Mise au point

Rôle de la pollution atmosphérique dans la fibrose pulmonaire idiopathique

Mis en ligne le 28/09/2018

Auteurs : L. Sesé, M. Didier, I. Annesi-Maesano, H. Nunes

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  • La pollution atmosphérique a un rôle négatif sur l'histoire naturelle de la fibrose pulmonaire idiopathique (FPI), comme au cours d'autres maladies respiratoires chroniques.
  • L'incidence de la FPI pourrait être associée à une augmentation de l'exposition au long cours au dioxyde d'azote.
  • Une exposition accrue à l'ozone dans les 6 semaines précédent sa survenue est un facteur de risque d'exacerbation aiguë de la FPI.
  • L'exposition cumulée aux particules fines pourrait avoir un impact sur la sévérité fonctionnelle respiratoire initiale, la progression de la maladie et la mortalité des patients ayant une FPI.
  • Les polluants aériens pourraient avoir un effet délétère en induisant une inflammation locale pulmonaire, un stress oxydatif et une érosion des télomères.

La fibrose pulmonaire idiopathique (FPI) est la plus fréquente et la plus grave des pneumo­pathies interstitielles idiopathiques (1). Bien que ses causes soient inconnues, un certain nombre de facteurs de risque environnementaux potentiels ont été identifiés, comme le tabac, ainsi que les expositions professionnelles telles que le travail dans l'agriculture ou à la ferme en contact avec le bétail, l'exposition à la poussière de bois ou de métaux ou à la silice (2). La pollution ­atmosphérique est un facteur environnemental majeur dont le rôle a été démontré dans diverses maladies respiratoires chroniques comme l'asthme, la bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) et le cancer pulmonaire. Récemment, quelques études se sont intéressées au rôle de la pollution atmosphérique dans l'histoire naturelle de la FPI.

Histoire naturelle de la FPI

La FPI débute généralement après 60 ans et touche le plus souvent des hommes fumeurs. Son incidence est évaluée à 6,8-10,7/­100 000/­an, et sa prévalence, à 6,8-8,8/100 000 habitants, soit environ 4 400 nouveaux cas par an en France (1, 3). Une augmentation nette de l'incidence a été constatée sur les 2 dernières décennies, et cette tendance pourrait s'amplifier à l'avenir avec le vieillissement attendu de la population générale. C'est une maladie grave, dont la médiane de survie après le diagnostic est estimée entre 24 et 36 mois (4).

L'histoire naturelle de la FPI reste méconnue. Il existe plusieurs phases : une période préclinique, où seules des anomalies radiologiques sont présentes, puis une période symptomatique, avec une phase prédiagnostique et une phase post­diagnostique (5). L'évolution est imprévisible : alors que la majorité des patients voient leur fonction respiratoire décliner relativement lentement pour aboutir à une insuffisance respiratoire terminale, certains cas restent stables ou, au contraire, s'aggravent d'emblée rapidement. Une minorité (environ 10 % à 1 an et 20 % à 3 ans) développe des épisodes de détérioration brutale et inexpliquée, ou exacerbations aiguës (EA), qui sont souvent mortelles (6).

Pollution et maladies respiratoires

Les principaux polluants atmosphériques ayant un effet sur la santé respiratoire sont les particules de petite taille, ou “particulate matter” (PM) de diamètre inférieur à 10 µm ou à 2,5 µm, respectivement, les oxydes d'azote, et l'ozone (O3). Les sources de ces polluants sont multiples. Les oxydes d'azote proviennent essentiellement de la combustion des energies fossiles (essence, gazole, etc.) ; les PM, de la combustion de la biomasse, d'origine industrielle ou domestique, et de la combustion des énergies fossiles. L'O3 est un gaz polluant secondaire résultant de la réaction entre les polluants primaires précurseurs (composés organiques volatils [COV], NOx) et le rayonnement solaire. Enfin, les COV regroupent plusieurs polluants à base d'hydrocarbures. Ils peuvent être émis par des produits domestiques contenant des solvants, ou par la combustion de la biomasse (7).

Le rôle de la pollution atmosphérique ­et domestique est admis dans diverses maladies respiratoires chroniques. Plusieurs études ont montré un lien entre le niveau d'exposition à la pollution atmo­sphérique et l'incidence de l'asthme, de la BPCO ou du cancer du poumon (8). La pollution atmosphérique peut aussi influencer l'histoire naturelle des maladies respiratoires chroniques, comme la survenue d'exacerbations d'asthme ou d'exacerbations de BPCO, ou l'augmentation de leur morbidité ou mortalité hospitalière ­(8-10). Enfin, la réduction des niveaux de pollution est bénéfique pour les symptômes et la fonction respiratoires (11).

