Dossier

Apport de l'imagerie cérébrale à la prescription d'antipsychotiques

Mis en ligne le 06/01/2019

Mis à jour le 09/01/2019

Auteurs : A. Leroy, R. Jardri

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  • L'imagerie cérébrale structurale et fonctionnelle permet de comprendre les mécanismes d'action des antipsychotiques.
  • Certains biomarqueurs sont proposés pour prédire à court, moyen et long terme l'efficacité des traitements antipsychotiques.
  • Les nouvelles technologies permettent d'envisager l'utilisation de ces outils pour une prédiction personnalisée et multimodale.

Les antipsychotiques sont utilisés depuis plus de 50 ans comme traitement des pathologies psychiatriques (1), et sont notamment indiqués dans le traitement de fond de la schizophrénie ou du trouble bipolaire. Cependant, malgré cette utilisation ancienne, les mécanismes d'action de ces molécules ne sont toujours pas entièrement connus et/ou compris. Ce manque de connaissance explique en partie pourquoi la prescription personnalisée (qui permet de prescrire le “bon” antipsychotique au “bon” patient) n'a pas encore pu trouver sa place en pratique courante.

Les premières théories expliquant les modalités d'action de ces traitements ont été proposées 10 ans après la découverte empirique des neuroleptiques (1). A. Carlsson et M. Lindquist ont étudié les effets de l'halopéridol et de la chlorpromazine et ont suggéré que ces traitements augmentaient le “turnover” de monoamines, notamment par l'observation des taux de leurs métabolites. Ils ont ainsi suggéré que ces médicaments pourraient bloquer les récepteurs monoaminergiques et, via un mécanisme compen­satoire, entraîner une augmentation de la concen­tration synaptique des métabolites des monoamines. En 1966, J.M. van Rossum s'est appuyé sur ces observations pour émettre l'hypothèse que l'action des antipsychotiques pourrait être médiée par leur action dopaminergique. Elle a été confortée quelques années plus tard par P. Seeman et al. qui ont lié l'activité de ces récepteurs à la réponse antipsychotique.

Dans cet article, nous allons voir comment l'imagerie cérébrale a joué un rôle dans ces découvertes d'une part, et comment les développements de l'imagerie par résonance magnétique (IRM) ont, d'autre part, permis de mieux comprendre les mécanismes d'action des traitements antipsychotiques pour traiter les maladies psychiatriques. Nous verrons ensuite comment ces avancées ont permis de proposer des biomarqueurs de réponse au traitement à court, moyen et long terme. Enfin, nous développerons quelques perspectives d'avenir qui utilisent la prédiction à l'échelle individuelle, en s'appuyant sur l'imagerie cérébrale en pratique clinique pour prédire l'efficacité des antipsychotiques.

Intérêt de l'imagerie cérébrale pour comprendre les mécanismes d'action des traitements antipsychotiques

Impact des traitements sur les récepteurs dopaminergiques

Les premières études d'imagerie cérébrale s'intéressant aux mécanismes d'action des traitements antipsychotiques ont porté sur le lien entre l'occupation des récepteurs dopaminergiques de type 2 (D2) et l'efficacité et la tolérance de ces traitements. Ainsi, pour la plupart des antipsychotiques, les études de tomographie par émission de positons (TEP) ont suggéré que la fenêtre thérapeutique se situait entre 65 et 80 % d'occupation des récepteurs D2 au niveau striatal (2). L'apparition des effets extra­pyramidaux a lieu au-delà de 80 % d'occupation de ces récepteurs (2). Ces premières observations, à l'origine de recommandations, ont permis de déterminer les doses thérapeutiques des traitements, qui sont bien inférieures à celles qui ont pu être historiquement utilisées. Les études en TEP-scan permettent également de monitorer les effets extrapyramidaux et de mieux comprendre les mécanismes sous-jacents de ces effets indésirables. Les molécules ayant peu d'effets extrapyramidaux sont, en effet, celles ayant une efficacité importante malgré une occupation faible (comme la clozapine), ou ayant un mécanisme différent (comme l'aripiprazole, un agoniste partiel des récepteurs D2[3]. Plusieurs méta-analyses (4) ont tenté d'approfondir ce lien entre effet clinique et taux d'occupation des récepteurs, et ont montré que le traitement était efficace chez les patients souffrant de schizophrénie pour une occupation des récepteurs allant de 60 à 78 %, avec une relation linéaire entre taux d'occupation et réponse au traitement. Ces données pourraient ne pas être valables pour les antipsychotiques d'action prolongée, et il est possible qu'une occupation inférieure à 65 % avec ces molécules soit suffisante pour prévenir la rechute psychotique.

