Modèles précliniques utilisés et leur intérêt dans l'évaluation des médicaments antiviraux
La pandémie causée par le SARS-CoV-2 a mis en lumière l'importance d'avoir à disposition des modèles précliniques afin de pouvoir identifier, caractériser et évaluer rapidement des molécules antivirales. Les différents modèles disponibles se partagent entre modèles cellulaires et modèles animaux, et se différencient par leur délai de mise en place, leur débit, leur complexité, leur coût et leur pertinence. La mise en place de stratégies d'évaluation fondées sur l'utilisation réfléchie de ces différents modèles est indispensable afin de prioriser le développement et l'évaluation des molécules les plus prometteuses.
Liens d'interêts
P.R. Petit, F. Touret et A. Nougairède déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts en relation avec cet article.
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Figure 1. Représentation des principales techniques utilisées pour la mise en évidence de l’activité antivirale d’un composé. Figure réalisée avec BioRender (https://biorender.com).
Figure 2. Résumé graphique des modèles précliniques pour l’évaluation d’antiviraux les plus utilisés dans le cadre du SARS-CoV-2. Haut : principaux modèles in vitro ; bas : principaux modèles in vivo alignés selon l’évolution de la maladie observée dans ces modèles. Figure réalisée avec BioRender (https://biorender.com).
| Molécules | Études in vitro | Études in vivo | ||
|---|---|---|---|---|
| Modèles cellulaires simples | Autres modèles |
Modèles rongeurs |
Modèles primates non humains |
|
| Hydroxychloroquine | Vero E6 CE50 = 4,17 μM [13] Calu-3 Pas d’effet [14] |
Épithélium reconstitué Pas d’effet [15] Organoïdes Réduction significative de la réplication virale [16] Organes humains sur puce Pas d’inhibition de l’entrée de particules pseudotypées [9] |
Hamster syrien Aucun effet sur la réplication virale, l’évolution clinique de la maladie et les atteintes pulmonaires, même à des doses élevées et une exposition optimale [17, 18] |
Macaque crabier Aucun effet sur la charge virale dans aucun des tissus analysés En préexposition, pas de protection contre l’infection [15] |
| Favipiravir | Vero E6 CE50 = 118-440 μM [4, 19] Réduction des titres infectieux Caco-2 Réduction des titres infectieux [19] |
Étude enzymologique sur la polymérase virale Incorporation rapide du favipiravir par l’ARN polymérase virale aboutissant à l’apparition d’une mutagenèse létale [4] |
Hamster syrien Réduction des titres infectieux dans les poumons et atténuation clinique de la maladie Apparition d’une toxicité aux doses les plus élevées [18, 19] |
|
| Remdésivir | Vero E6 CE50 = 1,67±0,65 μM [13] Calu-3 2B4 CE50 = 0,28 μM [20] |
Épithélium reconstitué CE50 = 0,72-0,98 μM [21] Organoïdes Réduction significative de la réplication virale [16] |
Souris C57BL/6 Ces1c-/- et virus adaptés à la souris (SARS/ SARS2 RdRp) Diminution de la charge virale pulmonaire et amélioration de la fonction pulmonaire [20] |
Macaques rhésus Suppression des signes de maladie respiratoire Réduction des infiltrats pulmonaires sur les radiographies et réduction des titres du virus dans les lavages bronchoalvéolaires [22] |
| Imatinib | Vero E6 CE50 = 2,5μM [23] |
Épithélium reconstitué Pas d’effet [23] Organoïdes Inhibition de l’entrée du virus dans les organoïdes coliques et pulmonaires avec des CE50 de 1,08 μM et 3,70 μM respectivement [16] |
Hamster syrien Pas d’effet antiviral Toxicité pour les doses les plus élevées malgré une exposition optimale [23] |
|
CE50 : concentration efficace 50.
