Dossier

Top 3 des articles de 2017 portant sur les cancers du pancréas et des voies biliaires

Mis en ligne le 23/10/2018

Mis à jour le 02/11/2018

Auteurs : C. Neuzillet

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L'étude de phase III ESPAC-4 a montré une augmentation significative de la survie avec l'association gemcitabine + capécitabine par rapport à la gemcitabine seule. Malgré certaines critiques méthodologiques, cette bithérapie est une nouvelle option en situation adjuvante dans l'adénocarcinome pancréatique.

L'analyse de la cohorte voies biliaires de l'étude MOSCATO-01 a montré des résultats encourageants pour les stratégies de traitement bioguidé dans cette indication. Le ciblage des anomalies de FGFR et d'IDH est le plus avancé.

Pancréas : ESPAC-4

Depuis 2001, la chimiothérapie adjuvante est le standard dans l'adénocarcinome pancréatique, sur la base de l'étude de phase III ESPAC-1 (chimio­thérapie par 5-fluorouracile [5FU] en bolus + acide folinique supérieure à observation) [1]. Les études de phase III ­CONKO­-001­ (2) [gemcitabine supérieure à observation] et ESPAC-3 (3) [gemcitabine aussi efficace que 5FU bolus, mais moins toxique], ont ensuite permis d'établir la recommandation de 6 mois de chimiothérapie adjuvante par gemcitabine ou 5-FU chez tous les patients opérés d'un adénocarcinome pancréatique, quel que soit le stade pTNM.

ESPAC-4 (4), dont les résultats ont été publiés en 2017, est une étude de phase III multicentrique, internationale, qui a comparé l'efficacité de la chimiothérapie adjuvante par gemcitabine seule (1 000 mg­/­m2 en 30 mn à J1, J8 et J15 ; 6 cycles de 28 jours) à l'association gemcitabine (selon le même schéma) + capécitabine (1 660 mg/­m2/j, J1-J21 ; 6 cycles de 28 jours). Il était prévu d'inclure 722 patients pour montrer un bénéfice de survie globale (SG) de 26 % (HR =0,74 ; α bilatéral = 0,05 ; β = 0,10 ; 480 décès requis) en faveur de la bithérapie. Les principaux critères d'inclusion étaient un âge ≥ 18 ans, un adénocarcinome pancréatique réséqué (marges R0 ou R1), sans métastase retrouvée sur une imagerie datant de moins de 3 mois, quel que soit le taux de CA19-9, un PS ECOG 0-2 et une clairance de la créatinine au moins égale à 50 ml/mn. Les patients ayant reçu un traitement néo-adjuvant étaient exclus. La randomisation (1:1) était stratifiée sur le statut des marges de résection (R0 versus R1) et le pays. Le critère principal était la SG ; la survie sans maladie (SSM), les toxicités (CTCAE v4.03) et la qualité de vie (EORTC QLQ-C30) figuraient parmi les critères secondaires. Notons que les modalités de suivi (clinique, biologie, imagerie) étaient laissées au choix de chaque site.

Finalement, 732 patients ont été inclus dans 92 centres (Royaume-Uni majoritairement, Allemagne, France, Suède). L'analyse a été effectuée après 458 décès sur les 480 attendus, avec un suivi médian de 43,2 mois (IC95 : 39,7-45,5). ­L'association gemcitabine + capécitabine a permis une augmentation de la SG médiane (28,0 versus 25,5 mois) [HR = 0,82 ; p = 0,032]. Le bénéfice était plus marqué chez les patients avec résection R0 et CA19-9 préopératoire élevé (≥ 150 U/ml). Six cent huit toxicités de grade 3-4 ont été observées chez 226 (63 %) des 359 patients traités par gemcitabine + capécitabine, contre 481 événements chez 196 (54 %) des 366 patients traités par gemcitabine seule, avec davantage de cas de neutropénies (38 versus 24 %), de diarrhées (5 versus 2 %) et de syndromes main-pied (7 versus 0 %) avec la bithérapie, sans retentissement sur la qualité de vie.

