Congrès/Réunion

XXes journées de Sénologie interactives - Journées du sénopôle de l'hôpital Saint-Louis - 14 et 15 septembre 2017, Paris

Mis en ligne le 29/12/2017

Auteurs : E. Moati, B. Raccah-Tebeka

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Médecines complémentaires et cancer du sein

Le traitement du cancer du sein est articulé autour de plusieurs piliers de la médecine conventionnelle, que sont la chirurgie, les traitements médicaux et la radiothérapie.

Les médecines complémentaires (pratiques et traitements médicaux n'étant pas de la médecine allopathique traditionnelle) aident à :

  • diminuer les effets de la maladie ainsi que les effets indésirables ;
  • curcuma ;
  • avoir une meilleure qualité de vie ;
  • améliorer l'observance aux traitements.

Il y a environ 50 % d'utilisateurs en Europe.

Les médecines complémentaires regroupent l'homéo­pathie, la phytothérapie, l'aromathérapie, la prise de compléments nutritionnels, l'auriculothérapie, l'acupuncture, les massages, la musicothérapie, la pratique du yoga, de la relaxation et de la méditation, l'alimentation, la pratique d'une activité physique, etc.

Les indications dans le traitement du cancer du sein sont les bouffées de chaleur, les nausées et vomis­sements, la douleur, l'anxiété, une anesthésie.


Selon une étude de l'AERIO de 2010, portant sur 850 patientes atteintes d'un cancer (14 centres) :

  • 60 % des malades utilisaient des médecines complémentaires ;
  • il s'agissait surtout de femmes, d'âge moyen, et de revenu élevé ;
  • 45 % des malades n'en ont pas parlé à leur médecin (crainte de désapprobation ou de manque d'intérêt) ;
  • il y a eu une sous-déclaration d'utilisation ;
  • il s'agissait essentiellement d'automédication.

Phytothérapie

Son recours nous confronte à plusieurs problèmes : usage non réglementé, études difficiles à réaliser, sous-déclaration de prise. La consommation de la plante induit celle d'autres produits que le principe actif. Sa composition peut varier d'un spécimen à l'autre (biodisponibilité et distribution variables).

Une étude israélienne y a été consacrée

  • Le taux d'hépatites attribuables aux compléments alimentaires et à la phytothérapie est en augmentation (7 % en 2004, 20 % en 2013).
  • Quelques décès et nécessité d'une transplantation hépatique pour hépatite médicamenteuse.

Quelques exemples

  • Curcuma : anticancer, anti-inflammatoire, anti­oxydant, anti-Alzheimer, diminution possible du nombre de radio-épithélites liées à la radiothérapie. Précautions : chez le rat, diminution de la concentration de 75 % de l'évérolimus et études contradictoires sur l'inhibition de CYP3A4 et les interactions avec le paclitaxel.
  • Desmodium : hépatoprotection, antiémétique. Effet non clairement démontré. Aucune précaution particulière.
  • Gingembre : antiémétique, effets contradictoires. Précautions : surrisque hémorragique.
  • Ginkgo biloba : insuffisance veineuse, troubles mnésiques. Précautions : diminution de l'effet du tamoxifène sur les tumeurs surexprimant les estrogènes chez le rat. Interactions avec les anticoagulants, IMAO (études contradictoires sur CYP450).
  • Ginseng : adaptogène, stimule le système immuni­taire. Précautions : action “estrogène-like”.
  • Propolis : antibiotique naturel, cicatrisant (mucite). Études contradictoires selon la galénique. Aucune précaution particulière.

Carcinome in situ et IRM

Le carcinome canalaire in situ (CCIS) se présente sous la forme d'une prolifération des cellules épithéliales ductales/lobulaires respectant la membrane basale.

Le CCIS représente 20 à 25 % des cancers du sein découverts par le dépistage. Il est considéré comme précurseur non obligatoire du cancer du sein. Il y a un potentiel hétérogène d'évolution vers des formes invasives, de 30 à 50 %, indifféremment du grade histologique.

Après traitement (tumorectomie avec ou sans radiothérapie), nous notons 10 à 15 % de récidives locales (50 % de formes invasives).

L'objectif de prise en charge est d'éviter l'ap­parition du cancer invasif.

