Immunothérapie

La carcinogenèse induit dans de nombreux cas une immunotolérance par de multiples mécanismes et notamment en entraînant un “épuisement lymphocytaire” (1). Physiologiquement, les lymphocytes T expriment des récepteurs induisant un signal d'inhibition afin d'éviter des réactions auto-immunes inappropriées. Les cellules tumorales mettent à profit ce mécanisme en exprimant à leur surface les molécules PD-L1 ou B7, respectivement ligands de PD-1 (Program Death-1) et CTLA-4 (Cytotoxic T-Lymphocyte-Associated Protein), molécules de co-inhibition exprimées à la surface des lymphocytes T. Ainsi, l'activation de ces “points de contrôle immunitaire” par la cellule tumorale va entraîner une inactivation lymphocytaire. Récemment, une approche thérapeutique a consisté à inhiber les points de contrôle immunitaire afin de restaurer l'immunité antitumorale. Des anticorps mono­clonaux anti-CTLA-4 permettent de restaurer l'activation des lymphocytes T par les cellules présentatrices d'antigène, et des anticorps monoclonaux anti-PD-1 ou anti-PDL-1 permettent de restaurer la reconnaissance des antigènes tumoraux par les cellules effectrices (2). Des succès incontestables ont été enregistrés dans le traitement des mélanomes, des cancers du rein et de certains cancers du poumon avec cette nouvelle approche thérapeutique. Plusieurs études ont récemment été publiées ou rapportées en congrès concernant les cancers digestifs.

Résultats de l'immunothérapie dans les adénocarcinomes colorectaux métastatiques

Tumeurs avec instabilité des microsatellites

Les tumeurs avec instabilité microsatellitaire (Micro Satellite Instability [MSI]) représentent environ 15 % des tumeurs colorectales localisées et 5 % des tumeurs métastatiques. Dans le cas de ces tumeurs particulières, la carcinogenèse est liée à un défaut de réparation des anomalies de réplication de l'ADN dû soit à une mutation constitutionnelle d'un des gènes du système de réparation de l'ADN dans le cadre d'un syndrome de Lynch, soit à une hyperméthylation inactivatrice du promoteur du gène hMLH1, notamment chez les patients âgés (3). Les tumeurs MSI sont plus fréquemment de stade peu avancé et de meilleur pronostic (4), y compris chez les personnes âgées (5). Les défauts de réparation de l'ADN provoquent un taux élevé de mutations et la production de protéines potentiellement immuno­gènes. Cette caractéristique des tumeurs MSI explique probablement une meilleure efficacité du système immunitaire dans cette sous-population de tumeurs.

La première publication convaincante a évalué le pembrolizumab (Ac anti-PD-1) en monothérapie dans le traitement de tumeurs colorectales ou non colorectales métastatiques MSI et quelques tumeurs à microsatellites stables (Micro Satellite Stable [MSS]) échappant au traitement conventionnel (6). Un taux de réponse élevé, une survie sans progression (SSP) et une survie globale (SG) exceptionnellement longues ont été observés chez les patients ayant une tumeur MSI, comparés aux patients avec tumeur MSS (tableau). Une étude de phase II a évalué un traitement par nivolumab (Ac anti-PD-1) en monothérapie chez 74 patients atteints d'une tumeur MSI échappant à une ou plusieurs lignes de chimiothérapie. Il a été observé un taux de réponse de 32 %, un taux de contrôle tumoral à 3 mois de 64 %, une médiane de SSP de 14 mois et un taux de SG à 12 mois de 73 % (7). L'association nivolumab + ipilimumab (Ac anti-CTLA-4) donne de meilleurs résultats, avec un taux de réponse tumorale de 55 %, un taux de SSP à 12 mois de 71 % et de SG à 12 mois de 85 % (8), mais plus de toxicité que la monothérapie par nivolumab. Au congrès de l'Euro­pean Society for Medical Oncology (ESMO) 2018, les résultats d'une cohorte de 45 patients atteints d'un adénocarcinome colorectal métastatique MSI, traités en première ligne par l'association nivolumab + ipilimumab à faible dose, ont été présentés. Le taux de réponse tumorale observé était de 60 %, dont 7 % de réponse complète, et le taux de contrôle tumoral était de 84 %. Les médianes de SSP et de SG n'étaient pas atteintes. Le taux de SSP à 12 mois était de 77 % et le taux de SG à 12 mois était de 83 % (9). Les résultats de cette étude montrent que l'immuno­thérapie en première ligne sans chimiothérapie est un traitement efficace. Cependant, à ce jour, l'immuno­thérapie n'a pas encore d'autorisation de mise sur le marché (AMM) dans le traitement des tumeurs MSI métastatiques. Celle-ci ne sera obtenue qu'en cas d'un résultat positif de l'essai randomisé pembrolizumab contre chimiothérapie (KEYNOTE-177) qui devrait être disponible très prochainement. Dans l'attente de l'AMM et du remboursement des médicaments, les patients peuvent être inclus dans un essai de phase III académique qui compare une immunothérapie par avélumab (Ac anti-PD-L1) à une chimiothérapie conventionnelle en deuxième ligne métastatique chez les patients ayant une tumeur MSI (essai PRODIGE-54 – SAMCO).

