NASH en 2019 : innovations à tous les étages
La Non-Alcoholic Fatty Liver Disease (NAFLD) serait un continuum de lésions hépatiques (depuis la stéatose pure jusqu'à la stéatose avec inflammation, la Non-Alcoholic SteatoHepatitis [NASH] plus ou moins active s'accompagnant d'une fibrose plus ou moins sévère, et la cirrhose NASH). Une transmission familiale a été décrite, probablement via des facteurs génétiques et environnementaux. Cette maladie est “multisystémique” compte tenu de la fréquence de l'atteinte de nombreux autres organes. Des aggravations réciproques entre la NAFLD et des anomalies du système cardiovasculaire ou la présence d'un diabète de type 2 ont été observées. La fibrose est l'élément le plus prédictif de la mortalité globale et hépatique. L'évaluation de la fibrose par une approche séquentielle utilisant des tests non invasifs sérique(s) et physique(s) est importante. La détermination de la “NASH fibrosante” serait également cliniquement pertinente. Les mesures diététiques, l'augmentation de l'activité physique et la lutte contre la sédentarité doivent être systématiquement proposées. La recherche clinique est très active, et de nombreuses molécules sont testées en phase II ou III.
Liens d'interêts
R. Anty déclare avoir des liens d’intérêts avec AbbVie, Gilead, Intercept, MSD.
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| Molécule | Mécanisme principal | Critère majeur d’inclusion | Résultats principaux | Référence |
|---|---|---|---|---|
| Acide obéticholique | Ligand FXR | NASH fibrosante sans cirrhose | Diminution de la stéatose, de l’inflammation, de la ballonisation et de la fibrose | Neuschwander-Tetri et al., Lancet 2015 (23) |
| Cénicriviroc | Inhibiteur CCR2/5 | NASH fibrosante sans cirrhose | Amélioration de la fibrose | Friedman et al., Hepatology 2018 (27) |
| Élafibranor | Ligand PPARα/δ | NASH fibrosante sans cirrhose | Résolution partielle de la NASH chez les patients NAS ≥ 4 (post hoc) | Ratziu et al., Gastroenterology 2016 (24) |
| Liraglutide | Analogue GLP-1 | NASH sans cirrhose | Résolution partielle de la NASH | Armstrong et al., Lancet 2016 (25) |
| NGM282 | Analogue FGF19 | NASH fibrosante sans cirrhose | Diminution de la stéatose | Harrison et al., Lancet 2018 (28) |
| Sélonsertib | Anti-ASK-1 | NASH fibrosante sans cirrhose | Diminution de la fibrose | Loomba et al., Hepatology 2017 (26) |
ASK-1 : Apoptosis Signal-regulating Kinase 1 ; CCR2/5 : C-C chemokine Receptor type 2/5 ; FGF19 : Fibroblast Growth Factor 19 ; FXR : Farnesoid X Receptor ; GLP-1 : Glucagon-Like Peptide-1 ; NAS : NAFLD Activity Score ; PPARα/δ : Peroxisome Proliferator-Activated Receptor alpha/delta.
| Molécule | Mécanisme principal | Critère majeur d’inclusion | Critères de jugement principal | Numéro Clinical Trial (NCT) |
|---|---|---|---|---|
| Acide obéticholique | Ligand FXR | Selon études : NASH, F1-F3 cirrhose |
Selon études : résolution de la NASH sans aggravation de la fibrose amélioration de la fibrose sans aggravation de la NASH |
02548351 03439254 |
| Cénécriviroc | Inhibiteur CCR2/5 | NASH, F2-F3 | Amélioration de la fibrose sans aggravation de la NASH | 03028740 |
| Élafibranor | Ligand PPARα/δ | NASH, F1-F3 | Résolution de la NASH sans aggravation de la fibrose | 02704403 |
| Sélonsertib | Inhibiteur ASK-1 | Selon études : NASH, F3 cirrhose |
Amélioration de la fibrose sans aggravation de la NASH | 03053050 03053063 |
ASK-1 : Apoptosis Signal-regulating Kinase 1 ; CCR2/5 : C-C chemokine Receptor type 2/5 ; FXR : Farnesoid X Receptor ; PPARα/δ : Peroxisome Proliferator-Activated Receptor alpha/delta.