Cette étude a fait l'objet de critiques méthodo­logiques : absence d'imagerie postopératoire avant le début de la chimiothérapie, pourcentage élevé de patients avec CA19-9 augmenté, recul insuffisant, suivi radiologique non standardisé au Royaume-Uni, absence de différence sur la SSM, et seulement un tiers des patients ayant reçu un traitement après la récidive de leur maladie. Malgré ces critiques, et compte tenu de la différence significative observée pour la SG, la combinaison gemcitabine + ­capécitabine est une nouvelle option en adjuvant. Les résultats des études de phase III PRODIGE 24 (FOLFIRINOX modifié versus gemcitabine, présentés au congrès américain en oncologie clinique de 2018) et APACT (gemcitabine + nab-paclitaxel versus gemcitabine) sont attendus.

Voies biliaires : MOSCATO-01

Les thérapies dites ciblées (notamment anti-EGFR et antiangiogéniques) avaient jusqu'alors montré des résultats décevants chez les patients atteints de cancers des voies biliaires avancés non sélectionnés sur leur profil moléculaire (5).

L'étude MOSCATO-01 (6) a apporté, en 2017, de nouveaux résultats prometteurs sur le traitement personnalisé des cancers des voies biliaires. Sur les 1 035 patients inclus dans l'étude globale, 43 (4 %) étaient atteints d'un cancer des voies biliaires. Ils avaient un PS de 0-1, et 77 % avaient un cholangio­carcinome intrahépatique. Le nombre médian de sites métastatiques était de 2 (IC95 : 1-3) ; 61 % avaient eu une chirurgie du primitif. Ils avaient reçu 1 à 5 lignes de traitement antérieures (médiane : 2). La survie sans progression (SSP) médiane avec le traitement antérieur (SSP1) était de 3,0 mois (IC95 : 1,0-7,4).

La stratégie de profilage moléculaire (NGS, CGH, RNAseq, immunohistochimie) s'avérait envisageable, avec une durée médiane entre la biopsie et la décision thérapeutique (RCP moléculaire) de 21 jours (extrêmes : 7-133), 78 % d'échantillons tumoraux analysables et un taux de réussite pour détecter au moins 1 altération moléculaire d'environ 70 %. Les altérations ciblables les plus fréquentes étaient des mutations d'IDH1/2 (18 %), des trans­locations ou des mutations de FGFR1/2 (16 %), des mutations activatrices d'EGFR, ERBB2 ou ERBB3 (16 %), des délétions ou des mutations de PTEN (14 %), des amplifications ou des trans­locations de MDM2 (10 %) et des mutations ou des amplifications de PI3KCA (10 %). Les altérations étaient multiples dans 87 % des cas (médiane : 3 altérations par tumeurs). Il était considéré que le traitement ciblé apportait un bénéfice clinique si le ratio ­SSP2/­SSP1 était supérieur à 1,3. Neuf patients sur les 18 traités atteignaient ce critère. Il était observé 1 réponse complète, 5 réponses partielles, 10 cas de stabilisation de la maladie et 2 cas de progression tumorale, soit un taux de réponses globales de 33 % et un taux de contrôle de la maladie de 88 %. Les patients très bons répondeurs avaient des tumeurs porteuses d'altérations de FGFR2, ERBB2 et ERBB3. La SG médiane était de 17 mois, contre 5 mois dans le groupe traitement non orienté (n = 25, ­toutefois, les résultats de ce groupe ne sont pas directement comparables à ceux des sujets traités, car ils comprenaient des patients de plus mauvais pronostic, n'ayant pu recevoir le traitement ciblé en raison d'une progression rapide de la maladie).

Des études de phase III en cours évaluent des inhibiteurs de FGFR (NCT03230318) ou d'IDH (NCT02989857) dans des populations sélectionnées (respectivement, des tumeurs avec fusion de FGFR2 ou mutations d'IDH1).

Recherche

Deux articles plus translationnels ont retenu notre attention en 2017.