Tumeurs à microsatellites stables

Plusieurs essais ont évalué les inhibiteurs de point de contrôle immunitaire dans les tumeurs sans instabilité microsatellite (MSS). La première étude avait montré l'absence d'efficacité du pembrolizumab dans le traitement des tumeurs MSS (6). L'association anti-PDL-1 + anti-CTLA-4 a été testée sur un faible nombre de patients atteints d'une tumeur MSS, sans résultat convaincant (SSP < 3 mois et SG de 3,7 à 11,5 mois selon le schéma de dose) et au prix d'une toxicité non négligeable, notamment en cas de forte dose d'anti-CTLA-4 (8). La question de l'efficacité de l'immunothérapie en traitement d'entretien après chimiothérapie d'induction a été posée par l'étude MODUL. Les patients étaient randomisés pour recevoir le traitement d'entretien par capécitabine + bévacizumab ou le même traitement + atézolizumab (Ac anti-PD-L1). Les résultats ne montrent aucune différence entre les 2 bras pour la SSP et la SG (10). Rendre les tumeurs colorectales métastatiques MSS sensibles à l'action des inhibiteurs de point de contrôle immunitaire est un enjeu important. Une approche innovante est apportée par l'utilisation couplée d'un anticorps bispécifique (Carcinoembryonic Antigen T-Cell Bispecific [CEA-TCB]) ciblant à la fois l'ACE exprimé à la surface des cellules tumorales et le CD3 à la surface des lymphocytes T associé à des perfusions d'atézolizumab. Le CEA-TCB va recruter les lymphocytes T sur le site tumoral et l'atézolizumab inhiber les points de contrôle immunitaire. Des résultats de phase I ont retrouvé 82 % de contrôle de la maladie. Ces résultats encourageants doivent être confirmés sur une étude plus importante (11).

Résultats de l'immunothérapie dans les cancers œsogastriques métastatiques

Des études de phases I/II ont montré un taux de réponse objective de 12 à 22 % avec une monothérapie anti-PD1 ou PD-L1 chez des patients en échappement thérapeutique (12-14). L'association d'un anti-PD-L1 et d'une chimiothérapie en première ligne métastatique est prometteuse, affichant un taux de réponse de 60 %, mais une survie globale de seulement 13,8 mois (14).

Une étude asiatique randomisée de phase III a comparé le nivolumab en monothérapie au placebo chez 493 patients échappant au traitement par chimiothérapie (15). La SG était modestement mais significativement améliorée dans le bras traité par nivolumab (5,3 versus 4,1 mois ; p < 0,0001). Il y avait plus de survivants à 12 mois dans le groupe traité par nivolumab (26,2 versus 10,9 %). Une autre étude de phase III a comparé un traitement par pembrolizumab à une chimiothérapie par paclitaxel après échappement à une première ligne de chimiothérapie à base de sels de platine chez des patients dont la tumeur présentait au moins une cellule positive pour PDL-1. Il existait une tendance en faveur du pembrolizumab pour la SG (9,1 versus 8,3 mois ; HR = 0,82 [IC₉₅ : 0,66-1,03] ; p = 0,042). Il y avait plus de survivants à 12 mois dans le bras pembrolizumab (40 versus 27 %). L'analyse de sous-groupes met en évidence des résultats plus favorables en faveur du pembrolizumab pour les patients ayant une tumeur exprimant PD-L1 dans plus de 10 cellules (25 % des patients ; SG : 10,4 versus 8 mois ; HR = 0,64 [0,41-1,02]) et pour les patients atteints de tumeur MSI (7 % des patients ; SG : médiane non atteinte versus 8,1 mois ; HR = 0,42 [0,13-1,31]) [16]. Ainsi, comme pour les cancers du côlon, l'immuno­thérapie apparaît beaucoup plus efficace dans les tumeurs MSI. Concernant les adénocarcinomes œsogastriques, la prévalence du MSI est estimée à 17 % pour les tumeurs localisées et 10 % pour les tumeurs métastatiques (17), et leur fréquence ­augmente avec l'âge.

Dans les cancers épidermoïdes de l'œsophage ­métastatiques, une phase II a rapporté un taux de réponse de 17 % et moins de 20 % de patients sans progression à 12 mois (18).

Carcinomes hépatocellulaires non résécables ou métastatiques

Le nivolumab en monothérapie a été évalué chez 262 patients dans une grande étude de phase II, le taux de réponse était de 20 %, la médiane de SSP de 4 mois et le taux de SG à 9 mois de 74 %. Le traitement était bien toléré, y compris chez les patients présentant une infection virale B ou C (19). Une autre étude de phase II a évalué le pembrolizumab chez 104 patients en échec du sorafénib. Le taux de réponse était de 17 %, la médiane de SSP était de 4,9 mois et la médiane de SG de 12,9 mois (20). Des résultats préliminaires encourageants ont été présentés à l'ESMO 2018 avec l'association atézolizumab + bévacizumab (Ac anti-VEGF) en première ligne. Le taux de réponse objective était de 32 %, la médiane de SSP de 14,9 mois et la médiane de SG non atteinte (21). Des résultats d'études randomisées devraient être disponibles prochainement.

