Dossier

Nouvelles cibles thérapeutiques et futurs traitements dans les MICI : où en sommes-nous ?

Mis en ligne le 22/09/2018

Auteurs : Stéphane Nancey

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  • Les futurs traitements des MICI ciblent sélectivement des voies de signalisation intracellulaires, qui contrôlent la production d'un large panel de cytokines (anti-JAK), le recrutement cellulaire vers l'intestin (étrolizumab, modulateurs des récepteurs des sphingosines-1-phosphate [S1P]) ou certaines cytokines spécifiques comme l'IL-23 (anti-p19).
  • Les nouvelles petites molécules en cours de développement ont l'avantage d'avoir une voie d'administration orale, une demi-vie courte, de ne pas être immunogènes, mais l'inconvénient de présenter de potentielles interactions médicamenteuses.
  • Leur arrivée imminente (notamment les anti-JAK) s'accompagne d'un profil de tolérance différent de celui des traitements actuels (risques de zona) et va modifier nos habitudes de surveillance (bilan lipidique par exemple).
  • Leur administration orale doit nous inciter à évaluer systématiquement l'observance du traitement.

Les progrès dans la compréhension de la pathogénie des maladies inflammatoires chroniques de l'intestin (MICI) obtenus au cours de la dernière décennie ont donné lieu à l'identification de nouvelles cibles thérapeutiques, permettant ainsi d'envisager à court terme un renforcement de notre arsenal thérapeutique. Les biothérapies actuellement disponibles, au premier rang desquelles figurent les anti-tumor necrosis factor (anti-TNF), sont associées, dans près de 30 % des cas, à une non-­réponse primaire et, chez les patients répondeurs, à une perte de réponse progressive significative avec le temps, justifiant l'arrivée de nouveaux traitements encore en cours d'évaluation pour la plupart. Parmi ces traitements, on distingue les biothérapies des nouvelles petites molécules orales (tableau I). Les ciblages thérapeutiques sont différents et concernent soit un blocage sélectif de certaines cytokines, soit la modulation du recrutement des cellules inflammatoires vers l'intestin.

Nouvelles biothérapies en cours d'évaluation dans les MICI

Anticorps ciblant le recrutement cellulaire

L'étrolizumab est un anticorps monoclonal humanisé, injecté par voie sous-cutanée, ciblant spécifiquement l'intégrine β7. Il neutralise, à l'instar du védolizumab, le recrutement des leucocytes exprimant les intégrines α4β7 à leur surface, en bloquant l'interaction entre cette intégrine et son récepteur MAdCAM-1, mais réduit aussi la rétention des leucocytes intra­épithéliaux exprimant l'intégrine αEβ7 dans l'intestin inflammatoire en neutralisant l'interaction entre l'intégrine αEβ7 et son récepteur E-cadhérine. La sélectivité pour le tractus digestif pourrait néanmoins être moins forte que celle du védolizumab. Son bénéfice dans les poussées modérées à sévères de rectocolite hémorragique (RCH) a été rapporté dans un essai de phase II. Les taux de rémission qu'il obtient sont significativement supérieurs à ceux du placebo aux doses de 100 et 300 mg (respectivement de 21 et 10 %) et il est associé à un bon profil de tolérance (1). Les taux de rémission clinique étaient significativement supérieurs chez les patients naïfs d'anti-TNFα à ceux des patients préalablement exposés. Des essais de phase III sont en cours dans la maladie de Crohn et dans la RCH. Remarquons que l'étrolizumab est la seule biothérapie disposant à ce jour de biomarqueurs prédictifs de réponse dans la RCH à partir de simples prélèvements biopsiques du côlon ; on observe notamment des niveaux d'expression des ARN messagers de l'intégrine αE et de la granzyme A plus élevés chez les patients bénéficiant le plus de ce traitement (2). Si ces résultats se confirment, l'identification de tels marqueurs de prédiction devrait constituer une aide précieuse pour le clinicien lui permettant de distinguer les patients répondeurs à l'étrolizumab des non-répondeurs.