V.P. Balachandran et al. (7) ont décrit, grâce à une combinaison de technologies d'immunoprofilage génétique, immunohistochimique et transcriptionnel et de biophysique computationnelle, chez les patients survivants à long terme après résection d'un adénocarcinome pancréatique, une immunité T protectrice efficace dirigée contre des antigènes tumoraux de haute qualité. Certains de ces néo-­antigènes hautement immunogènes présentaient une homologie avec des peptides infectieux. Ces résultats pourraient guider l'application des immunothérapies, en identifiant des patients bons candidats et en aidant au choix, par exemple, des peptides vaccinaux.

L.T. Geller et al. (8) ont, quant à eux, documenté le rôle du microbiote intratumoral dans la résistance à la gemcitabine des adénocarcinomes pancréatiques. Ils ont montré que certaines bactéries peuvent métaboliser la gemcitabine sous sa forme ­inactive. Le métabolisme dépend de l'expression d'une isoforme longue d'une enzyme bactérienne, la cytidine désaminase (CDDL), observée principalement chez les gammaprotéobactéries. Dans un modèle murin de cancer du côlon, la résistance à la gemci­tabine induite par des gammaprotéo­bactéries intra­tumorales exprimant la CDDL pouvait être levée par un cotraitement par ciprofloxacine. Les auteurs ont ensuite émis l'hypothèse que les bactéries intratumorales pourraient contribuer à la chimiorésistance des adénocarcinomes pancréatiques. En accord avec cette possibilité, sur 113 tumeurs humaines testées, 86 (76 %) étaient positives pour des bactéries intratumorales, principalement les gammaprotéobactéries. Ces résultats ouvrent de nouvelles perspectives concernant l'optimisation thérapeutique de la chimiothérapie, à la frontière avec l'infectiologie.■

Références

1. Neoptolemos JP, Dunn JA, Stocken DD et al. Adjuvant chemoradiotherapy and chemotherapy in resectable pancreatic cancer: a randomised controlled trial. Lancet 2001;358:1576-85.

2. Oettle H, Neuhaus P, Hochhaus A et al. Adjuvant chemotherapy with gemcitabine and long-term outcomes among patients with resected pancreatic cancer: the CONKO-001 randomized trial. JAMA 2013;310:1473-81.

3. Neoptolemos JP, Stocken DD, Bassi C et al. Adjuvant chemotherapy with fluoro­uracil plus folinic acid vs gemcitabine following pancreatic cancer resection: a randomized controlled trial. JAMA 2010;304:1073-81.

4. Neoptolemos JP, Palmer DH, Ghaneh P et al. Comparison of adjuvant gemcitabine and capecitabine with gemcitabine monotherapy in patients with resected pancreatic cancer (ESPAC-4): a multicentre, open-label, randomised, phase 3 trial. Lancet 2017;389:1011-24.

5. Neuzillet C, Rousseau B, Kocher H et al. Unravelling the pharmacologic opportunities and future directions for targeted therapies in gastro-intestinal cancers Part 1: GI carcinomas. Pharmacol Ther 2017;174:145-72.

6. Verlingue L, Malka D, Allorant A et al. Precision medicine for patients with advanced biliary tract cancers: an effective strategy within the prospective MOSCATO-01 trial. Eur J Cancer 2017;87:122-30.

7. Balachandran VP, Luksza M, Zhao JN et al. Identification of unique neoantigen qualities in long-term survivors of pancreatic cancer. Nature 2017;551:512-6.

8. Geller LT, Barzily-Rokni M, Danino T et al. Potential role of intratumor bacteria in mediating tumor resistance to the chemotherapeutic drug gemcitabine. Science 2017;357:1156-60.

Liens d'interêts

C. Neuzillet déclare ne pas avoir de liens d’intérêts avec cet article.

auteur
Dr Cindy NEUZILLET
Dr Cindy NEUZILLET

Médecin
Oncologie
Institut Curie, Créteil
France
Contributions et liens d'intérêts

centre(s) d’intérêt
Gastroentérologie,
Oncologie digestif
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