Dossier

L'apport de la pharmacogénétique à la prescription des antipsychotiques

Mis en ligne le 06/01/2019

Mis à jour le 09/01/2019

Auteurs : A. Alonso, A. Ait Tayeb, C. Verstuyft

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  • La pharmacogénétique est un nouvel outil d'aide à l'optimisation de la prescription des médicaments et des antipsychotiques pour la prise en charge de la schizophrénie et du trouble bipolaire, limitant les effets iatrogènes.
  • Les analyses des polymorphismes génétiques des enzymes du métabolisme sont les plus validées dans l'exploration des antipsychotiques, tout particulièrement le CYP2D6 et le CYP2C19. Le CYP1A2 peut également avoir un intérêt sur le plan thérapeutique. Les autres cibles, notamment pharmacodynamiques, ne peuvent pas encore être conseillées.
  • Aujourd'hui, l'utilisation de la pharmacogénétique pour les antipsychotiques est essentiellement rétrospective afin d'expliquer les effets indésirables constatés et les concentrations plasmatiques inhabituelles par rapport à la posologie. Des études supplémentaires en combinaison avec d'autres facteurs seront nécessaires pour établir des algorithmes de prescription.

La prescription des médicaments antipsychotiques est croissante en Europe à cause de leur place centrale dans le traitement des symptômes psychotiques et, en premier lieu, ceux de la schizophrénie et du trouble bipolaire, qui sont les deux principales indications, mais également en raison d'une augmentation des prescriptions hors autorisation de mise sur le marché (AMM) [1]. De plus, une large variabilité interindividuelle, impossible à prévoir cliniquement, est retrouvée avec les antipsychotiques conduisant à une inefficacité ou à une intolérance aux traitements chez 40 à 50 % des patients, particulièrement chez les patients schizophrènes (1).

La schizophrénie a une prévalence globale de 0,30 à 0,87 %, et représente la 8e cause d'incapacité chez les jeunes, provoquant une charge économique importante pour la société (2, 3). Les patients schizophrènes doivent être traités pour de longues périodes et les délais, dans l'établissement d'un traitement approprié permettant l'adhésion du patient, affectent la probabilité de rémission (1).

La pharmacogénétique dans le contexte de la prescription des antipsychotiques

La pharmacogénétique est un outil de la médecine personnalisée qui peut améliorer la réponse aux traitements et son coût, en individualisant les prises en charge afin de réduire les symptômes tout en minimisant les effets indésirables en ajustant la dose prescrite selon le génotype et le phénotype (2, 3). Habituellement, les médicaments antipsychotiques sont classifiés en 2 groupes principaux : les antipsychotiques de première génération (ou typiques) [APG] et les antipsychotiques de seconde génération (ou atypiques) [ASG]. Les AFG sont efficaces sur les symptômes positifs de la schizophrénie (comme les hallucinations ou les idées délirantes). Cependant, leur inefficacité au regard des symptômes négatifs (comme le repli autistique) et les effets indésirables, notamment extrapyramidaux, associés (dont certains sont réversibles, mais d'autres irréversibles telles les dyskinésies tardives) ont conduit au développement de nouveaux antipsychotiques, les ASG. On retrouve, pourtant, plus de perturbations métaboliques, avec des prises de poids majeures et des complications cardiovasculaires (1, 3, 4). Les antipsychotiques sont en premier lieu des antagonistes des récepteurs dopaminergiques D2. Mais ce mécanisme d'action induit aussi des effets indésirables extrapyramidaux. Ainsi, les effets thérapeutiques et indésirables se chevauchent (2, 4).

En accord avec la Food and Drug Administration (FDA), l'Agence européenne des médicaments (EMA), la German Commission on Genetic Testing (GeKO) et le Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC), le génotypage des enzymes du métabolisme des médicaments en association avec le suivi thérapeutique des médicaments (STP) est indiqué a priori pour les médicaments ayant un index thérapeutique étroit et à risque de toxicité en présence d'un métabolisme altéré d'origine génétique. Il est également indiqué pour les médicaments qui ont une large variabilité interindividuelle liée au métabolisme, avec un risque de toxicité secondaire associé à un surdosage, ou encore pour expliquer des concentrations plasmatiques infra- ou suprathérapeutiques du médicament et de ses métabolites (5).

