Dossier

Irradiation de la chaîne mammaire interne dans le cancer du sein

Mis en ligne le 19/04/2018

Mis à jour le 03/05/2018

Auteurs : C. Hennequin, S. Guillerm, L. Quero

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  • L'irradiation des aires ganglionnaires dans le cancer du sein, en particulier de la CMI, reste un sujet débattu. Trois essais randomisés en ont évalué l'intérêt. L'essai français, incluant 1 334 patientes, ne montre pas de bénéfice significatif, mais il a été sous-dimensionné. Les essais européens et canadiens démontrent à l'inverse que l'irradiation ganglionnaire, incluant la CMI, améliore la survie globale (SG) de 1,6 % (HR = 0,88 dans une méta-analyse). Le bénéfice à l'irradiation de la CMI existe probablement, mais il est limité.
  • Il importe de définir les caractéristiques des patientes qui vont réellement en tirer profit. Il est encore difficile de pouvoir définir précisément cette population.
  • L'irradiation de la CMI est responsable d'une augmentation de la toxicité cardiaque et pulmonaire.
  • Pour chaque patiente, la balance bénéfice-risque doit être évaluée individuellement, ce qui nécessite une étude dosimétrique précise dès qu'une irradiation mammaire interne est programmée.


L'irradiation des aires ganglionnaires dans le cancer du sein, et en particulier des ganglions de la chaîne mammaire interne (CMI), est un sujet discuté et disputé depuis des décennies. Nous proposons d'essayer d'en faire la synthèse. Nous laissons de côté les indications de la radiothérapie ganglionnaire après ganglion sentinelle positif sans curage complémentaire, car ­celles-ci posent des problèmes bien spécifiques.

Le contexte : bénéfice de l'irradiation locorégionale après chirurgie

L'irradiation locorégionale après traitement conservateur ou mastectomie diminue le risque de récidive locale de près de 75 %. De ce fait, elle a également un impact sur le risque de mortalité. Cette irradiation concerne la glande mammaire ou la paroi thoracique et, dans certains cas, les aires ganglionnaires axillaires, sus-claviculaires et mammaires internes homolatérales. Le sein ou la paroi thoracique sont les zones les plus fréquentes de récidive locale après une chirurgie sans irradiation, mais les aires ganglionnaires axillaires ou sus-claviculaires sont concernées dans près de 25 % des cas, alors que les récidives mammaires internes sont très rares.

Le taux de récidive mammaire interne étant quasi nul, la justification de l'irradiation de la CMI est l'éradication d'un sanctuaire de cellules tumorales. Son bénéfice ne pourra s'évaluer que sur la survie sans métastases ou la survie globale. Pour qu'une irradiation prophylactique soit efficace, 3 conditions sont nécessaires (1) :

  • il doit y avoir la persistance de cellules tumorales dans la zone irradiée, non éradiquées par la chirurgie ou les traitements systémiques ;
  • la radiothérapie doit être efficace pour éradiquer ce sanctuaire ;
  • il ne doit pas y avoir au moment du diagnostic de micrométastases présentes, qui ne seront pas éradiquées par le traitement systémique.

Si ces conditions ne sont pas respectées, aucun bénéfice à l'irradiation prophylactique ne sera observé. Ce qui implique qu'il faille sélectionner les patientes à haut risque d'atteinte mammaire interne, d'avoir une balistique et une dose délivrée adéquates et enfin que les patientes ne soient pas trop à risque de micrométastases. On pourrait ajouter que la toxicité du traitement ne doit pas contrebalancer l'effet positif potentiel en survie globale (SG). Cependant, toutes ces conditions sont difficiles à estimer en pratique courante.

Les données cliniques

Données rétrospectives

Une revue générale reprenant toutes les données publiées avant 2000 visant à évaluer l'intérêt de l'irradiation de la CMI n'a retrouvé aucun bénéfice à celle-ci. (2). Depuis cette date, plusieurs autres études ont été publiées dont les résultats sont discordants et ne permettent pas d'aboutir à une conclusion.

