Dossier

Les maladies inflammatoires chroniques de l'intestin (MICI) : qui dit MICI dit dysbiose

Mis en ligne le 03/03/2018

Mis à jour le 06/03/2018

Auteurs : Éva Michaud, Rémi Gayet, Stéphane Paul, Xavier Roblin

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Le microbiote est composé de bactéries, virus et fungi essentiels à la digestion, à la mise en place du système immunitaire et à la protection contre les agents pathogènes tout au long de la vie d'un individu. Sa composition varie d'un individu à l'autre mais conserve une composition générale qui comprend les espèces Bacteroidetes, Firmicutes, Actinobacteria et Proteobacteria. Les maladies inflammatoires chroniques de l'intestin (MICI), qui comprennent la maladie de Crohn et la rectocolite hémorragique, sont étroitement liées à une dérégulation du microbiote, appelée dysbiose. Des facteurs comme l'héritage génétique et l'alimentation vont conduire à une modification de la composition du microbiote, à l'exemple de la réduction des populations bactériennes inductrices de tolérance comme Faecalibacterium prausnitzii et des espèces Roseburia ou Lachnospiracaea. La dysbiose influence aussi les traitements mis en place contre les MICI. Cette revue vise à résumer les facteurs inducteurs de dysbiose conduisant à une MICI ainsi que les stratégies mises en place pour traiter ces maladies.

Les maladies inflammatoires chroniques de l'intestin (MICI) comprennent la maladie de Crohn (MC) et la rectocolite hémorragique (RCH). Les MICI touchent principalement les pays occidentaux, avec environ 1 million de cas aux États-Unis et 2,5 millions en Europe (1). Cependant, de plus en plus de cas sont recensés dans les nouveaux pays industrialisés. Les MICI constituent ainsi un problème majeur avec des implications sanitaires, économiques, mais aussi sociétales en raison des conséquences délétères sur la qualité de vie des patients à long terme. L'intestin est colonisé par un ensemble de micro-organismes commensaux appelé microbiote. Une forte corrélation existe entre les MICI et le phénomène de dysbiose, qui consiste en un déséquilibre du microbiote. Le lien entre dysbiose et MICI a pu être démontré, mais l'influence du microbiote sur les MICI est difficile à étudier du fait du caractère ambivalent de ce dernier. Cette revue a pour but de souligner les principales avancées sur les liens entre MICI et dysbiose qui pourraient conduire à la mise en place de traitements innovants, plus spécifiques et plus efficaces.

Le microbiote : “MICI-ce que c'est ?“

Le microbiote est un réseau complexe d'interactions stables entre plusieurs populations microbiennes qui contribuent à l'homéostasie intestinale. Les bactéries dont il est constitué se répartissent entre 4 phyla majeurs. Une dysbiose se caractérise par l'expansion d'un ou de plusieurs nouveaux groupes de bactéries dans l'intestin, qui modifie le ratio de ces 4 grands phyla de bactéries présents dans l'intestin (2).

Généralités sur le microbiote humain

Le microbiote est constitué à 0,1 % par des Fungi, en particulier du genre Candida, qui permettent la stimulation du système immunitaire intestinal. La présence d'un virome dans l'intestin a mis en évidence le rôle important des virus dans le microbiote, et notamment des bactériophages, mais qui restent cependant peu étudiés (3). Toutefois, la majeure partie du microbiote est constituée de plus de 1 100 espèces bactériennes, dont les plus nombreuses sont des Bacteroidetes et des Firmicutes, suivies par des Actinobacteria et des Proteobacteria. Même si le microbiote varie d'un individu à l'autre, sa composition générale est relativement conservée dans la population. Cette stabilité est liée aux fonctions du microbiote dans l'homéostasie intestinale, à savoir des processus métaboliques aidant la nutrition, la fourniture de nutriments (vitamines), ainsi que la maturation du système immunitaire (4). Le microbiote d'un individu se forme dès la naissance. Des méthodes de métagénétique fondées sur le séquençage de l'ARN ribosomal (ARNr) bactérien 16S ont permis d'étudier la composition du microbiote au cours de la vie. Il apparaît que le microbiote d'un enfant âgé de moins de 1 an est peu diversifié, et provient principalement du microbiote maternel. Sa composition évolue au fur et à mesure de l'inté­gration d'une alimentation plus complexe, ce qui contribue aux différences interindividuelles.