Gènes du métabolisme

Les différentes concentrations plasmatiques des antipsychotiques peuvent être expliquées par l'activité des différentes enzymes hépatiques impliquées dans leur métabolisme qui varie en fonction de multiples paramètres, notamment la présence de polymorphismes génétiques explorés par la pharmaco­génétique (5). Les enzymes des cytochromes P450 sont les voies majeures du métabolisme hépatique des antipsychotiques, tout particulièrement les CYP2D6, CYP2C19, CYP3A4 et CYP1A2, qui sont aussi influencés par des facteurs environnementaux (tabac, interactions médicamenteuses) ou physiopathologiques (tableau I). Les gènes les codant sont hautement polymorphiques. La présence de différents variants détectés constitue un génotype associé à un phénotype. Ce phénotype reflète l'activité enzymatique théorique attendue et la diffusion systémique de la molécule, ainsi que la part du médicament atteignant les récepteurs cibles (5, 6). À ce jour, les génotypages des CYP2D6 et CYP2C19 demeurent les seules iso-enzymes avec une utilité clinique validée en psychiatrie, particulièrement pour les patients non répondeurs, en cas d'effets indésirables ou encore devant une faible concentration plasmatique quand un antipsychotique est prescrit (6, 7). Le génotypage du CYP1A2 n'est pas recommandé en systématique dans l'usage clinique, alors qu'un grand nombre d'antipsychotiques sont métabolisés par le CYP1A2, comme indiqué dans le tableau I. Cependant, des études montrent le potentiel de son génotypage pour suggérer des recommandations (8-10).

Le génotypage analyse la présence de variants portés par les patients, qui peuvent être classifiés en 4 groupes phénotypiques : les métaboliseurs ultrarapides (MUR), avec plus de 2 allèles actifs pour une des enzymes ou avec variants à activité augmentée, les métaboliseurs rapides ou normaux (MR) qui sont porteurs des allèles “sauvages” (CYP2D6*1, CYP2C19*1), les métaboliseurs intermédiaires (MI) qui sont porteurs de 1 allèle actif et de 1 allèle inactif (ou à activité réduite) et les métaboliseurs lents (ML) qui sont porteurs d'allèles non fonctionnels (5, 6). Ces polymorphismes génétiques permettent d'expliquer les effets indésirables et les toxicités médicamenteuses chez les ML ou l'inefficacité thérapeutique chez les MUR, montrant l'intérêt clinique du génotypage des iso-enzymes CYP (5). Mais pour être interprétés correctement, les génotypes des CYP450 doivent être combinés avec l'historique des coprescriptions (autres médicaments : inhibiteurs ou inducteurs) et des résultats du STP (9). Actuellement, les laboratoires de pharmacogénétique recherchent le plus souvent des variants génétiques fréquents dans les populations caucasiennes. Une méthode d'identification phénotypique peut également être réalisée avec l'usage d'une molécule contrôle pour chaque cytochrome, comme l'oméprazole pour le CYP2C19, le dextrométhorphane pour le CYP2D6 ou la caféine pour le CYP1A2, afin de connaître l'activité métabolique d'un patient à un moment donné et d'en suivre l'évolution, celle-ci pouvant être influencée par des facteurs environnementaux et ne pas être considérée comme une variable définitive (5, 7).

Gènes des transporteurs

Malgré l'absence des recommandations cliniques devant des liens entre phénotype et génotype, qui demeurent inconnus et non consensuels, le génotypage des transporteurs pourrait également montrer son intérêt. Par exemple, la glycoprotéine P (P-gp) [ABCB1] est l'un des transporteurs d'efflux de nombreux antipsychotiques (aripiprazole, rispéridone et olanzapine) exprimé dans différents tissus, notamment au niveau de l'intestin et de la barrière hématoencéphalique. Concernant l'efficacité des antipsychotiques, 3 polymorphismes sont particulièrement étudiés, les rs1128503, rs2032582 et rs1045642. Bien que rares, ces polymorphismes semblent être associés à une meilleure réponse, à plus d'effets indésirables et à de plus fortes concentrations plasmatiques des antipsychotiques. Il est intéressant de constater que la P-gp et le CYP3A4 partagent de nombreux substrats et inhibiteurs, ce qui suggère que les 2 protéines interagissent rendant la compréhension et l'interprétation du métabolisme du médicament plus complexes (6, 12, 13).