Au-delà des effets sur les récepteurs D2, certaines études plus récentes suggèrent également l'importance des récepteurs dopaminergiques D3 pour expliquer l'efficacité des antipsychotiques (5). Par ailleurs, certaines études en TEP-scan cherchent à préciser l'action des antipsychotiques sur le système dopaminergique. Il existe, par exemple, des arguments pour une action stabilisatrice de la synthèse dopaminergique, laquelle ne serait pas efficace dans les schizophrénies résistantes (6).

Les études en TEP-scan pourraient également avoir un intérêt dans la réévaluation d'un traitement antipsychotique après son instauration. Or, on sait que l'occupation des récepteurs D2 au niveau striatal est optimale dans les heures suivant l'instauration du traitement. Même si l'efficacité du traitement pourrait être la conséquence d'une cascade d'événements secondaires, ces données sont en faveur d'une évaluation plus précoce de l'efficacité du traitement. Une méta-analyse a d'ailleurs montré, de manière concordante, que l'efficacité du traitement antipsychotique, mesurée par la réponse clinique, était le plus souvent observable dans les 2 semaines suivant l'instauration du traitement (7). Enfin, le TEP-scan pourrait être un outil pour expliquer les différences d'efficacité entre les traitements. Il pourrait ainsi expliquer l'efficacité importante de la clozapine dans la schizo­phrénie résistante par une sélectivité limbique importante ou via un effet sur les récepteurs sérotoni­nergiques 5-HT2A (5).

Impact des traitements sur l'IRM structurale et fonctionnelle

Un effet des antipsychotiques a été démontré sur le volume cérébral (8). Il a notamment été montré une augmentation du volume de la capsule antérieure interne chez des patients atteints de schizophrénie, à la suite d'un changement d'antipsychotique de première génération pour de l'olanzapine. De la même façon, une augmentation du volume du putamen a été associée à une réduction de la symptomatologie positive après 6 semaines de traitement antipsycho­tique chez des patients initialement naïfs de tout traitement médicamenteux. À l'inverse, les anti­psychotiques prescrits lors d'un premier épisode psychotique sont habituellement associés à une diminution du volume cérébral (8), sans que l'on soit en mesure d'éliminer une évolution liée à la maladie plus qu'au traitement. Ces diminutions ne sont cependant pas associées à un mauvais pronostic et ont lieu même avec de faibles doses d'antipsychotiques (8).

Sur le plan de l'activation cérébrale, certaines études retrouvent une diminution de la modulation neurale, en particulier au niveau des régions motrices et des réseaux de repos (9) après l'introduction d'un traitement antipsychotique. Ces traitements entraîneraient également une augmentation du flux cérébral au niveau du striatum (10). Par ailleurs, les traitements antipsychotiques tendent à normaliser l'activation hippocampique dans certaines anomalies des réseaux de la récompense (11). Des modifications d'activation lors de tâches de mémoire de travail ont également été retrouvées. Enfin, d'autres études ont montré que les traitements antipsychotiques modifiaient la connectivité fonctionnelle de différentes régions corticales, comme le cortex frontal médial, l'hippocampe, et le noyau accumbens, et que la dysconnectivité, habituellement retrouvée chez les patients souffrant de schizophrénie, avait également tendance à être améliorée par un traitement par rispéridone ou par olanzapine (12).

La spectroscopie par résonance magnétique (SRM) est une séquence IRM qui permet de mesurer de manière non invasive les concentrations en métabolites de différentes régions cérébrales. Il a ainsi été possible, par cette technique, d'observer que le mécanisme d'action des antipsychotiques n'était pas exclusivement dopaminergique (13). En effet, il a été constaté une diminution des niveaux élevés de glutamate dans le striatum associatif de patients présentant un premier épisode psychotique après une mise sous traitement antipsychotique. Les taux de GABA, élevés au niveau du cortex préfrontal et du noyau caudé, peuvent également être restaurés par l'introduction d'un traitement antipsychotique. Une augmentation de la N-acétylcystéine, un marqueur d'intégrité neuronale, a également été retrouvée après 8 semaines de traitement par clozapine. Par ailleurs, dans la dépression bipolaire, la quétiapine a montré des modifications des taux du myo-inositol, dont on pense qu'il est impliqué dans la synthèse des gaines de myéline et des membranes cellulaires et qui pourrait refléter le renouvellement de la myéline, dans le cortex cingulaire antérieur.

