Dossier

Top 3 des articles de 2017 portant sur les tumeurs neuroendocrines

Mis en ligne le 23/10/2018

Mis à jour le 02/11/2018

Auteurs : T. Walter

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Cette année 2017 a été marquée par 3 publications majeures dans le domaine des tumeurs neuroendocrines : 2 études de phase III permettent une autorisation de mise sur le marché de nouveaux médicaments, le télotristat contre les diarrhées du syndrome carcinoïde et le 177Lu-Dotatate pour les tumeurs neuroendocrines intestinales progressives ; la troisième publication donne une vision globale des anomalies moléculaires actuellement connues comme impliquées dans les tumeurs neuroendocrines pancréatiques.

Génétique des tumeurs neuroendocrines du pancréas : la publication qui fait date (1)

Cet article, publié par A. Scarpa et al. dans Nature, synthétise en quelque sorte l'état des connaissances actuelles sur la carcinogenèse des tumeurs neuro­endocrines pancréatiques (TNE-P). Dans cette large série représentative de l'International Cancer Genome Consortium (ICGC), une cohorte d'étude comptait 98 TNE-P et une cohorte de validation comptait 62 TNE-P. Un panel très large des techniques génétiques a été utilisé (c-tailing qPCR, WGS, RNAseq, SNP array, anomalie de fusion en FISH, etc.) pour rechercher non seulement des mutations germinales et/ou somatiques avec analyse des variants, mais aussi des altérations épigénétiques. Les auteurs nous délivrent de nombreux messages.

À côté des mutations germinales connues (MEN1, VHL, TSC2, NF1), de nouvelles mutations germinales ont été identifiées : MUTYH (connu dans les polyposes atténuées), BRCA2 (aussi impliqué dans certaines tumeurs exocrines pancréatiques), CHEK2 (gène suppresseur de tumeur dans le cancer du sein), CDKN1B (syndrome MEN4). A. Scarpa et al. ont confirmé les conclusions de Y. Jiao et al. (2) en retrouvant un nombre significatif de mutations somatiques sur MEN1 (44 %), DAXX (25 %), ATRX (18 %) et sur des acteurs en lien avec la voie mTOR (TSC2 [9 %], PTEN [7 %], PIK3CA [1 %]). Des anomalies du nombre de chromosomes, avec des pertes sur les chromosomes 9 (qui comporte le gène CDKN2A) et 11 (MEN1) ainsi que sur des chromosomes contenant des gènes impliqués dans le remodelage de la chromatine, ou des gains chromosomiques impliquant des gènes de la voie mTOR (EYA, FMBIT). Il existe également des ­anomalies de fusions qui entraînent des inactivations (ARID2, SMARCA3, MLL3, SETD2) ou des activations (EWSR1 fusions dans 4 % des cas) du gène. La longueur des télomères est corrélée à la présence de mutations sur MEN1 ou DAXX/ATRX, mais aussi à des anomalies de fusion (EWSR1). Enfin, un début d'implication pratique pourrait se dégager avec un impact pronostique sur la survie de certaines de ces mutations (sur DAXX/ATRX, sur des gènes impliquant une activation de la voie mTOR).


En conclusion, ce très grand travail nous donne une vision globale avec 4 grandes voies de carcino­genèse souvent altérées :

  • voie de réparation de l'ADN (MUTYH, CHEK2 et BRCA2) ;
  • modifications de la chromatine (SETD2, MLL3) ;
  • longueur des télomères (DAXX/ATRX) ;
  • voie mTOR (DEPDC5, TSC1-2, PTEN, PSPN, EWSR1 fusion).

MEN1 joue un rôle central entre ces 4 voies et son inactivation passe par des mutations germinales ou somatiques, mais aussi via des anomalies épi­génétiques.

Le télotristat, un nouveau médicament contre les diarrhées du syndrome carcinoïde (3)

Le traitement du syndrome carcinoïde repose sur les analogues de la somatostatine, à savoir sur ­l'octréotide ou le lanréotide. Cependant, un syndrome carcinoïde réfractaire aux analogues de la somatostatine continue d'êre observé chez certains patients, en dépit des traitements ­antitumoraux (embolisation hépatique, évérolimus, radio­thérapie interne vectorisée [RIV]). Leur qualité de vie est alors impactée du fait des symptômes associés à ce syndrome carcinoïde (essentiellement flushs et diarrhées). Cette phase III est la première étude positive démontrant l'intérêt d'un nouvel anti­sécrétoire, le télotristat. Celui-ci agit au niveau de la production de la sérotonine, en inhibant l'enzyme tryptophane hydroxylase. Les patients pouvaient être inclus dans cette étude internationale, multicentrique, s'ils avaient une TNE prouvée histologiquement et si le nombre de leurs selles était d'au moins 4 par jour (et moins de 12 selles/j), sous doses minimales de 120 mg pour le lanréotide LP ou de 30 mg pour l'octréotide LAR tous les 28 jours, avec une dose stable de ces analogues de la somatostatine depuis au moins 3 mois. Ils étaient randomisés en 3 groupes : placebo ; télotristat 250 mg (3 fois/j) ; et télotristat 500 mg (3 fois/j), avec une poursuite des analogues de la somatostatine à la même dose dans les 3 groupes. Au total, 136 patients ont été inclus : seuls 58 % d'entre eux présentaient un taux d'acide 5-hydroxy-indole-acétique (5-HIAA) urinaire élevée (produit de dégradation de la sérotonine, donc un des critères majeurs prouvant la présence d'un syndrome carcinoïde) ; 42 % recevaient des doses d'analogues de la somatostatine supérieures aux doses maximales habituelles. Les patients étaient évalués pendant 4 semaines avant le début du traitement, puis les traitements étaient donnés pendant 12 semaines selon le bras de randomisation, et tous les patients recevaient alors 500 mg (3 fois/j) de télotristat. Le critère principal a été atteint dans les 2 bras recevant le télotristat (diminution de 1,7 et 2,1 selles respectivement pour les doses de 250 et 500 mg), contre 0,9 selle dans le bras placebo. Notons également une baisse significative des 5HIAA urinaires et une diminution des injections sous-cutanées de recours d'octréotide dans les bras télotristat par rapport au placebo. Il n'y avait pas de problème de tolérance. L'item diarrhée sur l'échelle de qualité de vie (EORTC QLQ-C30) était amélioré dans le bras télostristat.