Essais randomisés

Trois essais randomisés ont évalué le bénéfice de l'irradiation ganglionnaire (tableau I). L'essai français (3) incluait, après mastectomie, les patientes présentant une atteinte axillaire histologique ainsi que celles atteintes d'une tumeur interne ou centrale et pN0. Toutes avaient subi une irradiation de la paroi et sus-claviculaire et étaient randomisées entre irradiation de la CMI ou non-irradiation. Après inclusion de 1 334 patients, aucun bénéfice en SG n'a été mis en évidence. L'essai de l'EORTC (4) a inclus 4 004 patientes qui, après un traitement conservateur (76,1 % des cas) ou une mastectomie, présentaient soit une tumeur pN+, soit une tumeur interne pN+ ou pN0. À noter que 44,4 % des patientes étaient pN0. Elles étaient randomisées entre irradiation mammaire interne et sus-claviculaire ou pas d'irradiation ganglionnaire. À 10 ans, on note une amélioration non signifi­cative de la SG de 1,6 % (HR [hazard-ratio] = 0,87 ; p = 0,056) et de la survie sans récidive (SSR) de 3 % (HR = 0,89 ; p = 0,044). Le bénéfice est retrouvé quel que soit le statut ganglionnaire axillaire.

L'essai canadien MA20 (5) a inclus 1 832 patientes pN+ (90 %) ou pN- à haut risque (T3 ou T2 et moins de 10 ganglions prélevés et RE ou grade 3 ou présence d'emboles vasculaires). Il a comparé l'absence d'irradiation ganglionnaire à une irradiation sus-­claviculaire, axillaire haute et mammaire interne. On note, à 5 ans, une amélioration non significative de la SG de 1 % (HR = 0,91 ; p = 0,34), de la survie spécifique de 2 % (p = 0,11), mais une amélioration de la SSR de 5 % (HR = 0,76 ; p = 0,01).

Une méta-analyse sur les données publiées reprenant ces 3 essais (6) confirme le bénéfice en survie de l'irradiation ganglionnaire avec un HR à 0,88 (IC95 : 0,8-0,97).

Une étude danoise (7) a évalué l'effet de l'irradiation de la CMI dans une cohorte prospective nationale de 3 071 patientes, qui présentaient un cancer du sein pN+, traité par mastectomie ou chirurgie conservatrice et une chirurgie axillaire, et une radiothérapie du sein ou de la paroi thoracique. Seules les patientes atteintes d'un cancer du sein droit ont reçu une irradiation mammaire interne. Avec un recul médian de 9 ans, les résultats montrent une amélioration significative de la SG de 3,7 % à 8 ans (HR = 0,82 ; p = 0,005) et une diminution significative de la mortalité par cancer du sein de 3,5 % (HR = 0,85 ; p = 0,03).

Au total, l'irradiation ganglionnaire au sens large améliore probablement la survie mais de manière marginale. Le bénéfice de l'irradiation mammaire interne isolée est encore plus discutable, mais elle pourrait améliorer la survie pour un groupe restreint de patientes qu'il reste à définir.

Peut-on sélectionner des sous-groupes bénéficiant de l'irradiation de la CMI ?

Peut-on diagnostiquer l'atteinte de la CMI ?

L'approche classique repose sur la biopsie de la CMI. Dans une série de 663 patientes, présentant essentiellement des tumeurs centrales ou internes, U. Veronesi et al. (8) retrouvent une atteinte histologique dans 10,3 % des cas.