La méthode diagnostique de référence est la mammographie (microcalcifications 90 %, masse, distorsion architecturale). Les limites sont l'absence de calcification ou une calcification partielle, le seuil de détectabilité, la sous-estimation de la taille.

IRM

Pourquoi réaliser une IRM ?

  • Sensibilité supérieure de la mammographie dans la détection du CCIS de haut grade.
  • Améliorations techniques récentes (appareils 3Tesla).
  • Amélioration de l'expérience des radiologues.

Aspect à l'IRM

  • Morphologie : prise de contraste sans masse (de 60 à 81 %), distribution segmentaire, linéaire (plus souvent), régionale ou masse (de 14 à 41 %), prise de contraste focale (taille inférieure à 5 mm) [de 1 à 12 %] : association masse/non masse prédictive de CCI.
  • Rehaussement interne : hétérogène, homogène ou micro-annulaire ++ dans 63 % des cas : lésions malignes ou micronodulaires (en pavés) ++.
  • Cinétique : rehaussement du CCIS inférieur à celui du CCI, non prédictive du grade nucléaire. Courbe à lavage tardif (type III) souvent associée à un grade élevé.
  • Diffusion : restriction de l'ADC (apparent diffusion coefficient), marqueur de cellularité.
  • Causes de faux négatifs : absence de rehaus­sement, rehaussement matriciel de base intense ou modéré, remaniements post-biopsie, acquisition privilégiant la résolution temporelle.
  • Causes de faux positifs : envahissement lymphovasculaire, lésions bénignes à rehaussement suspect.

Rôle de l'IRM dans le diagnostic et la prise en charge du CCIS

  • Diagnostic : plus sensible que la mammographie, détecte les CCIS à potentiel évolutif agressif, pas de surdiagnostic.
  • Bilan préthérapeutique : taille correcte ou ­sur­estimée, aide à la détection des formes invasives associées homo- ou controlatérales, détection d'un cancer associé (6,5 % des cas).


L'IRM n'a pas d'indication préthérapeutique en cas de diagnostic de CCIS pur, sauf dans le cas des femmes à risque, âgées de moins de 40 ans, lorsqu'il y a une discordance radioclinique, ou en cas de maladie de Paget.

Toute anomalie IRM suspecte doit être confirmée histologiquement avant la décision thérapeutique.

Toxicités au long cours des antiaromatases : fantasme ou réalité ?

L'hormonothérapie par antiaromatase (AA) est le traitement standard des femmes ménopausées atteintes d'un cancer du sein surexprimant les récepteurs aux estrogènes et à la progestérone.

Le consensus actuel est de 5 ans de prescription d'AA.

Cependant, des effets indésirables peuvent être observés.

  • Arthralgies : mains, genoux, pieds+++ ; apparition surtout dans les 3 premiers mois de traitement, chez les femmes proches de la ménopause. Dans les études randomisées, on note 17 à 40 % d'arthralgies sous AA, contre 12 à 30 % sous tamoxifène ; disparition des symptômes dans 50 % des cas à 6 mois et dans la quasi-totalité des cas à l'arrêt du traitement.
  • Syndrome du canal carpien : 2,6 à 3,4 % des cas, symptomatologie plus sévère sous AA que sans traitement, apparition surtout au cours des 2 premières années de traitement.
  • Ostéoporose : de 5 à 11 % des cas, surtout sur terrain d'ostéopénie.
  • Fracture : de 3 à 15 % des cas, nette augmentation du risque par rapport au tamoxifène (perte de son facteur “protecteur” ?). L'incidence augmente avec la durée de traitement et disparaît à son arrêt.
  • Effet cardiovasculaire : risque d'hypercholes­térolémie augmenté par rapport au tamoxifène, mais pas par rapport à la population générale (perte de son facteur “protecteur” ?).
  • Effet urogénital : augmentation de la sécheresse vaginale, atrophie vaginale, baisse de la libido, augmentation des métrorragies, augmentation des bouffées vasomotrices sous AA avec des taux similaires sous tamoxifène.


Du fait des effets indésirables, l'observance du traitement par AA est de 50 à 91 %, avec des arrêts de traitement prématurés (dans 5 à 25 % des cas) dans les 2 premières années, surtout en raison d'arthralgies.

