Cancer colorectal métastatique, de l'intérêt des monothérapies ?
Parmi les options disponibles pour le traitement des cancers colorectaux métastatiques, la monothérapie peut être proposée dans différentes situations : en première ligne métastatique, fluoropyrimidine + bévacizumab, plus particulièrement chez les sujets âgés ; au-delà de la deuxième ligne, cétuximab ou panitumumab, pour les tumeurs RAS et BRAF non mutés ; après échec des chimiothérapies standards et des anticorps anti-EGFR avec trifluridine/tipiracil et régorafénib. Les anticorps anti-PD-1 nivolumab et pembrolizumab sont indiqués dans une niche thérapeutique, les cancers colorectaux métastatiques MSI+.
La prise en charge thérapeutique des cancers colorectaux métastatiques (CCRm), avec métastases définitivement non résécables, est le plus souvent définie selon une stratégie multiligne dont l'objectif est l'augmentation de la survie globale associée à une qualité de vie optimale. Chacune des séquences thérapeutiques est choisie selon les caractéristiques cliniques du patient (âge, comorbidités, performans status [PS]) et des facteurs biologiques et moléculaires liés à la tumeur (BRAF, KRAS, NRAS, voire microsatellite instability [MSI]). Dans ce contexte, l'indication d'une monothérapie peut être retenue, qu'il s'agisse des fluoropyrimidines, des anticorps anti-EGFR, du trifluridine/ tipiracil, du régorafénib ou plus récemment de l'immunothérapie pour les CCRm MSI+.
Première ligne métastatique : fluoropyrimidines avec ou sans bévacizumab
Au début des années 2000, les premières études ont comparé la capécitabine, prodrogue orale du 5-FU, à des schémas intraveineux avec bolus de 5-FU et acide folinique. En termes de survie sans progression (SSP) et de survie globale (SG), les résultats étaient comparables, de l'ordre de 3 à 4 mois et 12 mois, respectivement (1).
Puis les combinaisons fluoropyrimidines et irinotécan ou oxaliplatine (schémas FOLFIRI et FOLFOX) ont permis d'obtenir des médianes de SSP et de SG d'environ 6 et 16 mois (2, 3).
La monothérapie en première ligne métastatique a de nouveau suscité l'intérêt grâce à 3 études randomisées de phase III ayant intégré la stratégie multiligne dans leur schéma thérapeutique. Il s'agissait des études CAIRO, FOCUS et FFCD 2000-05, qui ont comparé la monothérapie à la bichimiothérapie, en définissant les deuxième et troisième lignes. Les conclusions étaient similaires pour ces 3 études, avec des SG identiques, que la stratégie multiligne soit initiée par une monothérapie de type fluoropyrimidine ou par une bichimiothérapie d'emblée (4-6).
L'étude AVEX, qui a inclus des patients de 70 ans ou plus, a évalué le bénéfice de l'ajout du bévacizumab à la capécitabine. La médiane de SSP, objectif principal de l'étude, était de 9,1 mois dans le bras expérimental contre 5,1 mois dans celui capécitabine seule (HR = 0,53 ; IC95 : 0,41-0,69) ; on note une tendance à l'amélioration de la SG sans différence statistiquement significative (20,7 versus 16,8 mois ; HR = 0,79 ; IC95 : 0,57-1,09) [7].
Tout récemment, l'étude allemande AIO KRK0110 a comparé FOLFIRI + bévacizumab à fluoropyrimidine + bévacizumab suivi de FOLFIRI + bévacizumab à progression. L'objectif principal de non-infériorité de la monothérapie n'a pas été atteint. De plus, il semble préférable que le schéma fluoropyrimidine + bévacizumab soit réservé aux patients ayant une tumeur RAS muté (8).