Gènes de cibles pharmacodynamiques

Certaines cibles génétiques pharmacodynamiques ont été étudiées, particulièrement celles en lien avec le mécanisme d'action des antipsychotiques, comme les systèmes dopaminergique et sérotoni­nergique. Les polymorphismes génétiques des récepteurs ou transporteurs de composés endogènes, bien que plus complexes à étudier que ceux en lien avec le métabolisme, et des médicaments sont aussi associés à l'efficacité thérapeutique et à la tolérance médicamenteuse (6, 13). Des études montrent des relevances cliniques, notamment des variants des récepteurs D2 (rs1800497, rs1799732) et 5-HT2A (rs6313, rs6314). Cependant, comme avec les transporteurs, on observe des données controversées dans différentes études, cela ne permettant pas à ces polymorphismes génétiques d'être inclus dans les recommandations cliniques.

Indications

Nous traiterons ici de la pharmacogénétique des gènes du métabolisme, ces derniers étant les seuls ayant une validité clinique.

Prévention des effets indésirables

Une des raisons fréquentes de la discontinuité des traitements antipsychotiques est l'apparition d'effets indésirables insupportables pour le patient. Le génotypage des cytochromes permet de réduire les risques iatrogéniques des APG comme des ASG (3, 11). Il a été montré que les ML du CYP2D6 avaient une plus importante exposition aux anti­psychotiques, mais aussi leurs métabolites, induisant plus d'effets indésirables, notamment extrapyramidaux. Une réduction de la posologie à l'introduction de certains antipsychotiques est donc proposée chez les patients porteurs d'un phénotype ML (15).

Concernant le CYP1A2, le polymorphisme CYP1A2*1F est associé à une plus forte activité chez les patients tabagiques et les grands consommateurs de café (16). Il serait également associé à plus de dyskinésies tardives, mais ces données ne sont pas consensuelles (17, 18). Le CYP1A2*1C est, quant à lui, associé à une activité réduite. Il est important de signaler que le génotypage du CYP1A2 pourrait être plus utile dans les populations asiatiques, devant une activité réduite du CYP2D6, par rapport aux populations caucasiennes, cela étant secondaire à une plus forte prévalence du polymorphisme CYP2D6*10 chez les Asiatiques (19).

Optimisation de l'efficacité

La concentration plasmatique des antipsychotiques est bien corrélée à l'occupation du récepteur D2, qui est en lien avec la réponse thérapeutique (20). Néanmoins, même si les doses devraient être adaptées chez les patients ML ou MUR, le génotypage n'a pas un taux de prédiction suffisant et il est complémentaire des concentrations plasmatiques chez un patient donné (5). Récemment, une grande étude prospective, CATIE (Clinical Anti­psychotic Trials of Intervention Effectiveness), a suggéré que les données seules de pharmacogénétique ne permettent pas de prédire la réponse à un médicament anti­psychotique (21).

Actuellement, les tests pharmacogénétiques sont utiles pour expliquer rétrospectivement les effets indésirables et les concentrations anormales d'anti­psychotiques, mais ne peuvent pas encore être un outil indépendant de prédiction.

Interprétation des résultats

Afin d'interpréter au mieux les résultats des tests pharmacogénétiques, les principaux polymorphismes des enzymes du métabolisme et leur impact fonction­nel sur l'activité de celles-ci doivent être connus. Le tableau II décrit les principaux polymorphismes des CYP2D6, CYP2C19 et CYP1A2.