Valeur pronostique des emboles après chimiothérapie néo-adjuvante

La présence d'emboles lymphatiques ou endo­vasculaires après chimiothérapie (CT) néo-­adjuvante est associée à des tumeurs moins proliférantes mais à une maladie résiduelle plus importante (relative chimiorésistance). Il s'agit d'un facteur pronostique majeur et indépendant de la survie sans récidive (SSR) [locale ou à distance] et de la survie globale (SG).

La valeur pronostique est différente selon le sous-type histologique. Elle est majeure en cas de tumeurs surexprimant HER2.

Concernant la réponse histologique complète, il n'y a pas d'information pronostique indépendante des emboles. La présence des emboles doit être rapportée au maximum dans les comptes-rendus d'anatomopathologie post-CT néo-­adju­vante et à prendre en compte comme facteur de mauvais pronostic après celle-ci. Elle doit être intégrée dans les systèmes de classification post-CT néo-­adjuvante et pourrait à l'avenir faire proposer aux patientes l'inclusion dans un essai ou un traitement adjuvant (capécitabine ?).

Rechute locale après traitement conservateur : peut-on envisager de rester conservateur ?

Traitements conservateurs radiochirurgicaux :

  • standard en cas de cancers unifocaux de moins de 3 cm ;
  • survie à long terme identique à celle des patientes ayant eu une mastectomie ;
  • risque de rechute locale de 5 à 10 % à 10 ans et de 10 à 15 % après 20 ans ;
  • potentiel impact négatif sur le pronostic (76,5 % de SG à 5 ans pour les rechutes locales ; 34,9 % pour les rechutes locorégionales).

Le traitement standard des rechutes locales est la mastectomie (recommandations NCCN) :

  • absence de données solides montrant son avantage par rapport à un deuxième traitement conservateur avec ou sans réirradiation partielle du sein ;
  • notons les difficultés méthodologiques (hétérogénéité des rechutes locales et des patientes) pour une telle étude.

Les critères de mauvais pronostic des rechutes locales sont : précocité (≤ 2 ans), taille (≥ 2 cm), haut grade SBR (Scarff-Bloom et Richardson), présence d'emboles.


Des études rétrospectives montrent que certaines rechutes locales sont de meilleur pronostic, différen­ciant 2 entités distinctes : rechute locale vraie (marqueur d'agressivité tumorale) et nouveau cancer primitif.

Ces notions sont controversées compte tenu de l'absence de critères standardisés pour les distinguer :

  • la survie après rechute locale en fonction de la stratégie thérapeutique est difficile à apprécier avec certitude ;
  • certaines rechutes locales unifocales après traitement conservateur possible second traitement conservateur au mieux radiochirurgical si geste techniquement possible, patientes sélectionnées (rechutes locales de “meilleur pronostic”), décision multidisciplinaire).

Prise en charge des troubles du climatère après cancer du sein

Bouffées de chaleur

Les bouffées de chaleur sont un problème de qualité de vie. De nombreuses femmes sont concernées (ménopause spontanée ou induite par les traitements, hormonothérapie [tamoxifène, AA, avec ou sans agonistes de la LH-RH]).

Le traitement hormonal de la ménopause reste contre-indiqué.

Les règles hygiénodiététiques doivent être respectées.

Les traitements médicamenteux non hormonaux sont :

  • les inhibiteurs sélectifs de recapture de la sérotonine avec ou sans ceux de la noradrénaline (la venlafaxine a été approuvée par la FDA, ou paroxétine). Du fait de leurs effets indésirables, ces traitements sont prescrits hors AMM, ils doivent être réservés en deuxième intention ;
  • la bêta-alanine, dont l'efficacité est comparable à celle du placebo (non nulle). Absence d'effet indésirable ;
  • l'extrait de pollen, dont l'efficacité est variable.

Les traitements non médicamenteux sont l'hypnose, l'acupuncture et l'auriculothérapie.

Sécheresse vaginale

La sécheresse vaginale touche 30 à 60 % des patientes. Pour y remédier, il existe :

  • les gels hydratants, les lubrifiants (silicone) ;
  • les estrogènes locaux (en deuxième intention) : sans différence d'incidence de cancers du sein, colorectaux, endométriaux, ni d'événement thromboembolique veineux ou d'accident vasculaire cérébral. Par exemple, promestriène (pas de passage systémique), estriol, estradiol (taux de passage systémique très bas).

Cancers du sein métastatiques RH+/HER2– : changement de référentiels ? Quelle avancée thérapeutique ? Quand et pour quelles patientes ?