Anticorps ciblant la sous-unité p19 spécifique de l'interleukine 23

Des données expérimentales issues des modèles de colites chez l'animal et chez l'homme montrent que l'interleukine 23 (IL-23), qui comprend 2 sous-unités distinctes (p19 et p40), joue un rôle central dans l'instauration et la perpétuation de l'inflammation intestinale au cours des MICI. Elle stabilise notamment la différenciation des lymphocytes T vers un profil de sécrétion cytokinique Th17 à potentiel pro-inflammatoire. Le blocage sélectif de la sous-unité p19 constitue donc une cible prometteuse dans les MICI. Le rizankizumab est un anticorps monoclonal humanisé dirigé sélectivement contre la sous-unité p19, capable d'empêcher la fixation de l'IL-23 à son récepteur spécifique IL-23R. Les résultats d'une étude de phase II ont montré l'efficacité du rizankizumab par rapport au placebo dans la maladie de Crohn modérée à sévère en termes d'induction de la rémission clinique (30 versus 15 % ; p = 0,049) et de réponse clinique (39 versus 20 % ; p = 0,027) [3]. Deux doses de rizankizumab étaient évaluées (200 et 600 mg) chez 121 patients atteints de maladie de Crohn, majoritairement en échec des anti-ΤΝFα. Le delta par rapport au groupe placebo pour la rémission clinique à la semaine 12 était significatif uniquement sous rizankizumab à la dose de 600 mg (delta = 21 versus 9 pour la dose de 200 mg). Une rémission endoscopique (Crohn's Disease Endoscopic Index of Severity [CDEIS] < 5) était obtenue chez près d'1 patient sur 5 à la semaine 12. La réponse au traitement était rapide, observée dès l'évaluation à 1 mois, et soutenue à 3 mois. Une rémission profonde (définie par une rémission clinique et endoscopique [CDEIS < 3]) était constatée à 3 mois chez 2,4 % des patients du bras rizankizumab 200 mg/mois et chez 12,2 % de ceux du bras 600 mg/mois, mais chez aucun des patients sous placebo (p = 0,016). Aucun signal négatif concernant la tolérance du rizankizumab n'a été rapporté. Des études de phase III en cours doivent permettre de confirmer ces résultats prometteurs, aussi bien dans la maladie de Crohn que dans la RCH. D'autres anticorps ciblant sélectivement la sous-unité p19 de l'IL-23 sont en cours d'évaluation dans les MICI (comme le guselkumab).

Nouvelles petites molécules orales à venir dans les MICI

Modulateurs des récepteurs S1P (4) [figure]

Le fingolimod est une petite molécule capable de moduler, de façon non sélective, l'expression des 5 récepteurs sphingosines-1-phosphate (S1P1 à 5) à la surface des lymphocytes effecteurs dans les ganglions. Or, ces récepteurs S1P jouent un rôle non seulement dans l'inflammation via l'activation des leucocytes par les facteurs de transcription NF-κB (Nuclear Factor-κB) et STAT3 (Signal Transducer and Activator of Transcription 3) et dans l'inter­action entre ces récepteurs S1P1-5 et leurs ligands S1P, qui correspondent à des sphingolipides et conditionnent, selon un gradient de concentration S1P, la circulation des leucocytes des ganglions vers la périphérie, mais qui interviennent aussi dans d'autres fonctions biologiques cellulaires essentielles comme la régulation du rythme cardiaque ou la perméabilité vasculaire (5). Le fingolimod, en interagissant avec les récepteurs S1P1-5, induit leur internalisation dans la cellule et augmente la rétention des lymphocytes activés dans les ganglions, limitant ainsi leur remise en circulation vers la périphérie à l'origine d'une lympho­pénie (6). Le fingolimod a obtenu l'autorisation de mise sur le marché (AMM) dans la sclérose en plaques, mais des cas de réactivation du virus JC, à l'origine de leucoencéphalopathie multifocale progressive, et des troubles du rythme cardiaque ont été rapportés. L'efficacité et l'innocuité de l'ozanimod, sélectif des récepteurs S1P1 et S1P5, sont en cours d'évaluation dans le traitement des MICI. Une étude randomisée de phase II a comparé l'ozanimod administré à 0,5 mg ou à 1 mg (dose orale quotidienne) au placebo, obtenant des résultats positifs dans la RCH modérée à sévère avec des taux de rémission clinique à la semaine 8 de 14 %, 16 % versus 6 %, respectivement (p = 0,04 entre ozanimod 1 mg et placebo). Une cicatrisation muqueuse (sous-score endoscopique ≤ 1) était rapportée dans plus d'un tiers des cas pour les patients sous ozanimod 1 mg/j, pour un quart d'entre eux sous 0,5 mg/j, et seulement pour 12 % sous placebo (7). Le profil de tolérance de l'ozanimod était bon, même si une lympho­pénie périphérique en raison d'une séquestration ganglionnaire des lymphocytes a été rapportée, sans conséquence clinique. Des données issues d'études d'extension en ouvert montrent que l'amélioration du score d'activité Mayo partiel sous ozanimod se maintient dans le temps (8). Des essais de phase III sont en cours pour confirmer ces données d'efficacité et de tolérance.