La lymphoscintigraphie permet de visualiser le ganglion sentinelle axillaire mais également un drainage tumoral mammaire interne. ­Celui-ci est retrouvé dans 20,4 % des cas (9), si l'injection du marqueur radioactif est réalisée en péritumoral et non en péri-aréolaire. Il semble également que ce soit les tumeurs profondes qui se drainent préférentiellement dans la CMI, alors que les tumeurs superficielles ont un drainage axillaire. Cependant, un drainage mammaire interne ne signifie pas nécessairement une atteinte mammaire interne : en cas de ganglion sentinelle de la CMI, la biopsie de celui-ci ne s'avère positive que dans 13-17 % des cas (9, 10).

Plus récemment, l'examen de tomographie par émission de positons au [18F]-fluorodéoxyglucose a permis de diagnostiquer une atteinte mammaire interne. Chez 216 patientes présentant un stade III, la TEP retrouve une atteinte de la CMI chez 62 patientes (28,7 %) ; une biopsie effectuée chez 31 patientes montre 4 faux positifs pour une valeur prédictive positive de 87,1 % (11).

Facteurs de risque d'une atteinte mammaire interne

À partir des données du curage mammaire interne, il a été montré que les principaux facteurs de risque d'une atteinte de la CMI sont l'atteinte ganglionnaire axillaire et la localisation interne ou centrale de la tumeur (12) [tableau II].

Ces données ont été confirmées par les études sur les biopsies de la CMI guidées par la lympho­scintigraphie. En cas de drainage mammaire interne, elle est positive chez 41 % des patientes pN+ en axillaire et chez seulement 7,8 % des patientes pN0 (9).

Qui doit bénéficier de l'irradiation de la CMI ?

Dans les essais randomisés de l'EORTC, aucun des facteurs pronostiques analysés (pN, localisation tumorale, type histologique, récepteurs hormonaux, etc.) ne permettait de définir la population type nécessitant l'irradiation ganglionnaire. Dans l'essai canadien, ce sont préférentiellement les patientes RH qui bénéficiaient de l'irradiation ganglionnaire, ce qui a été retrouvé également dans une étude rétrospective coréenne (13). Dans l'essai français, seules les patientes présentant une atteinte ganglionnaire semblaient tirer bénéfice de l'irradiation mammaire interne. Enfin, dans l'étude prospective danoise, ­l'irradiation de la CMI paraissait essentiellement utile pour les patientes ayant plus de 4 ganglions envahis.

Définition des groupes pronostiques

À partir des données publiées et en considérant que l'irradiation de la CMI n'est utile que si elle est envahie, il semble important de distinguer plusieurs sous-groupes de patientes, dont les définitions sont résumées dans le tableau III.

Toxicité de l'irradiation mammaire interne

L'irradiation des aires ganglionnaires expose à des risques de toxicité et de séquelles à long terme, ­cardiaques, pulmonaires et neurologiques, bien que là encore, il soit difficile de déterminer la toxicité spécifique de l'irradiation de chaque volume cible. Dans les essais randomisés évaluant l'impact de l'irradiation ganglionnaire, une augmentation des complications pulmonaires a été notée mais sans augmentation de la toxicité cardiaque.

La toxicité cardiaque et le risque de second cancer après la radiothérapie du cancer du sein ont bien été mis en évidence par la méta-analyse d'Oxford (14). Le risque relatif de décès d'origine cardiaque est ainsi de 1,27 (p = 0,0 001). Cependant, ces données étaient issues de séries utilisant d'anciennes techniques d'irradiation et l'on ignore si les nouvelles modalités d'irradiation permettent de diminuer cette incidence. Les présentations cliniques et les facteurs de risque de toxicité cardiaque sont maintenant bien étudiés (15). Plus de 50 % des événements cardiaques surviennent après 10 ans de suivi (16).