En conclusion, le télotristat entraîne une diminution significative des diarrhées du syndrome carcinoïde réfractaire aux analogues de la somatostatine. On connaît les multiples causes possibles de diarrhée dans cette population (insuffisance pancréatique exocrine secondaire aux analogues de la somato­statine, diarrhée post-chirurgicale [grêle raccourci, post-cholécystectomie], pullulation microbienne, etc.). On peut imaginer une plus grande efficacité de ce traitement chez les patients bien sélectionnés (diarrhées secondaires au syndrome carcinoïde et non à une autre cause). Ce nouveau médicament a reçu une autorisation de mise sur le marché (AMM) européenne, mais il n'est cependant pas encore disponible en France (remboursement prévu pour 2019).

La radiothérapie interne vectorisée : une révolution thérapeutique chez des patients bien sélectionnés (4)

L'apport de la RIV dans le traitement des TNE intestinales est une avancée majeure dans les TNE, et celui-ci est enfin démontré par une étude de phase III bien construite, NETTER-1. Le principe de la RIV est fondé sur l'expression de récepteurs de la somato­statine par les cellules de TNE, mis en évidence par une imagerie fonctionnelle (Octréoscan®) ou par une imagerie PET (68Galium-DOTATOC).

Un analogue de la somatostatine (ici, l'octréotate) va servir de vecteur pour délivrer la radioactivité (ici, le lutétium) directement au contact des cellules cancéreuses. L'étude NETTER-1, multicentrique, a ainsi comparé le 177Lu-DOTA-Tyr3-Octréotate à une forte dose d'octréotide retard, chez 229 patients atteints d'une TNE bien différenciée de l'intestin moyen, métastatique ou inopérable en progression sous analogue de la somatostatine (selon les critères RECIST sur les 3 dernières années) et surexprimant les récepteurs de la somatostatine mis en évidence par scintigraphie à l'Octréoscan® (grade 3-4 de Krenning) sur tous les sites méta­statiques. Les patients recevaient soit 4 cycles de 177Lu-DOTA-Tyr3-Octréotate (7,4 GBq), toutes les 8 semaines, associé à une dose standard d'analogue de la somatostatine (30 mg d'octréotide toutes les 4 semaines), soit un traitement par analogue de la somatostatine à haute dose (60 mg d'octréotide retard). La RIV a permis l'obtention de réponses objectives chez 21 % des patients et une réduction de 79 % du risque de progression ou de décès (survie sans progression non atteinte dans le bras RIV, contre 8,4 mois dans le bras octréotide double dose). Tous les sous-groupes bénéficiaient de ce traitement. Les patients présentaient significativement plus de nausées et vomissements (grade 3-4 : 4 versus 7 %), de fatigue (grade 3-4 : 2 %) et de toxicités hématologiques (thrombocytopénie de grade 3-4 [2 %], lymphopénie [9 %], neutropénie [1 %]), que ceux traités par l'octréotide double dose. Il n'y avait pas de toxicité rénale avec un suivi médian de 14 mois. La RIV, contrairement aux autres traitements systémiques (évérolimus ou sunitinib), a également démontré une amélioration de la qualité de vie des patients avec un temps jusqu'à détérioration de la qualité de vie significativement allongé dans le bras 177Lu-DOTA-Tyr3-Octréotate comparativement au bras contrôle, pour plusieurs paramètres évalués, dont l'état général, la douleur et les diarrhées.

En conclusion, il s'agit de la première étude de phase III randomisée démontrant un impact clair de la RIV, supérieure à une forte dose d'analogue de la somatostatine sur tous les critères d'efficacité étudiés avec un profil de tolérance acceptable. La RIV devient donc un traitement systémique de référence en deuxième ligne après les analogues de la somatostatine dans les TNE intestinales. Une AMM a été obtenue et ce médicament radiopharmaceutique est remboursé en France dans cette situation.■

Références

1. Scarpa A, Chang DK, Nones K et al. Whole-genome landscape of pancreatic neuroendocrine tumours. Nature 2017;543(7643):65-71.

2. Jiao Y, Shi C, Edil BH et al. DAXX/ATRX, MEN1, and mTOR pathway genes are frequently altered in pancreatic neuroendocrine tumors. Science 2011; 331(6021):1199-203

3. Kulke MH, Hörsch D, Caplin ME et al. Telotristat ethyl, a tryptophan hydroxylase inhibitor for the treatment of carcinoid syndrome. J Clin Oncol 2017;35(1):14-23.

4. Strosberg J, El-Haddad G, Wolin E et al. Phase 3 Trial of 177Lu-Dotatate for Midgut Neuroendocrine Tumors. N Engl J Med 2017;376(2):125-35.

Liens d'interêts

T. Walter déclare avoir des liens d’intérêts avec Novartis, IPSEN, AAA, Keocyt.

auteur
Dr Thomas WALTER
Dr Thomas WALTER

Médecin
Gastro-entérologie et hépatologie
Hôpital Édouard-Herriot, Hospices civils de Lyon, Lyon
France
Contributions et liens d'intérêts

centre(s) d’intérêt
Gastroentérologie,
Oncologie digestif
Mots-clés