Anomalies du microbiote au cours des MICI

Microbiote bactérien

Il est difficile de déterminer si les modifications du microbiote observées chez les patients atteints de MICI sont des causes ou des conséquences de la maladie. Néanmoins, on a pu observer une plus faible diversité de populations bactériennes au sein du microbiote lors d'une MICI. Deux groupes ont ainsi été identifiés : les bactéries protectrices et les aggravantes (2). Les bactéries protectrices ont tendance à induire une tolérance immunitaire, comme dans le cas de l'espèce bactérienne Faecalibacterium prausnitzii, très documentée. D'autres espèces sont retrouvées dans ce groupe, telles que les Lachnospiraceae, les Roseburia, les Sutterella ou les Bifidobacterium. Toutes ces bactéries sont très souvent moins représentées en cas de MICI. À l'inverse, on note une forte augmentation des bactéries aggravantes dans les MICI. Les plus étudiées sont l'espèce Escherichia coli adhérente et invasive (ECAI), retrouvée chez 30 à 40 % des patients atteints d'une MC, et l'espèce Enterococcus faecalis, également impliquée dans l'aggravation des MICI. La première induit une sécrétion de l'inter­féron γ, alors que la seconde détériore la barrière épithéliale. Même si leurs mécanismes restent moins connus, d'autres bactéries sont davantage associées aux MICI, comme les Proteobacteria, Ruminococcus gnavus ou encore les Fusobacterium.

Microbiote fongique

Peu étudié, le rôle des Fungi dans les MICI a récemment été identifié. Un premier indice était la présence de formes sévères de RCH en cas de polymorphisme du gène Dectin-1 codant pour un récepteur reconnaissant des motifs pariétaux de Fungi. Les propriétés anti-inflammatoires du fluconazole, un antifongique utilisé comme traitement chez les patients atteints de MICI, sont également un élément important. Une étude récente a démontré que la diversité des Fungi était modifiée dans la RCH mais pas dans la MC, à l'exception de Candida albicans, dont l'augmentation a également été confirmée chez des patients atteints d'une MC. En particulier, une augmentation des Basidiomycota parallèle à une diminution des Ascomycota (Saccharomyces cerevisiae) suggère que le ratio de ces 2 groupes pourrait constituer un indice de dysbiose (5). Par ailleurs, les modifications du mycobiote étaient associées à une dysbiose bactérienne. En particulier, une expansion de Candida tropicalis a été corrélée à celle de E. coli et de Serratia marcescens chez des patients atteints d'une MC (2).

Microbiote viral

La présence de bactériophages possédant un cycle lysogénique peut modifier la virulence de certaines bactéries, conduisant potentiellement à une MICI. Ainsi, une augmentation de la diversité du virome et une expansion des bactériophages de l'ordre Caudovirales ont été observées chez des patients atteints de MICI (3). Par ailleurs, une revue de littérature sur le sujet a rapporté une étude sur modèle murin montrant que la mutation du gène ATG16L1 n'induisait des colites qu'en cas d'infection par le norovirus. La mutation de ce gène étant retrouvée chez des patients atteints d'une MC, les virus eucaryotes pourraient donc également être impliqués dans les MICI. Enfin, le cytomégalovirus (CMV) est détecté dans 4 à 16 % des cas au stade actif de la maladie, ce qui suggère un lien prononcé entre CMV et MICI. Bien que l'action des virus reste peu claire, il semble évident qu'ils ont un rôle à jouer dans l'apparition des MICI, et pourraient donc nécessiter un traitement antiviral particulier.