Pollution et FPI

Le rôle de la pollution dans l'histoire naturelle de la FPI n'a été étudié que très récemment, possiblement du fait de la relative rareté de la maladie. Depuis 2013, plusieurs équipes dans le monde (Corée du Sud, France, États-Unis et Italie) ont consacré des travaux à l'impact de la pollution atmosphérique sur la FPI en s'intéressant à différents moments de son histoire naturelle et en utilisant des méthodes de mesure de la pollution et des analyses statistiques différentes. Les résultats de ces premières études sont dans l'ensemble assez concordants et à l'image du rôle néfaste de la pollution dans les autres maladies respiratoires chroniques.

Pollution et incidence de la FPI

L'étude de S. Conti et al., qui s'est déroulée en Lombardie, dans le Nord de l'Italie, s'est intéressée à la relation entre l'exposition chronique à l'O3, au NO2 et aux PM10 et l'incidence de la FPI entre 2005 et 2010. Ses résultats ont montré qu'une augmentation de 10 μg/­m3 de NO2 était associée à une augmentation de ­l'incidence de la FPI dans cette région de 7,63 % (IC95 : 0,36-16,08 ; p < 0,05) en hiver et de 8,41 % (IC95 : 0,23-17,80 ; p < 0,1) sur l'ensemble de l'année (12). Dans cette étude, l'évaluation de l'exposition à la ­pollution a tenu compte des données des stations de mesure de pollution qui fournissent des concentrations horaires de polluants, mais également de données issues de la modélisation spatio­temporelle, une méthode qui a pour objectif d'améliorer la carto­graphie des champs de concentration des polluants par l'utilisation d'algorithmes mathé­matiques. Ces résultats vont dans le même sens que ceux précédemment décrits dans l'étude améri­caine de C. Sack et al. Dans ce travail portant sur 2 671 patients provenant de la cohorte longitudinale prospective MESA (Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis), il a été montré qu'une augmentation de l'exposition au NO2, sur une période d'exposition de 10 ans, était associée à la survenue de lésions débutantes radiologiques et infracliniques de pneumopathie interstitielle diffuse avec un odds-ratio (OR) de 1,77 pour une augmentation de 40 ppb de NO2 (IC95 : ­1,06-2,95 ; p = 0,03) [13]. Cette étude originale est importante, car elle soulève la responsabilité de la pollution atmosphérique à un stade très précoce. Il serait d'ailleurs extrêmement intéressant de ­corréler l'exposition cumulée aux polluants au cours du temps et l'évolution éventuelle des anomalies radiologiques vers une maladie symptomatique.

Pollution et EA de FPI

En 2014, K.A. Johannson et al. se sont intéressés à l'implication de la pollution atmosphérique dans la survenue des EA dans une étude rétrospective longitudinale, menée en Corée du Sud et incluant 436 patients ayant une FPI, dont 75 ont présenté au moins 1 EA (14). L'exposition de chaque patient à la pollution de l'air par l'O3, le NO2, les PM10, le SO2 et le CO a été évaluée en s'appuyant sur son adresse de résidence. L'étude a démontré un lien statistiquement significatif entre la survenue d'une EA et, dans les 6 semaines précédentes, le niveau moyen, le niveau maximum et le nombre de dépassements du niveau préconisé d'O3 (HR = 1,57 ; IC95 : ­1,09-2,24 ; HR = 1,42 ; IC95 : ­1,11-1,82 ; et HR = 1,51 ; IC95 : 1,17-1,94, respectivement), d'une part, et le niveau moyen, le niveau maximum et les pics de NO2 (HR = 1,41, IC95 : ­1,04-1,91 ; HR = 1,27, IC95 : ­1,01-1,59 ; et HR = 1,20, IC95 : 1,10-1,31, respectivement), d'autre part. Il s'agissait de la première étude sur le sujet. Néanmoins, l'exposition aux PM2,5 n'a pas été prise en considération.