Deuxième ligne métastatique et au-delà
Tumeur RAS et BRAF non mutés : les anticorps anti-EGFR en monothérapie
Les essais de troisième ligne métastatique avec les anticorps anti-EGFR (9-11) ont permis de conclure que les patients traités au-delà de la deuxième ligne métastatique bénéficient d'un anticorps anti-EGFR en monothérapie par comparaison avec les meilleurs soins de support. L'absence de gain en SG avec le panitumumab s'explique par un effet “cross-over” (9). En monothérapie, le panitumumab et le cétuximab sont équivalents (11).
Traitement antérieur par fluoropyrimidine, oxaliplatine, irinotécan, et anticorps anti-EGFR pour les tumeurs RAS non muté
Le régorafénib, inhibiteur multicible de tyrosine kinase agissant sur les cellules endothéliales, les péricytes et la cellule tumorale, a été évalué en monothérapie chez les patients multitraités atteints d'un CCRm (12). L'étude CORRECT, menée sur 600 patients, a démontré un avantage en SG en cas de traitement par régorafénib comparativement au placebo (6,4 versus 5,0 mois ; HR = 0,77 ; IC95 : 0,64-0,94) [13].
Le TAS-102 est composé d'un produit actif, la trifluridine (FTD), et d'un inhibiteur de sa dégradation, le tipiracil. La trifluridine, analogue de la thymidine, s'incorpore à l'ADN et est responsable de son dysfonctionnement. Le métabolisme du TAS-102 diffère de ceux du 5-FU et de la capécitabine. Il peut être utilisé après résistance au 5-FU et être administré chez les patients porteurs d'une mutation de la dihydropyrimidine deshydrogénase (DPD). L'étude RECOURSE a inclus 800 patients multitraités randomisés selon un ratio 2:1 entre le bras expérimental recevant le TAS-102 et le bras placebo. Un bénéfice en SG était observé dans le bras chimiothérapie orale (7,1 versus 5,3 mois ; HR = 0,68 ; IC95 : 0,58-0,81) [14].
Une niche thérapeutique : les patients avec un CCRm MSI+
Les patients atteints d'un CCRm exprimant un statut MSI+ représentent approximativement 4 % de l'ensemble des malades porteurs de CCRm. Ces tumeurs, caractérisées par un taux de mutations élevé, sont particulièrement sensibles à l'immunothérapie, et notamment aux inhibiteurs des “immune checkpoints”.
L'efficacité du pembrolizumab, anticorps anti-PD-1, a été évaluée en situation métastatique réfractaire dans une population MSI et une autre, MSS. Aucune réponse n'a été obtenue dans la population des CCRm MSS.
À l'inverse, dans la population MSI, 40 % des patients présentaient une réponse objective (15).
De façon similaire, le nivolumab, également anticorps anti-PD-1, a montré des résultats impressionnants avec un taux de réponse objective de 31 % et de stabilisation de la maladie de 69 % (étude de phase II CheckMate 142). Ces résultats étaient associés à une amélioration de la qualité de vie (16).
Conclusion : la monothérapie, dans quelles situations ?
La monothérapie peut donc être proposée dans de nombreuses situations cliniques dans les CCRm, et en particulier, lorsque les métastases ne sont pas résécables :
- en première ligne métastatique avec fluoropyrimidine + bévacizumab, notamment chez les sujets âgés. Cette combinaison peut aussi être retenue quel que soit l'âge du patient, plus particulièrement lorsque la tumeur est RAS muté ;
- au-delà de la deuxième ligne, avec les anticorps anti-EGFR, le trifluridine/tipiracil et le régorafénib ;
- pour les CCRm MSI+ avec les anticorps anti-PD-1.■
Références
1. Hoff PM, Ansari R, Batist G et al. Comparison of oral capecitabine versus intravenous fluorouracil plus leucovorin as first-line treatment in 605 patients with metastatic colorectal cancer: results of a randomized phase III study. J Clin Oncol 2001;19(8):2282-92.