Intérêt diagnostique de l'analyse du microbiote dans les MICI

La RCH et la MC se différencient par la localisation de l'inflammation au niveau de l'intestin. On pourrait donc s'attendre à une différence dans le microbiote associé à ces maladies. Néanmoins, peu de données permettent, à l'heure actuelle, d'appuyer cette théorie. Une étude récente a cependant mis en évidence une plus forte dysbiose ainsi que des groupes de bactéries caractéristiques de la MC (6). Ainsi, les groupes Faecalibacterium, Peptostreptococcaceae, Anaerostipes, Methano­brevibacter, Christensenellaceae, Collinsella et, surtout, Fusobacterium et Escherichia seraient de bons marqueurs diagnostiques de la MC. Notons que les cholangites sclérosantes primitives (CSP) sont associées dans 80 % des cas à une MICI (CSP-MICI). Des études portant sur le contenu du microbiote des CSP-MICI ont cherché à savoir si des liens pouvaient être établis avec les MICI. L'une d'elles, assez représentative de la littérature sur le sujet, a montré que la dysbiose était différente dans les CSP-MICI et dans les RCH (7). Une augmentation de la représentativité des genres Rothia, Enterococcus, Clostridium et Veillonelladans les CSP-MICI par rapport à des sujets sains a été décrite. Cette augmentation n'est en revanche pas observée dans la RCH. À l'inverse, la RCH est caractérisée par un amoindrissement du microbiote en espèces Akkermansiaet Roseburiaqui n'est pas observé dans les CSP-MICI.

Facteurs inducteurs de dysbiose au cours des MICI

Une dysbiose est induite par la combinaison de plusieurs facteurs, soit intrinsèques à l'individu, soit extrinsèques. De très nombreux mécanismes sont associés aux dysbioses ; nous ne retiendrons ici que ceux pouvant conduire à une MICI (4).

Génétique

Des mutations telles que les polymorphismes d'un seul nucléotide ont été identifiées comme des marqueurs de taxon pour certaines bactéries. Par exemple, les gènes VDR, LCT, FUT2 et NOD2 ont été décrits comme associés à la composition du microbiote. L'environnement génétique peut donc exercer une influence sur la composition du microbiote et être ainsi à l'origine d'une dysbiose (8). Une des premières preuves est le caractère héréditaire des MICI. Le risque d'être atteint de MC ou de RCH serait ainsi respectivement d'environ 5 et 2 % lorsqu'un membre de la famille au premier degré a présenté une de ces pathologies. Par ailleurs, les risques de MICI pour les descendants d'un individu ayant contracté une MICI peuvent aller jusqu'à environ 10 %. Des études d'association pangénomiques ont été réalisées afin de déterminer les polymorphismes liés aux MICI. Il en résulte que :

  • de nombreux gènes de l'immunité, tels que MST1 (voie des macrophages) ou encore FUT (lymphocytes T helper 17), ont été décrits comme directement liés à un risque plus important de MICI ;
  • les mécanismes liés aux mutations génétiques facilitant les dysbioses sont complexes et, pour certains, encore mal connus. Par exemple, le variant FUT agit indirectement sur l'immunité en entraînant une diminution du nombre de bactéries anti-­inflammatoires et une augmentation de celui des bactéries impliquées dans les MICI par l'absence de groupements fucose dans la muqueuse intestinale (8) ;
  • une grande partie des polymorphismes facilitant la MC sont différents de ceux retrouvés pour la RCH (9). Par exemple, la mutation du gène NOD2 est le principal facteur lié à l'apparition de la MC, alors qu'il n'y a pas de gènes prépondérants pour la RCH ;
  • enfin, notons que les mécanismes de modification épigénétique pourraient faire l'objet de plus amples recherches, puisque des liens avec les MICI ont été démontrés. Par exemple, la méthylation de l'ADN, les microARN et les modifications des histones semblent être impliqués dans le développement des MICI (10).

Alimentation

Les similarités dans l'organisation générale des microbiotes ont permis la définition d'entérotypes. L'entéro­type Bacteroides est associé à une alimentation riche en protéines et graisses animales, alors que l'entérotype Prevotella apparaît lié à un régime riche en carbohydrates. Certains aliments ont donc tendance à favoriser la présence de bactéries plus propices à déclencher des MICI (10). Un régime alimentaire composé de fruits et légumes est ainsi associé à un risque plus faible de MICI qu'un régime à teneur élevée en graisses animales et en glucides. En outre, une forte corrélation entre le dévelop­pement d'une RCH et l'absorption de graisses poly­insaturées a été mise en évidence. D'autres éléments ont été décrits comme exerçant une influence sur l'apparition des MICI, comme le fer, les vitamines A et B et certains additifs (des émulsifiants comme la carboxyméthylcellulose et le polysorbate 80 testés chez la souris) retrouvés dans le régime alimentaire occidental. Étant donné le rôle de l'alimentation sur le mycobiote (11) et les récentes découvertes concernant le rôle des Fungi dans les MICI, l'étude de l'influence de l'alimentation sur les MICI via les Fungi mériterait d'être approfondie.