Une étude similaire a été conduite en France afin d'évaluer l'impact des principaux polluants atmo­sphériques urbains, y compris les PM2,5, sur ­l'histoire naturelle de la FPI plus globalement : les EA, la progression lente et le décès (15). La population incluait 192 patients provenant de la cohorte longitudinale nationale prospective COFI. Les concentrations horaires d'O3, de NO2, de PM10 et de PM2,5 ont été obtenues à partir des stations de surveillance de la qualité de l'air. Ont été attribuées à chaque patient les données de la station la plus proche de son adresse résidentielle géocodée. Au cours du suivi (34,7 ± 22,3 mois), les patients ont présenté 40 EA et 94 progressions lentes, et 109 sont décédés. À travers un modèle de Cox, il a été montré que la survenue d'une EA était associée à une augmentation du niveau moyen d'O3 (HR = 1,47  IC95 : ­1,13-1,92, pour 10 μg/­m3 ; p = 0,005), dans les 6 semaines précédant une EA. Les résultats concernant les effets à court terme de l'O3 sur la survenue des EA sont en accord avec ceux de l'étude coréenne, mais nous n'avons pas reproduit les résultats pour le NO2. Cela pourrait être dû à un manque de puissance de l'étude, et possiblement aussi au fait que la pollution de l'air liée au trafic routier est plus importante en Corée du Sud qu'en France. Enfin, un lien entre l'exposition à l'O3 et les EA de FPI n'est pas surprenant, car ce polluant est connu pour induire une hyperréactivité et une inflammation des voies respiratoires (16), et augmenter le risque d'exacerbation de l'asthme (10).

Pollution et déclin de la fonction respiratoire

L'étude rétrospective de C.J. Winterbottom et al., aux États-Unis, a porté sur 135 patients ayant une FPI pris en charge entre 2007 et 2013 et qui ont bénéficié de plusieurs spirométries au cours de leur suivi (17). Elle a montré une association significative entre les niveaux de PM10 et la vitesse du déclin de la capacité vitale forcée (CVF) pendant la période de l'étude, chaque augmentation de 5 µg/­m3 des PM10 correspondant à une baisse supplémentaire de 46 ml/­an de la CVF (p = 0,008). Étonnamment, un tel lien n'a pas été retrouvé avec les niveaux de PM2,5. Cependant, il y avait une association significative entre l'exposition aux PM2,5 et une augmentation de l'utilisation d'oxygène lors du test de marche de 6 minutes (augmentation de 1,15 l/an de l'oxygène pour une augmentation de 5 μg/­m3 des PM2,5).

Toujours aux États Unis, K.A. Johannson et al. ont montré, à l'aide de spiromètres portables, sur un petit effectif de patients (n = 25), que des niveaux élevés de PM2,5 et PM10 étaient associés à une fonction respiratoire plus altérée à la prise en charge initiale, mais pas avec la variation de la fonction respiratoire, sur un suivi prospectif de 40 semaines (18). Ces résultats négatifs peuvent être dus à la petite taille de l'échantillon, à la durée de suivi relativement courte ou à la prise concomitante d'agents antifibrosants par plus de la moitié des patients inclus.

Quant à l'étude française, ­celle-ci n'a mis en ­évidence aucune association entre la progression fonctionnelle de la FPI et l'exposition cumulée à la pollution de l'air. Il faut toutefois noter que le déclin de la fonction respiratoire était défini par une baisse de la CVF en valeur absolue de plus de 10 % de la valeur théorique ou une baisse de la DLCO en valeur absolue de plus de 15 % de la valeur théorique sur une période de plus de 6 mois par rapport à l'inclusion, et la fonction respiratoire n'a pas été analysée en variable continue. Il est donc possible que l'effet de la pollution sur des variations moindres de la fonction respiratoire ait été manqué.

Pollution et mortalité dans la FPI

Un des résultats marquants de l'étude française est d'avoir montré pour la première fois que la mortalité globale chez les patients ayant une FPI était significativement associée à un niveau accru d'exposition cumulée aux PM10 (HR = 2,01 ; IC95 : 1,07-3,77 pour 10 μg/­m3 ; p = 0,03) et aux PM2,5 (HR = 7,93 : IC95 : 2,93-21,3 pour 10 μg/­m3 ; p < 0,001).