Inhibiteurs de janus kinases (anti-JAK)

Les progrès dans la dissection moléculaire des ­différentes voies de signalisation impliquées dans la production des cytokines ont conduit à ­identifier 4 tyrosine kinases intracellulaires, appelées JAK1, JAK2, JAK3 et TYK2, il y a près de 10 ans (9). Ces enzymes sont constitutionnellement associées aux récepteurs de diverses cytokines qui, quand elles interagissent avec leur récepteur spécifique, conduisent à la phosphorylation des protéines JAK. Ces protéines vont, à leur tour, phosphoryler les facteurs de transcription STAT qui transloquent alors dans le noyau cellulaire pour moduler l'expression d'un large panel de médiateurs, incluant de multiples cytokines et facteurs de croissance hémato­poïétiques. Leur implication potentielle dans la pathogénie des MICI a conduit au développement d'inhibiteurs oraux plus ou moins sélectifs de ces molécules JAK afin de bloquer, à la différence des biothérapies qui ciblent exclusivement une cytokine, un panel plus ou moins large de multiples cytokines (10). Le tableau II récapitule la liste des cytokines dont la production est modulée selon la sélectivité du blocage des molécules JAK1-3 et TYK2.

Le tofacitinib est un inhibiteur non sélectif des JAK, administré par voie orale et, à son sujet, les résultats de 2 essais de phase III d'induction sont disponibles dans la RCH (études OCTAVE 1 et 2). Une dose de tofacitinib 10 mg matin et soir (n = 905 patients) était comparée au placebo (n = 234 patients) dans la RCH modérée à sévère (près de la moitié des patients étant en échec des anti-TNF). Le critère de jugement principal était la rémission clinique et endoscopique évaluée à la semaine 8, définie par un score Mayo total ≤ 2, sans sous-score > 1, et un score de saignement rectal à 0. Ces 2 grands essais ont démontré la supériorité du tofacitinib sur le placebo en termes de rémission et de réponse clinique mais aussi en termes de rémission endo­scopique (delta de 15 % par rapport au placebo) [11]. L'efficacité du tofacitinib était rapide, avec une amélioration clinique significative du score Mayo partiel dès 2 semaines et des résultats similaires quelle que soit l'exposition préalable aux anti-TNFα. Les patients répondeurs à l'induction étaient inclus dans la phase d'entretien et randomisés pour recevoir soit 10 mg, soit 5 mg 2 fois/j ou le placebo. Une rémission clinique était rapportée chez 40, 34 et 11 % dans les bras tofacitinib 10 mg, 5 mg et placebo, respectivement, à la semaine 52 (12). Une cicatrisation muqueuse était observée significativement plus fréquemment chez les patients sous tofacitinib (45 et 37 % aux doses de 10 mg ou 5 mg [2/j]) que chez ceux sous placebo (13 %). L'essai du tofacitinib dans la maladie de Crohn s'est avéré négatif sans explication évidente à ce jour, et le développement de cette molécule dans cette ­indication semble abandonné. Dans une méta-­analyse en réseau récemment publiée permettant une comparaison indirecte des différents traitements dans la RCH, tandis que l'infliximab et le védolizumab étaient considérés comme les plus efficaces en traitement de première ligne dans la RCH, le tofacitinib paraissait supérieur aux autres biothérapies alternatives en seconde ligne pour induire la rémission et la cicatrisation muqueuse (13). Une demande d'AMM européenne du tofacitinib dans la RCH est en cours. Le profil de tolérance du tofacitinib est marqué par un surrisque (× 10) de réactivation du virus varicelle-zona (VZV) à l'origine d'un zona plutôt monométamérique, notamment chez les sujets âgés ou les populations asiatiques. La vaccination contre le VZV devra donc certainement être considérée avant la mise en place du traitement, notamment dans les populations les plus à risque. Par rapport à celui sous placebo, le risque global d'infections n'était pas significativement différent pour les patients sous tofacitinib.