Infections

Une dysbiose peut résulter d'une infection ayant modifié les populations du microbiote. Une infection chronique de l'intestin peut aussi induire une inflammation chronique conduisant à une MICI. Ces hypothèses sont difficiles à mettre en évidence, puisque le microbiote ne peut pas être isolé comme une culture pure. En outre, très peu de preuves contre des agents infectieux directement impliqués dans l'apparition de MICI sont recensées, mais quelques pathogènes sont régulièrement associés aux MICI (12). Des bactéries du genre Myco­bacterium sont retrouvées très tôt chez certains patients atteints de MICI et peuvent servir de marqueurs de la maladie. D'autres bactéries du genre Clostridium sont présentes dans les stades actifs de la maladie, mais leur rôle reste à préciser. Par ailleurs, les entérobactéries sont plus fréquentes chez les patients atteints d'une MC (13). Le cas le plus représentatif reste E. coli, puisque E. coli O157:H7 provoque les symptômes cliniques des MICI et qu'on retrouve souvent de forts taux d'anticorps dirigés contre E. coli chez les patients atteints de MICI, ce qui suggère un lien prononcé entre la bactérie et la maladie.

Utilisation des antibiotiques

L'utilisation d'antibiotiques détériore la flore intestinale. Bien que des études soulignent le rétablis­sement rapide d'une flore stable, il apparaît de plus en plus évident que le microbiote n'est pas restauré tel qu'il était à l'état initial (14). Les antibiotiques à spectre large, comme la ciprofloxacine et la clindamycine, altéreraient la diversité des populations de Bacteroides après la fin du traitement, alors que l'amoxicilline diminuerait les populations de Lactobacillus ainsi que la sécrétion de peptides antimicrobiens. Ainsi, les traitements antibiotiques, même de courte durée, perturbent le microbiote sur le long terme et favoriseraient l'apparition de MICI, en particulier en cas de traitement chez les enfants de moins de 1 an.

Stratégies thérapeutiques

L'une des principales caractéristiques observées dans les MICI est la production croissante de TNF (Tumor Necrosis Factor) favorisant la réorganisation de la réponse immunitaire vers un profil inflammatoire au détriment de l'induction de lymphocytes T régulateurs. Le TNF est donc l'une des premières cibles thérapeutiques, au travers d'anticorps bloquants, l'infliximab et l'adalimumab faisant partie des plus utilisés. À cela s'ajoutent des stratégies visant l'inhi­bition de la migration des effecteurs vers le site inflammatoire. Parmi celles-ci, le védolizumab est un anticorps bloquant l'intégrine α4β7, impliquée dans le homing des cellules T et B vers de la muqueuse. Enfin, la résection chirurgicale de la zone lésée est l'un des derniers ressorts thérapeutiques.

Les réponses du microbiote en termes de diversité et de métabolisme sont de bons prédicteurs de l'efficacité de ces choix sur le long terme : la production de n-butyrate, associée à un métabolisme carboné dépendant des acides gras, favorise la tolérance immune et la production de mucine.

Dysbiose et efficacité thérapeutique

Plusieurs études ont recherché un lien entre dysbiose et succès thérapeutique des différentes stratégies. Le principal constat n'est pas un lien entre index de dysbiose et efficacité, mais une signature microbiologique commune aux non-répondeurs. Une première étude permet d'identifier la réduction du genre Coprococcus en association avec un profil non répondeur et pointe 3 genres bactériens reliés à la distinction entre répondeurs et non-­répondeurs : Coprococcus, Adlercreutzia et Dialister (15). La réponse microbienne aux anti-in­tégrines (védolizumab) présente un net enrichissement de la diversité bactérienne, avec une réémergence de l'espèce Roseburia inulinivorans et des Burkholderiales (16). Ici encore, le genre Dialister et une espèce du genre Bifidobacterium sont associés au profil répondeur. À noter que la grande majorité des patients présentant une signature microbienne associée à la réponse aux anti-intégrines sont des patients atteints de MC. Des études similaires ont été menées sur les réponses aux thérapies anti-TNF. Chez les patients souffrant de MC, on trouve une élévation de la proportion des espèces Bifidobacterium, cette fois chez les non-répondeurs (17). Ici, c'est la réémergence des lactobacilles qui suggère une atténua­tion de la dysbiose. Dans la RCH, la qualité de la réponse aux anti-TNF semble dépendre du taux de F. prausnitzii présents avant traitement (18).