Une corrélation précise a été ainsi montré entre la dose moyenne délivrée au cœur et la survenue ­d'accidents cardiovasculaires graves, avec une relation linéaire (1 % d'augmentation du risque de morbi­dité cardiaque tous les 0,7 Gy) [16]. Une revue systématique a montré que cette dose cardiaque fluctuait de 0,1 à 28,6 Gy en fonction de l'anatomie de la patiente et de la technique de radiothérapie (17). Il est ­possible que d'autres structures anatomiques soient plus spécifiquement en cause dans la toxicité ­cardiaque de l'irradiation, en particulier la coronaire droite, l'artère coronaire gauche et ses branches (circonflexe et interventriculaire antérieure). Ainsi, les sténoses coronariennes après une radiothérapie du cancer du sein ont une topographie bien particulière (artère coronaire, branches distales de la coronaire gauche) [18].

L'irradiation mammaire interne est en grande partie la cause de cette toxicité cardiaque (19). Dans une étude dosimétrique danoise, l'irradiation de la CMI pour les cancers du sein gauche triple la dose moyenne au cœur (7,5 versus 2,6 Gy) et multiplie par 33 la dose délivrée à l'artère interventriculaire antérieure (20). On note également une augmentation de la fréquence des atteintes coronaires droites et du tronc de la coronaire gauche en cas d'irradiation de la CMI (18).

Au vu de ces données, il paraît raisonnable que cette dose moyenne cardiaque n'excède pas 5 Gy pour que le risque de toxicité cardiaque soit maintenu à un niveau acceptable, surtout en cas d'association au trastuzumab ou bien en cas de doses importantes d'anthracyclines délivrées lors de la chimiothérapie adjuvante, en cas d'âge avancé et également en cas d'antécédents cardiovasculaires rapportés. Par ­ailleurs, l'existence d'un tabagisme majore considérablement le risque de complications cardiovasculaires et doit aussi entrer en ligne de compte dans la prédiction de la toxicité cardiaque (21).

Conclusion

L'irradiation des aires ganglionnaires dans le cancer du sein augmente probablement la SG, mais cette augmentation est vraisemblablement faible (< 1,5 % en cas d'atteinte ganglionnaire). Cependant, malgré la publication ou la présentation des 3 principaux essais randomisés réalisés sur le sujet, le débat concernant les critères qui permettraient d'identifier les groupes de patientes bénéficiant de la radiothérapie de la CMI continue. Compte tenu de la toxicité cardiaque potentielle de cette irradiation, la Société française de radiothérapie oncologique (SFRO) a proposé d'évaluer pour chaque patiente (22) :

  • la probabilité d'amélioration de la survie globale et spécifique avec l'irradiation de la CMI, en classant la patiente dans un des sous-groupes proposés (tableau III) ;
  • si une irradiation est potentiellement indiquée, de réaliser un scanner dosimétrique et d'évaluer la dose moyenne cardiaque. Si celle-ci apparaît raison­nable (< 4-5 Gy), de traiter la CMI, sinon soit d'améliorer la technique (utilisation de la modulation d'intensité, de caches cardiaques, d'un blocage respiratoire) pour baisser cette dose, soit de revoir l'indication. En cas d'association au trastuzumab, ce seuil de tolérance pourrait être abaissé à 3 Gy.

L'indication devra être appréciée au vu de cette balance bénéfice-risque. En tout état de cause, ce risque ne pourra être connu qu'après une étude dosimétrique complète et non a priori sur des ­critères incertains. Enfin, l'ensemble de ces données correspond à des patientes ayant eu un curage axillaire. La conduite à tenir sur l'irradiation ganglionnaire en cas de micro- ou de macrométastases dans un ganglion sentinelle sans curage complémentaire reste totalement ouverte.■

Références

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22. Hennequin C, Barillot I, Azria D et al. [Radiotherapy of breast cancer]. Cancer Radiother 2016;20 Suppl:S139-46.

Liens d'interêts

C. Hennequin déclare ne pas avoir de liens d’intérêts.

auteurs
Pr Christophe HENNEQUIN

Médecin, Radiothérapie, Hôpital Saint-Louis, Paris, France

Contributions et liens d’intérêts
Pr Laurent QUERO

Médecin, Radiothérapie, Hôpital Saint-Louis, Paris, France

Contributions et liens d’intérêts
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