Des perturbations des taux d'enzymes musculaires et du bilan lipidique ont été observées sous tofacitinib, justifiant une surveillance de la créatine phosphokinase (CPK) et des concentrations de cholestérol et de triglycérides pour ne pas majorer le risque cardiovasculaire des patients atteints de MICI. Le rythme des surveillances biologiques, l'impact clinique des perturbations lipidiques (élévations concomitantes du cholestérol HDL et LDL) et la nécessité, dans certains cas, d'introduire un traitement hypolipémiant restent à définir.

D'autres molécules anti-JAK bloquant sélectivement JAK1 (avec une affinité 10 fois supérieure) sont en cours d'évaluation (filgotinib, upadacitinib). La sélectivité pour JAK1 pourrait théoriquement améliorer le profil de tolérance de ces molécules par comparaison avec celui du tofacitinib. Le filgotinib sous forme d'une prise orale unique à la dose de 200 mg/j a été évalué avec succès dans la maladie de Crohn en poussée modérée à sévère. Des résultats positifs d'un essai de phase II sont disponibles dans la maladie de Crohn chez 174 patients en poussée. Une rémission clinique était atteinte à la semaine 10 de façon significativement plus fréquente sous filgotinib (47 %) que sous placebo (23 % ; p = 0,008) [14]. En outre, une amélioration du score endoscopique SES-CD (Simple Endoscopic Score for Crohn's Disease) d'au moins 50 % était observée chez 11 % de patients de plus sous traitement comparé au placebo (25 versus 14 %, respectivement). Une meilleure réponse était notée chez les patients naïfs d'anti-TNFα que chez ceux préalablement exposés. Trois pour cent des patients sous filgotinib présentaient une infection sévère. Un autre anti-JAK1 sélectif, l'upadacitinib, a fait l'objet d'un essai d'induction dans la maladie de Crohn (étude CELEST) à la semaine 16, évaluant différentes doses. Les résultats sont prometteurs, mettant en évidence une efficacité clinique dès le premier mois et qui se maintenait à 4 mois (15). Les principales différences entre les biothérapies et les nouvelles petites molécules à venir sont résumées dans le tableau I.

Conclusion

L'arrivée prochaine de ces nouveaux traitements dans l'arsenal thérapeutique va enrichir et modifier la prise en charge des patients souffrant d'une MICI. Il va nous falloir néanmoins tenir compte de leurs nouveaux mécanismes d'action, leurs profils de tolérance différents, leurs modalités de surveillance spécifiques. Nous devrons aussi envisager les éventuelles interactions médicamenteuses des nouvelles petites molécules orales. L'enjeu de l'observance à ces nouveaux traitements oraux va être crucial pour le contrôle de la maladie. De plus, en dépit de profils de tolérance de ces nouveaux traitements satisfaisants à ce jour, il nous manque des données supplémentaires et un recul suffisant pour pouvoir nous prononcer définitivement sur leur véritable innocuité ; cela justifie une pharmaco­vigilance accrue pour détecter la survenue d'éventuels événements indésirables passés inaperçus lors de leurs phases de développement. Enfin, leur place exacte dans l'algorithme de traitements des MICI reste à déterminer.■


FIGURES

Références

1. Vermeire S, O’Byrne S, Keir M et al. Etrolizumab as induction therapy for ulcerative colitis: a randomized, controlled, phase 2 trial. Lancet 2014;384:309-18.