À la lumière des résultats commentés ci-dessus indiquant que la pollution, et en particulier les PM, auraient un impact sur la sévérité fonctionnelle respiratoire initiale et la progression de la maladie, qui sont des indices pronostiques bien connus dans la FPI (5), il est surprenant que les études de C.J. ­Winterbottom et al. et de K.A. ­Johannson et al. n'aient pas constaté d'association entre PM et mortalité. Cette différence de résultats peut ­s'expliquer par les disparités de qualité de l'air dans le monde. En effet, les teneurs en PM étaient significativement plus faibles en Pennsylvanie et en Californie qu'en France, notamment pour les PM2,5 (médiane de 10,5 μg/­m3, moyenne de 9,01 ± 6,2 μg/­m3 et 26,23 ± 3,43 μg/­m3, respectivement). Quoi qu'il en soit, ces résultats de l'étude française sont en accord avec la littérature. En effet, de nombreuses études de cohorte ont montré le lien entre l'exposition à de fortes concentrations de PM10 et de PM2,5 et l'augmentation de la mortalité ou de la morbidité des patients atteints de maladies respiratoires chroniques ou de maladies cardiovasculaires, mais également dans la population générale (19, 20).

Pollution et fibrogenèse pulmonaire

La physiopathologie de la FPI est encore mal élucidée, mais celle-ci pourrait être due à une réparation aberrante de l'épithélium alvéolaire faisant suite à des microagressions répétées (micro­inhalations de liquide gastrique, infections virales, fumée de cigarette ou autres polluants aériens provoquant un stress oxydant, etc.). Un contexte familial est observé chez environ 10 % des patients, avec la mise en évidence récente d'anomalies génétiques, telles que les mutations du système télo­mérase. De façon intéressante, même en l'absence de mutations actuellement identifiées, une proportion élevée de patients ayant une FPI ont des télomères courts (4).

Plusieurs mécanismes pathogéniques supportent l'hypothèse d'un effet délétère des polluants aériens dans la FPI (figure). Par exemple, l'exposition prolongée aux particules fines pourrait induire une inflammation locale pulmonaire, un stress oxydatif et l'érosion des télomères, mécanismes importants dans la fibrogenèse pulmonaire ­(21-23). Ces mécanismes pourraient donc favoriser le développement de la FPI ou sa progression. Cet effet délétère pourrait varier d'un individu à l'autre et dépendre de facteurs de susceptibilité tels que des télomères courts. De façon intéressante, les patients porteurs d'une mutation du système télomérase qui ont une exposition environnementale (tabac et divers autres aérocontaminants) ont un risque franchement accru de développer une FPI par rapport à ceux non exposés (24). Enfin, la susceptibilité à l'effet délétère des polluants aériens a été suggérée dans d'autres maladies respiratoires chroniques. Ainsi, une étude récente a montré que les gros fumeurs ayant une BPCO et des télomères courts avaient un déclin accéléré du VEMS par rapport à ceux ayant des télomères plus longs (25). Cette susceptibilité individuelle pourrait aussi s'appliquer à la pollution atmosphérique dans la FPI.

Conclusion

Ces premières études sur la pollution atmosphérique dans la FPI suggèrent que le niveau d'exposition aux polluants pourrait influencer l‘incidence de la FPI et le risque de survenue d'une EA, d'un déclin de la fonction respira­toire ou du décès. Ces travaux soulignent donc l'effet négatif de la pollution atmosphérique dans les différentes étapes de l'histoire naturelle de la FPI, et ils sont soutenus par des arguments physiopathologiques forts. Cependant, d'autres études de cohorte prospectives sont nécessaires pour confirmer ces résultats, en prenant également en compte la ­pollution domestique et en évitant le biais d'expo­sition, bien connu dans ce type d'étude, lié à la mobilité des patients au cours de la journée et à la présence de plusieurs facteurs de confusion météoro­logiques, urbains et socioéconomiques.■


FIGURES

Références

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Liens d'interêts

L. Sesé, M. Didier, I. Annesi-Maesano et H. Nunes déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts en rapport avec cet article.

auteurs
Dr Lucile SESÉ

Médecin, Pneumologie, Hôpital Avicenne, AP-HP, Bobigny, France

Contributions et liens d’intérêts
Pr Hilario NUNES

Médecin, Pneumologie, Hôpital Avicenne, AP-HP, Bobigny, France

Contributions et liens d’intérêts
Pr Isabella ANNESI-MAESANO

Chercheur, Université Pierre-et-Marie-Curie, Paris, France

Contributions et liens d’intérêts
centre(s) d’intérêt
Pneumologie
thématique(s)
Fibrose Pulmonaire Idiopathique
Mots-clés