Intérêt de l'imagerie cérébrale pour prédire la réponse au traitement antipsychotique

Prédiction à court terme

La connaissance d'altérations cérébrales spécifiques prédictives d'une mauvaise réponse dans les premières semaines de traitement pourrait avoir un impact majeur sur le choix des traitements. En effet, nous traitons actuellement les patients en suivant les recommandations nationales et internationales, mais selon un schéma en essai-erreur, et nous sommes incapables de dire qui répondra ou non au traitement de première ligne. Or, nous savons que seulement 55 % des patients répondent au traitement antipsychotique prescrit dans la première année (14), et que cette réponse à un impact pronostique important (14).

La mesure des volumes cérébraux pourrait être utilisée dans cette optique (14). En effet, certaines études ont examiné le volume de tissu global chez des patients présentant un premier épisode psychotique et ont montré que ceux ayant une mauvaise réponse au traitement par halopéridol 1 mois après son instauration avaient de plus petits volumes corticaux initiaux. De manière étonnante, des études ont également montré qu'un volume plus important au niveau préfrontal était associé à une meilleure réponse au traitement par clozapine (14), mais à une moins bonne par rapport à l'halopéridol. Ces différences pourraient être utilisées pour guider nos choix thérapeutiques.

D'autres régions cérébrales pourraient également être utilisées à visée prédictive, comme l'hippocampe, l'insula, la glande pituitaire ou les ganglions de la base (14). Plus récemment, une étude s'intéressant aux premiers épisodes psychotiques a montré un amincissement cortical plus important dans les régions occipitales et une asymétrie frontale plus grande chez les patients répondeurs au traitement médicamenteux (15). Certaines études ont également étudié les anomalies de la substance blanche, mais avec des résultats plus contrastés (14). Des anomalies de la gyrification ont également été retrouvées (14). Ainsi, une étude de connectomique de la gyrification a montré que des perturbations de la maturation cérébrale étaient associées à une mauvaise réponse au traitement lors d'un premier épisode psychotique (16).

En définitive, ces données structurales pourraient permettre de distinguer 2 groupes de patients non répondeurs : ceux ayant des anomalies cérébrales précoces au cours du neurodéveloppement, et ceux qui sont le plus affectés sur le plan symptomatique.

Des études d'IRM fonctionnelle (IRMf) ont également montré que la modulation des circuits limbiques pouvait prédire la réponse au traitement anti­psycho­tique (17). Une dysfonction du lobe préfrontal pourrait également être impliquée. Par ailleurs, la connectivité de l'aire tegmentale ventrale et du tronc cérébral, avec de multiples régions corticales et sous-corticales, incluant le cortex cingulaire antérieur dorsal et le thalamus (18), et celle du striatum, avec de nombreuses régions cérébrales, en particulier les cortex insulaire, operculaire, cingulaire antérieur et postérieur, et le thalamus (19), ont été associées à la réponse au traitement antipsychotique. Des modifications dans la topologie des réseaux de repos pourraient être également prédictives de la réponse au traitement médicamenteux. Sur le plan métabolique, le taux de glutamate dans le cortex cingulaire antérieur mesuré par SRM pourrait être prédictif de la réponse au traitement antipsychotique (20). Enfin, en TEP-scan, le niveau de fonction striatale dopaminergique pourrait aussi prédire la réponse au traitement (21).

Prédiction à moyen et à long terme

Les études qui ont évalué les modifications de la structure cérébrale avant et après traitement ont souvent rapporté que des volumes plus faibles de matière grise étaient associés à de plus mauvais pronostics cliniques, et à de moins bons fonctionnements sociaux plusieurs mois, voire années, après l'introduction du traitement médicamenteux. Par exemple, des volumes plus faibles au niveau des régions préfrontales, limbiques et du cervelet prédisent un plus mauvais pronostic plusieurs années après l'instauration du traitement antipsychotique (14). Certaines études ne retrouvent cependant pas cette association, voire des associations inverses, en fonction du traitement et du stade de la maladie (14). Une altération de l'intégrité de la substance blanche dans les régions pré­­frontales et temporales est également associée à un plus mauvais pronostic fonctionnel (14).