Le Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) propose une classification fondée sur les scores d'activité des différents polymorphismes du CYP2D6 avec les ML qui ont une activité à 0 (score = 0 sur une échelle de 0 à 2) [porteurs de 2 allèles non fonctionnels], les MI avec un score à 0,5 (1 allèle non fonctionnel et 1 à activité réduite), les MR avec un score compris entre 1 et 2 (présence de 2 allèles, dont ≥ 1 fonctionnel) alors que les MUR ont un score supérieur à 2 (porteurs d'au moins 3 allèles fonctionnels) [22].

Concernant le CYP2C19, le CPIC propose également quelques recommandations pour prédire le phénotype le plus probable en fonction du génotype avec les ML (porteurs de 2 allèles non fonctionnels), les MI (patients porteurs de 2 allèles, dont 1 fonctionnel), les ME (porteurs de 2 allèles fonctionnels) et les MUR (porteurs d'au moins 1 allèle à activité augmentée) [23]. Il n'y a pas de recommandations à notre connaissance pour le CYP1A2.

Des recommandations d'adaptation posologique en fonction de la pharmacogénétique ont été proposées, particulièrement pour le CYP2D6, par J. de Leon et al., en 2006 (24), par le groupe de travail sur la pharmacogénétique de la Royal Dutch Association for the Advancement of Pharmacy-Pharmaco­genetics Working Group (DPWG), en 2011 (25), et par la FDA (26), dont les règles suivantes peuvent être évoquées : les ML du CYP2D6 présenteront probablement une mauvaise tolérance à de nombreux APG et à la rispéridone, donc des antipsychotiques non dépendants du CYP2D6 doivent être privilégiés, comme l'olanzapine ou la clozapine (J. de Leon et DPWG). Si elle doit être utilisée, la posologie de la rispéridone doit être réduite de 50 % (J. de Leon et al.). L'halopéridol doit être évité (J. de Leon et al.) ou, si nécessaire, prescrit à une posologie réduite de 50 % (DFWG) tout comme le zuclopenthixol. L'aripi­prazole devrait être à demi-dose (FDA) ou à une posologie réduite de 33 % (25 % si intramusculaire) [DPWG]. Enfin, la pimozide devrait avoir une posologie maximale de 4 mg/j (FDA). Les MUR du CYP2D6 ne répondront pas aux doses usuelles des APG et de la rispéridone. Donc des antipsychotiques non dépendants du CYP2D6 doivent être privilégiés, comme l'olanzapine ou la clozapine. Si la rispéridone est utilisée, la posologie devra être adaptée et augmentée par rapport aux posologies usuelles. Les phénothiazines et l'halopéridol doivent être évités.

Conclusion

Malgré le manque de recommandations, la littérature montre que le génotypage des CYP450 permet de prévenir des effets indésirables dans l'usage des antipsychotiques, et d'optimiser la prescription (9, 11). De même, les notices d'information de la FDA sont de plus en plus nombreuses concernant les biomarqueurs pharmacogénétiques (26).

Aujourd'hui, cet usage clinique de la pharmaco­génétique est justifié chez les patients à fort risque de toxicité pour expliquer rétrospectivement un échec thérapeutique ou l'apparition de complications.

Des études supplémentaires sont cependant nécessaires pour établir des recommandations en pré­­thérapeutique. Avec l'émergence du séquençage à haut débit et l'analyse des données cliniques et méta­bolomiques de grandes cohortes, de nouveaux algorithmes ou scores combinant différents facteurs vont être développés. Ces derniers intégreront l'identification de nombreux variants, notamment des variants rares, des gènes du métabolisme, mais aussi des transporteurs et des cibles pharmacodynamiques. Ces recherches permettront prochainement d'optimiser la prise en charge des patients nécessitant la prescription d'antipsychotiques (6).■

Références

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Liens d'interêts

A. Alonso, A. Ait Tayeb et C. Verstuyft n’ont pas précisé leurs éventuels liens d’intérêts.

auteur
Dr Céline VERSTUYFT
Dr Céline VERSTUYFT

Pharmacien
Hôpital Bicêtre, AP-HP, Le Kremlin-Bicêtre
France
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