Carcinomes épidermoïdes de l'anus métastatiques ou en récidive locale

Une phase II a évalué le nivolumab dans le traitement des carcinomes épidermoïdes de l'anus métastatiques réfractaires à la chimiothérapie chez 39 patients. Il y avait 24 % de réponses objectives, 38 % de patients stabilisés à 6 mois et une SG médiane de 11,5 mois. Deux patients étaient séropositifs pour le VIH et n'ont pas présenté de toxicité particulière (22). Ces résultats encourageants sont à confirmer par de plus grandes études.

Carcinomes biliopancréatiques métastatiques ou non résécables

Bien qu'il existe une expression importante de PD-L1 dans le stroma tumoral des adénocarcinomes pancréatiques, il n'a pas été noté de signal d'efficacité de l'immunothérapie dans le cancer du pancréas. Par ailleurs, il existe des adénocarcinomes pancréatiques et des cholangiocarcinomes présentant une instabilité des microsatellites. Dans cette situation, l'immunothérapie devrait être envisagée. Une étude de phase II a évalué le pembrolizumab dans les cholangio­carcinomes en échec d'une première ligne chez 104 patients et rapporté un taux de réponse objective de 5,8 %, une SSP de 2 mois et une SG de 9,1 mois (23). D'autres études sont nécessaires pour préciser la place de l'immunothérapie dans ces tumeurs.

Particularité de l'immunothérapie

L'évaluation de l'efficacité de l'immunothérapie présente certaines particularités, comparée à celle des chimiothérapies cytotoxiques. Ainsi, il peut exister une augmentation de volume des lésions cibles ou l'apparition de nouvelles lésions auparavant infra­cliniques lors de la première évaluation morphologique après le début du traitement. Cette augmentation transitoire du volume est liée à l'inflammation induite par l'action de l'immunothérapie. Il ne faut donc pas hésiter à refaire une évaluation morphologique 1 à 2 mois au décours pour déterminer s'il s'agit ou non d'un échappement à l'immunothérapie (24).

La toxicité de l'immunothérapie est très différente de celle des chimiothérapies cytotoxiques ou des thérapies ciblées. L'utilisation d'inhibiteurs de point de contrôle immunitaire expose à un large spectre de toxicités auto-immunes de sévérité variable (25). L'existence d'antécédent personnel ou familial de pathologies auto-immunes expose au risque d'apparition ou de réactivation de celle-ci. La prescription sera particulièrement prudente en cas de MICI (maladie inflammatoire chronique de l'intestin), de polyarthrite rhumatoïde ou de sclérose en plaques. En revanche, un vitiligo ou une endocrinopathie auto-immune bien équilibrée sous traitement substitutif ne doivent pas être un frein à la prescription d'une immunothérapie. Les effets indésirables de l'immunothérapie surviennent majoritairement au cours des 4 premiers mois de traitement, mais certaines manifestations ont lieu plus tardivement au cours du traitement, voire après la fin de celui-ci. Les toxicités pour lesquelles les gastro­entérologues seront le plus sollicités sont les colites parfois sévères. Les entérocolites survenant après traitement par anticorps anti-CTLA-4 se présentent le plus souvent sous la forme de colite aiguë, parfois sévère, avec atteinte possible des autres étages du tractus digestif. Le traitement repose sur les corticoïdes et, en cas d'échec, un traitement par infliximab est indiqué (26). La composition du microbiote intestinal semble avoir une implication dans la survenue des colites induites par les anti-CTLA-4, mais également de manière plus surprenante dans l'efficacité antitumorale de l'immunothérapie (27). Les colites sont moins sévères après traitement par anti-PD-1 (28).

L'immunothérapie peut induire une réaction inflammatoire importante, exposant au risque de majoration transitoire des symptômes de la maladie comme une dyspnée en cas de lymphangite carcino­mateuse ou un syndrome méningé en cas de méningite carcino­mateuse. Enfin, l'immunothérapie peut également augmenter les réactions à une infection latente comme une tuberculose ou une hépatite virale.

Conclusion

L'immunothérapie représente un formidable espoir mais, à ce jour, les résultats ne sont vraiment convaincants que dans le sous-groupe de patients atteints de tumeurs MSI. Cette forme particulière de cancers doit être systématiquement recherchée pour tous les adénocarcinomes. Des résultats encourageants ont été rapportés dans les adénocarcinomes œsogastriques, les carcinomes hépatocellulaires et les carcinomes épidermoïdes de l'anus, mais doivent être confirmés par des études randomisées. Il est nécessaire de poursuivre les recherches de facteurs prédictifs de l'efficacité de l'immunothérapie. De nombreuses études seront à mener pour ­préciser la place exacte de cette nouvelle approche ­thérapeutique.■