Plusieurs métabolites bactériens sont également nécessaires à l'efficacité thérapeutique. Une augmentation de la production d'acides gras à chaîne courte (dont le n-butyrate) et de l'activation des voies de synthèse des acides aminés branchés (branched-chain amino acids [BCAA]) est observée chez les patients atteints de MC ou de RCH répondeurs. Par ailleurs, la production de butyrate est associée à la rémission postchirurgicale. La chirurgie elle-même peut induire la dysbiose : la rechute peut être associée à un enrichissement de la flore en ­Lachnospiraceae anaérobies. De plus, la différence de la flore au-dessus et au-dessous de l'anastomose est associée à la rechute postopératoire. À l'inverse, les groupes Bacteroides, Dorea et Dialister sont associés à la rémission, en particulier si la similarité entre ces 2 sites est élevée (19).

Un profil favorable à la rémission est donc non seulement lié à l'abondance de certaines espèces bactériennes, mais aussi à leur capacité à sécréter différents métabolites, générant un terrain favorable à la thérapie choisie. Le constat général de ces différents travaux est la valeur prédictive de la composition précoce de la flore pour l'entrée en rémission et le suivi à long terme.

Traitements à l'essai

Thérapie nutritionnelle

La dysbiose, qui caractérise les MICI, entraîne un changement métabolique : les souches jusqu'alors minoritaires y trouvent des conditions de croissance favorables via l'utilisation de la mucine comme source carbonée (20). Un régime pauvre en fibres favorise la croissance de ces souches mucolytiques. Ces fibres, dont l'amidon, stimulent en effet la fermentation bactérienne de la flore. En réponse, celle-ci produit le n-butyrate qui entraîne la diminution des taux d'interleukines 6 et 12 ainsi que l'induction de lymphocytes T régulateurs (21). Un régime de faible index glycémique favorise la réduction des taux sériques de TNFα et d'interleukine 6. Il y a également un lien direct entre l'alimentation et l'efficacité des thérapies anti-TNF (20). À l'inverse, les déficiences en vitamine D, la consommation d'acides gras saturés et le surdosage en fer contribuent au développement de la colite (21, 22). La maltodextrine (aspartame, sucralose), le gluten et la consommation de viande rouge, caractéristiques de l'alimentation occidentale, sont également des facteurs aggravants. Leurs effets peuvent être atténués par un fort apport en amidon ; ainsi, la consommation de légumineuses s'accompagne d'une réduction des symptômes (22). Dans la pratique, il semble cependant que seule la nutrition entérale ait un effet (soit délétère, soit bénéfique). La technique ne semble cependant pas permettre une rediversification de la flore mais plutôt de ses métabolites. La dysbiose influence le succès de cette stratégie, d'autant que celle-ci tend souvent à réduire la diversité bactérienne en dépit de son ­ef­ficacité. Suivant les études, on trouve une réduction de F. prausnitzii et des commensales Bifido­bacterium et Ruminococcus (23).

Probiotiques

Les probiotiques sont des organismes non pathogènes vivants, dont l'objectif est la repopulation de la muqueuse. Ils ont des effets positifs sur l'équilibre de la flore commensale, le profil inflammatoire de la muqueuse et l'absorption des nutriments. Il n'y a pas encore de consensus au sujet de leur utilisation dans les MICI. Ils semblent présenter un intérêt dans le traitement de la RCH : une récente méta-analyse des différents travaux sur le sujet montre en effet une association significative entre la prise de probiotiques et la rémission (24). Tant pour la RCH que la MC, les probiotiques favorisent la rémission des patients recevant des corticostéroïdes. Ils sont également associés à la rémission postchirurgicale dans la RCH, mais pas dans la MC (24, 25). Plusieurs formulations existent pour les probiotiques : lacto­bacilles seuls ou combinés avec Saccharomyces boulardii, ou encore lactobacilles et bifidobactéries. Cette dernière association a un fort potentiel d'évolution vers la rémission dans la RCH ou dans les suites d'une chirurgie (24, 25). Il semble qu'il faille une combinaison de ces formulations pour induire des effets significatifs dans la prise en charge d'une MC. Il manque, pour confirmer ce constat, des études de suivi à long terme. Les probiotiques peuvent avoir un effet bénéfique sur les MICI, mais l'hétérogénéité des essais conduits et des résultats obtenus nécessite une plus ample analyse. Il est par ailleurs nécessaire de catégoriser les effets obtenus selon les stratégies thérapeutiques choisies et dans des suivis à très long terme.