Du point de vue des études d'activation, différents réseaux cérébraux semblent impliqués selon que les patients sont répondeurs ou non répondeurs lors des tâches de la récompense (22). Une dysconnectivité des réseaux fonctionnels de repos a été associée à la résistance au traitement dans la schizophrénie (23). Sur le plan métabolique, des profils glutamatergiques différents ont été retrouvés entre patients répondeurs et patients pharmacorésistants, avec notamment une élévation du glutamate au niveau du cortex cingulaire antérieur chez les patients pharmacorésistants (24).

Perspective d'avenir, la prédiction personnalisée et multimodale

Nous avons vu que de nombreux biomarqueurs potentiels ont été décrits pour prédire la réponse au traitement antipsychotique. Cependant, leur généralisation en pratique clinique reste difficile, car aucun ne permet à lui seul de prédire de manière fiable la réponse. Pour pallier ce problème, de nouvelles perspectives ont vu le jour. En particulier, grâce à l'emploi d'analyses multivariées, à même d'identifier des anomalies plus fines, telles que des patterns fonctionnels ou structuraux distribués sur l'ensemble du cerveau ou au sein de quelques régions d'intérêt. Le gain, en termes de statistique, est tel qu'il devient envisageable de faire de l'inférence à l'échelle de données individuelles.

Ces méthodes, dérivées de l'apprentissage machine, permettent de catégoriser un sujet sur la base d'un enregistrement IRM ou IRMf basal (comme déterminer le risque d'évoluer vers une schizophrénie ou de répondre à un traitement donné) : on parle donc pour désigner ces techniques de “classificateurs IRM”. Après un entraînement adéquat, ces classificateurs peuvent servir d'outils diagnostiques, prédictifs ou pronostiques, et quelques résultats préliminaires sont à dénombrer dans la détection de sujets malades, à risque ou dans la prédiction de la réponse au traitement. Dans le domaine spécifique de la transition psychotique, des algorithmes ont, par exemple, été proposés sur la base de mesures d'épaisseur corticale, ou de patterns fonctionnels lors de tâches émotionnelles. Cependant, l'utilisation de ces algorithmes sur de nouveaux centres met en évidence une capacité de généralisation médiocre, attribuable à la fois aux faibles effectifs de ces études (15 sujets par groupe en moyenne) et à un design souvent monocentrique lors de la phase de validation (25). Par ailleurs, aucune étude ne combine ces données d'imagerie avec les autres biomarqueurs connus : cliniques, cognitifs et biologiques (incluant notamment les variables génétiques).

Une étude multicentrique a récemment débuté pour prendre en compte ces difficultés (PSYSCAN, http ://psyscan.eu/). Une autre étude tenant compte des spécificités du système français devrait prochainement commencer. En effet, la psychiatrie publique française est organisée en secteurs permettant de délivrer des soins de proximité facilitant l'accès aux soins psychiatriques. D'un point de vue méthodologique, transporter des patients vers de gros centres universitaires utilisant des biomarqueurs de pointe risque d'être peu généralisable en France. Ce projet, dénommé PREDIPSY (https ://f2rsmpsy.fr/vers-une-aide-decision-therapeutique-projet-predipsy.html), s'est initialement appuyé sur une expérience de l'ancienne région Nord-Pas-de-Calais, soutenue par la Fédération régionale de recherche en psychiatrie et santé mentale Hauts-de-France, qui a constitué des grappes locales de psychiatres de l'enfant et de l'adolescent, de psychiatres d'adultes et de radiologues. PREDIPSY est l'extension sur tout le territoire national de ce dispositif, réunissant à parts égales des partenaires des secteurs universitaire ou privé, en réalisant l'ensemble des examens avec les moyens de proximité disponibles (séquences harmonisées sur l'ensemble du parc IRM, etc.).

Conclusion

L'imagerie cérébrale est un outil indispensable à une meilleure compréhension du mode d'action des antipsychotiques. Le développement de l'accès aux radiotraceurs et aux méthodes innovantes de prédiction combinant des variables cliniques, cognitives, biologiques et d'imagerie devrait permettre de prédire et de monitorer l'action des traitements antipsychotiques dans une perspective de médecine personnalisée.■

Références

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Liens d'interêts

A. Leroy et R. Jardri déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts.

auteurs
Dr Arnaud LEROY

Médecin, Psychiatrie, Hôpital Fontan, CHRU, Lille, France

Contributions et liens d’intérêts
Pr Renaud JARDRI

Médecin, Psychiatrie, Hôpital Fontan, CHRU, Lille, France

Contributions et liens d’intérêts
centre(s) d’intérêt
Pharmacologie,
Psychiatrie
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Schizophrénie
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