Les dysfonctionnements de la voie cycline D-kinases dépendantes des cyclines (CDK) 4/6-INK4 contribuent à la résistance à l'hormonothérapie dans les cancers du sein.

CDK

  • Enzymes de régulation du cycle cellulaire.
  • Activité sous la dépendance de leur association avec les cyclines D (complexes CDK 4/6-cycline D).
  • Passage de la phase G1 à la phase S.
  • En pathologie tumorale, il y a une dérégulation de cette voie de signalisation (amplification ou ­sur­expression de la cycline-D1, facteur de résistance à l'hormonothérapie).

Trois inhibiteurs de CDK4/6 sont en cours de développement : le palbociclib, le ribociclib et ­l'abé­ma­ciclib.

Première ligne métastatique

Patientes hormonosensibles

Patientes n'ayant reçu aucune hormonothérapie au préalable ou dont les rechutes interviennent plus de 12 mois après la fin de l'hormonothérapie adjuvante.

Patientes RH+ HER2–

  • Étude de phase II randomisée PALOMA-1
  • Étude de phase III PALOMA-2
  • Étude de phase III MONALEESA-2
  • Étude de phase III MONARCH-3

Patientes hormonorésistantes

Progression métastatique sous hormonothérapie adjuvante ou moins de 12 mois de la fin de l'hormono­thérapie adjuvante ou sous hormonothérapie de première ligne métastatique.

  • Étude de phase III PALOMA-3
  • Étude de phase III randomisée MONARCH-2

Radiothérapie stéréotaxique et cancer du sein

La radiothérapie stéréotaxique est une radiothérapie externe, dont la dose d'irradiation délivrée à une cible est très élevée. Elle est à visée curative. Elle est d'une haute précision, guidée par l'image, avec des gradients de dose élevés, de très fortes doses par fraction (≥ 8 Gy), et un faible nombre de fractions ­(­1 à 8).
On note peu d'effets indésirables.

  • Les indications sont les maladies oligométastatiques (≤ 5 métastases).

Chirurgie ambulatoire en sénologie

Les objectifs sont : 50 % des actes de chirurgie du cancer du sein effectués en ambulatoire (Plan cancer 2014-2019).

L'intérêt pour la patiente est qu'il s'agit d'une prise en charge optimale identique à l'hospitalisation conventionnelle, sans risque majoré de complications postopératoires, avec une diminution du risque d'infection nosocomiale, et sans rupture du lien social dû à l'hospitalisation.

Les principaux freins organisationnels sont les difficultés de planification des actes associés à la chirurgie (repérage radiologique, lymphoscinti­graphie), le temps de restitution des analyses histologiques extemporanées du ganglion sentinelle, les difficultés de programmation au bloc opératoire ainsi que la réticence des patientes et/­ou­ des chirurgiens. Il existe également des freins environnementaux (patientes isolées, précarité, éloignement).

Parcours de prise en charge à l'hôpital Saint-Louis

Consultation d'annonce (oncologue référent), réunion de concertation pluridisciplinaire, consultation chirurgicale, consultation anesthésique, services de radiologie et de médecine nucléaire, unité de chirurgie ambulatoire, consultation avec une IDE en chirurgie mammaire.

  • En routine : tumorectomie simple (lésions bénignes, malignes ou à risque, avec ou sans repérage radiologique), mastectomies partielles avec ou sans repérage radiologique et/ou ganglion sentinelle, oncoplastie.
  • À l'avenir : toute intervention de chirurgie conservatrice associée à un curage axillaire, mastectomie simple ou associée à un curage, traitement conservateur avec radiothérapie peropératoire.

Intervention des psychologues à l'hôpital Saint-Louis : les effets de la relation de soin

Corps et psychisme sont indissociables. L'annonce de la maladie et la violence des traitements peuvent engendrer des traumatismes, induisant des effets psychiques :

  • état de détresse rappelant la dépendance et l'impuis­sance du nouveau-né (Freud) qui, au cours des soins, se réactive et entre dans la relation ;
  • forme de “paralysie psychique”, quelque chose de l'histoire du sujet se réactualisant face au choc de l'annonce de la maladie ou face à la violence de certains traitements ;
  • angoisses, manifestées par des douleurs corporelles insistantes, dans un contexte médical paraissant évoluer favorablement, et qui peuvent être la marque de l'existence d'anciennes douleurs.