2. Tew GW, Hackney JA, Gibbons D et al. Association between response to etrolizumab and expression of integrin αE and granzyme A in colon biopsies of patients with ulcerative colitis. Gastroenterology 2016;150:477-87.

3. Feagan B, Sandborn WJ, Panes J et al. Efficacy and safety of induction therapy with the selective IL-23 inhibitor rizankizumab (BI 655066) in patients with moderate to severe Crohn’s disease: results of a randomized, double blind, placebo controlled phase II study. DDW 2016, San Diego (abstr 812a).

4. Peyrin-biroulet L, Christopher R, Behan D, Lassen C. Modulation of sphingosine-1-phosphate in inflammatory bowel disease. Autoimmun Rev 2017;16:495-503.

5. Neurath MF. Current and emerging therapeutic targets for IBD. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2017;14:269-78.

6. Sands BE. Leukocyte anti-trafficking strategies: current status and future directions. Dig Dis 2017;35:13-20.

7. Sandborn WJ, Feagan BG, Wolf DC et al. Ozanimod induction and maintenance treatment for ulcerative colitis. N Engl J Med 2016;374:1754-62.

8. Sandborn WJ, Feagan BG, D’Haens G et al. Safety and efficacy of long term treatment with ozanimod and oral S1P receptor modulator, in moderate to severe ulcerative colitis: TOUCHSTONE extension. UEGW 2016 Vienne (abstr. OP108).

9. Ghoreschi K, Laurence A, O’Shea JJ. Janus kinases in immune cell signaling. Immunol Rev 2009;228:273-87.

10. Coskun M, Salem M, Pedersen J, Nielsen OH. Involvement of JAK/STAT signaling in the pathogenesis of inflammatory bowel disease. Pharmacol Res 2013;76:1-8.

11. Sandborn WJ, Ghosh S, Panes J et al. Tofacitinib, an oral Janus kinase inhibitor, in active ulcerative colitis. N Engl J Med 2012;367:616-24.

12. Sandborn WJ, Su C, Sands BE et al. Tofacitinib as induction and maintenance therapy for ulcerative colitis. N Engl J Med 2017;376:1723-36.

13. Singh S, Fumery M, Sandborn WJ, Murad MH. Systematic review with network meta-analysis: first- and second-line pharmacotherapy for moderate-severe ulcerative colitis. Aliment Pharmacol Ther 2018;47:162-75.

14. Vermeire S, Schreiber S, Petryka R et al. Clinical remission in patients with moderate to severe Crohn’s disease treated with filgotinib (The FITZROY study): results from a phase 2, double-blind, randomized, placebo-controlled trial. Lancet 2017;389:266-75.

15. Sandborn WJ, Feagan B, Panes J et al. Safety and efficacy of upadacitinib (ABT-494), an oral JAK1 inhibitor, as induction therapy in subjects with Crohn’s disease: Results from the CELEST Study. DDW 2017 Chicago (abstr. OP007).

Liens d'interêts

L’auteur déclare avoir des liens d’intérêts avec AbbVie, MSD, Takeda, Norgine, Tillots, Ferring, Novartis, Lilly, Boerhinger Ingelheim, H.A.C. Pharma, Pfizer, Vifor Pharma, Janssen-Cilag.

auteur
Pr Stéphane NANCEY
Pr Stéphane NANCEY

Médecin
Gastro-entérologie et hépatologie
Chu Lyon-Sud, Hospices civils de Lyon, Pierre-Bénite
France
Contributions et liens d'intérêts

centre(s) d’intérêt
Gastroentérologie
thématique(s)
MICI
Mots-clés