2. Douillard JY, Cunningham D, Roth AD et al. Irinotecan combined with fluorouracil compared with fluorouracil alone as first-line treatment for metastatic colorectal cancer: a multicentre randomised trial. Lancet 2000; 355(9209):1041‑7.
3. de Gramont A, Figer A, Seymour M et al. Leucovorin and fluorouracil with or without oxaliplatin as first-line treatment in advanced colorectal cancer. J Clin Oncol 2000;
18(16):2938‑47.
4. Koopman M, Antonini NF, Douma J et al. Sequential versus combination chemotherapy with capecitabine, irinotecan, and oxaliplatin in advanced colorectal cancer (CAIRO): a phase III randomised controlled trial. Lancet 2007;370(9582):135‑42.
5. Seymour MT, Maughan TS, Ledermann J et al. Different strategies of sequential and combination chemotherapy for patients with poor prognosis advanced colorectal cancer (MRC FOCUS): a randomised controlled trial. Lancet 2007;370(9582):143-52.
6. Ducreux M, Malka D, Mendiboure J et al. Sequential versus combination chemotherapy for the treatment of advanced colorectal cancer (FFCD 2000–05): an open-label, randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol 2011;12(11):1032‑44.
7. Cunningham D, Lang I, Marcuello E et al. Bevacizumab plus capecitabine versus capecitabine alone in elderly patients with previously untreated metastatic colorectal cancer (AVEX): an open-label, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol 2013;14(11):1077‑85.
8. Modest D, Fischer von WL, Decker T et al. Randomized phase III study of fluoropyrimidine (FP) plus bevacizumab (BEV) vs. FP plus irinotecan (IRI) and BEV as first-line therapy for metastatic colorectal cancer (mCRC): German AIO KRK0110 (ML22011) study. ESMO 2017: abstr. O-026.
9. Amado RG, Wolf M, Peeters M et al. Wild-type KRAS is required for panitumumab efficacy in patients with metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2008;26(10):1626‑34.
10. Karapetis CS, Khambata-Ford S, Jonker DJ et al. K-ras mutations and benefit from cetuximab in advanced colorectal cancer. N Engl J Med 2008;359(17):1757‑65.
11. Price TJ, Peeters M, Kim TW et al. Panitumumab versus cetuximab in patients with chemotherapy-refractory wild-type KRAS exon 2 metastatic colorectal cancer (ASPECCT): a randomised, multicentre, open-label, non-inferiority phase 3 study. Lancet Oncol 2014;15(6):569‑79.
12. Wilhelm SM, Dumas J, Adnane L et al. Regorafenib (BAY 73-4506): a new oral multikinase inhibitor of angiogenic, stromal and oncogenic receptor tyrosine kinases with potent preclinical antitumor activity. Int J Cancer 2011;129(1):245‑55.
13. Grothey A, Cutsem EV, Sobrero A et al. Regorafenib monotherapy for previously treated metastatic colorectal cancer (CORRECT): an international, multicentre, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet 2013;381(9863):303‑12.
14. Mayer RJ, Van Cutsem E, Falcone A et al. Randomized trial of TAS-102 for refractory metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 2015;372(20):1909‑19.
15. Le DT, Uram JN, Wang H et al. PD-1 Blockade in tumors with mismatch-repair deficiency. N Engl J Med 2015;372(26):2509.
16. Overman MJ, McDermott R, Leach JL et al. Nivolumab in patients with metastatic DNA mismatch repair-deficient or microsatellite instability-high colorectal cancer (CheckMate 142):
an open-label, multicentre, phase 2 study. Lancet Oncol 2017;18(9):1182‑91.
Liens d'interêts
L. Muzellec déclare ne pas avoir de liens d’intérêts.
J. Bennouna déclare avoir des liens d’intérêts : advisory board et symposium : AstraZeneca, BMS, Boehringer-Ingelheim, Roche, Amgen, Novartis.
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