| Molécule | Mécanisme principal | Critère majeur d’inclusion | Critères de jugement principal | Numéro Clinical Trial (NCT) |
|---|---|---|---|---|
| Aramchol™ | Inhibiteur SCD-1 | NASH à la PBH et > 5 % stéatose à l’IRM | Amélioration de la stéatose par IRM | 02279524 |
| BMS 130-045 | FGF21-pégylé | NASH à la PBH et PDFF ≥ 10 % | Amélioration de la stéatose par IRM | 02413372 |
| EDP-505 | Agoniste FXR | NASH | Amélioration ALAT | 03421431 |
| Emricasan | Inhibiteur de caspase | Selon études : NASH cirrhose cirrhose décompensée |
Selon études, amélioration : de la fibrose du GHTP des événements cliniques |
02686762 02960204 03205345 |
| GR-MD-02 | Inhibiteur galectine-3 | Cirrhose NASH avec GHTP ≥ 6 mmHg | Amélioration GHTP | 02462967 |
| IMM-124E | Anti-LPS | NASH à la PBH | Amélioration de la stéatose par IRM | 02316717 |
| IVA337 | Agoniste pan-PPAR | NASH à la PBH | Réduction du SAF ≥ 2 sans aggravation de la fibrose | 03008070 |
| LIK066 | Inhibiteur SGLT1/2 | NASH à la PBH, F1-3 | Amélioration ALAT | 03205150 |
| LMB-763 | Agoniste FXR | NASH à la PBH | Amélioration ALAT | 02913105 |
| MGL-3196 | Agoniste THR-β | NASH à la PBH, F1-3 | Amélioration de la stéatose par IRM | 02912260 |
| MSDC 0602K | Modulation du transporteur mitochondrial de pyruvate | NASH à la PBH, F1-3 | Réduction du NAS ≥ 2 sans aggravation de la fibrose | 02784444 |
| PF-05221304 | Inhibiteur ACC | NAFLD et PDFF ≥ 8 % | Amélioration de la stéatose par IRM | 03248882 |
| SAR425899 | Agoniste du GLP-1 et du glucagon | NASH à la PBH et diabète | Résolution de la ballonisation sans aggravation de la fibrose | 03437720 |
| Saroglitazar | Agoniste PPARα/δ | NAFLD et ALAT ≥ 1,5 N | Amélioration ALAT | 03061721 |
| Sélonsertib + GS-0976 + GS-9674 |
Inhibiteur ASK-1, inhibiteur ACC, agoniste FXR | NASH, F3-4 | Amélioration de la fibrose sans aggravation de la NASH | 03449446 |
| Sémaglutide | Agoniste GLP-1 | NASH, F1-3 | Résolution de la NASH sans aggravation de la fibrose | 02970942 |
| Tropifexor | Agoniste FXR | NASH, F1-3 | Amélioration de la stéatose par IRM et de l’ALAT | 02855164 |
| Volixibat | Inhibiteur ASBT | NASH, F0-3 | Réduction du NAS ≥ 2 sans aggravation de la fibrose | 02787304 |
ACC : acétyl-CoA carboxylase ; ALAT : alanine aminotransférase ; ASBT : Apical Sodium Bile acid Transporter ; ASK-1 : Apoptosis Signal-regulating Kinase 1 ; FGF21 : Fibroblast Growth Factor 21 ; FXR : Farnesoid X Receptor ; GHTP : gradient d’hypertension portale ; GLP-1 : Glucagon-Like Peptide-1 ; LPS : lipopolysaccharide ; NAS : NAFLD Activity Score ; PBH : ponction-biopsie hépatique ; PDFF : Proton Density Fat Fraction ; PPARα/δ : Peroxisome Proliferator-Activated Receptor alpha/delta ; SAF : score de stéatose, activité et fibrose ; SCD : stéaroyl-CoA désaturase ; SGLT1/2 : Sodium Glucose Cotransporter 1/2 ; THR-β : Thyroid Hormone Receptor-β.
La NAFLD est probablement un continuum de lésions hépatiques, allant de la stéatose simple à la NASH très active et jusqu’à la cirrhose.
La “NASH fibrosante” est une entité importante à diagnostiquer.
L’approche séquentielle avec test(s) sérique(s) puis test(s) physique(s) est probablement pertinente pour le dépistage et le diagnostic de la “NASH fibrosante”.
La réalisation tenace des mesures diététiques, l’augmentation de l’activité physique et la lutte contre la sédentarité peuvent permettre une perte de poids significative et durable dans le temps, bénéfique au niveau du foie.
La recherche clinique de nouveaux médicaments dans le domaine de la NASH est très active.
La chirurgie ou l’endoscopie métabolique et/ou bariatrique offrirait des perspectives intéressantes pour les patients ayant une “NASH fibrosante” réfractaire aux autres approches.