Traitement par les immunoglobulines

Une des plus récentes avancées dans la recherche sur le traitement des MICI est l'administration orale d'immunoglobulines. Une étude pilote menée chez des enfants atteints de MC permet de comparer les effets de la nutrition entérale et l'administration d'immunoglobulines G par voie orale (OHIG). Si les effets des 2 traitements se révèlent positifs, l'OHIG permet non seulement la cicatrisation de la muqueuse, mais aussi, et surtout, la réduction de la perméabilité intestinale (26). Les immunoglobulines A étant responsables de la sélection de la flore, il semble intéressant de choisir celles-ci pour traiter la dysbiose. L'équipe qui a travaillé sur le sujet avait précédemment utilisé cette stratégie pour le traitement de la MC avec un succès mitigé. En revanche, les immunoglobulines A sécrétoires ont été brevetées dans le traitement oral des infections à Clostridium difficile, des allergies et intolérances alimentaires et de la maladie cœliaque. Peu de travaux s'intéressent à cette option pour le traitement des MICI ; or, elle offre une voie thérapeutique physiologique et peu invasive qui mérite une plus ample investigation (27).

Transplantation fécale

Les très bons résultats du traitement des colites à Clostridium difficile offrent de nouvelles pistes thérapeutiques. Cependant, les transplantations de microbiote fécal (TMF) dans le contexte des MICI induisent des poussées aiguës de la maladie. Une amélioration des taux de rémission est possible chez les patients atteints de RCH transplantés. Des essais soulignent la nécessité de l'adéquation entre la flore du donneur et celle du patient (28). Il y a en revanche peu d'éléments qui soutiennent l'intérêt d'une TMF chez les patients souffrant de MC. Elle semble plus intéressante dans le traitement de la forme pédiatrique de la maladie (29).

Conclusion

L'association entre MICI et dysbiose est la résultante d'un ensemble de facteurs environnementaux, génétiques et culturels. L'articulation entre ces différents composants reste mal comprise, notamment en ce qui concerne le lien entre environnement (alcool, tabagisme), dysbiose et MICI. Toutefois, les nombreuses avancées en matière d'étude du microbiote et de tests génétiques ont permis d'isoler les comportements et les facteurs de risque. Ces éléments indiquent qu'il est possible de réguler les populations bactériennes de l'intestin en combinant les traitements immunosuppresseurs, les probiotiques et une hygiène de vie favorisant la croissance de souches tolérogènes. L'idée est de proposer un traitement permettant à l'organisme de retrouver naturellement son état optimal. Cette vue doit être contrebalancée par :

  • les défauts génétiques, qui ne sont à ce jour pas compensables ;
  • l'influence du microbiote initial sur l'efficacité thérapeutique ;
  • l'importante variabilité des réponses aux nouvelles approches, qui impose des stratégies thérapeutiques individualisées.

La MC et la RCH sont aujourd'hui bien caractérisées sur le plan immunitaire ; les interactions entre le système muqueux et la flore commensale constituent maintenant l'enjeu principal de la recherche sur les MICI. Il est cependant certain, au vu du nombre croissant de cas de MICI, que la prise en charge de ces maladies doit inclure une réflexion sur l'hygiène de vie et l'alimentation liées à l'industrialisation.■

Références

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Liens d'interêts

Les deux premiers auteurs Éva Michaud et Rémi Gayet ont contribué à parts égales à la rédaction de cet article.

Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts.

auteurs
Dr Stéphane PAUL

Médecin, Immunologie et immunopathologie, CHU, Saint Étienne, France

Contributions et liens d’intérêts
Pr Xavier ROBLIN

Médecin, Gastro-entérologie et hépatologie, CHU, Saint-Étienne, France

Contributions et liens d’intérêts
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Gastroentérologie
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MICI
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