Les effets dans la relation de soin sont liés à l'histoire individuelle et subjective. Chaque traitement induit des résonances psychiques en rapport avec l'histoire de la maladie (phénomène de collusion).

Les soignants constituent une surface de projection sur laquelle le patient dépose des parties de lui-même (transfert) qui vont venir mobiliser les sentiments, les émotions, les mécanismes d'adaptation des différents soignants (contre-transfert). Lorsque ces mécanismes ne sont ni adaptés ni reconnus dans la relation, ils peuvent devenir source de difficultés dans le soin.

Il n'est pas toujours facile d'accueillir les sentiments que les patients suscitent. La possibilité de partager en équipe les ressentis de la relation de soin peut permettre de supporter les charges affective et émotionnelle des effets du transfert.

Cancer du sein et environnement

Rôle des perturbateurs endocriniens ?

Ce sont des agents exogènes qui interfèrent avec la synthèse, le stockage, le transport, le métabolisme, la fixation, l'action ou l'élimination d'une hormone naturelle endogène régulant des mécanismes du développement ou de l'homéostasie.

Le sein est une glande estrogénodépendante (développement pendant la vie fœtale, la puberté et les phases folliculaires, différenciation complétée pendant la gestation et l'allaitement, protectrice vis-à-vis du cancer du sein) ➝ périodes de susceptibilité à l'exposition aux perturbateurs endocriniens (vie fœtale, péri­natale, péripubertaire, grossesse).

Rôle dans l'augmentation de l'incidence du cancer du sein ?

  • Augmentation d'utilisation (absorption alimentaire, cutanée, respiratoire, présence dans l'eau, l'air, le sol, la chaîne alimentaire, les objets domestiques).
  • Persistance dans la chaîne alimentaire.
  • Lipophiles ➝ accumulation dans le tissu graisseux ➝ passage de la barrière maternofœtale.
  • Exposition chronique à plusieurs produits, à des doses variables.
  • Multi-exposition complexe : système endocrinien complexe – chaque molécule a des effets agonistes et antagonistes avec plusieurs récepteurs.

Mécanismes à l'étude

  • Action cocarcinogène indépendante des estrogènes : altération de la communication jonctionnelle (pesticides : lindane, PCB…).
  • Action de perturbateur endocrinien estrogénomimétique : rôle génotoxique (dérivés des métabolites actifs, catéchol estrogènes, radicaux libres, hydroquinones, quinones) ; rôle promoteur tumoral (prolifération cellulaire).
  • Modifications épigénétiques (hyperméthylations [par exemple, promoteur de BRCA1 et exposition à la dioxine], modification des histones [par exemple, surexpression dans la glande mammaire adulte de EZH2, histone méthyltransférase et exposition in utero au distilbène ou bisphénol A], dysexpression des miARN [modification de l'expression de suppresseurs ou promoteurs tumoraux et exposition au DES]).

Exemples

  • Épidémiologie :
  • Expériences in vitro (lignées cancéreuses humaines) :

Grossesse – recommandations

  • Éviter le tabac, l'alcool, les examens radio/­­iso­­topiques inutiles, le plastique au micro-ondes, les boîtes de conserve et les cannettes, la consommation de grands poissons, les graisses saturées animales, la dépose d'alliages dentaires, les herbicides et insecticides, la proximité avec une exploitation agricole ou viticole.
  • Favoriser la boisson dans des bouteilles en verre, l'alimentation “bio”, l'exercice physique.

Cancers du sein triple-négatifs : comment améliorer le pronostic ?

Qu'est-ce qu'un cancer du sein triple-négatif ?

Les cancers du sein triple-négatifs représentent 10 à 20 % des cancers du sein. Ils n'expriment pas les récepteurs aux estrogènes et à la progestérone, et ne surexpriment pas HER2 (profil immunohistochimique).

Il s'agit d'un groupe hétérogène, avec différents sous-types histologiques et des pronostics différents (90 % de carcinomes canalaires infiltrants, haut grade, index de prolifération élevé).

Classifications moléculaires : 6 sous-types en analyse transcriptomique (2 basal-like, immunomodu­lateur, mésenchymal, mésenchymal stem-like, luminal exprimant le récepteur aux androgènes).

Taux de recouvrement élevé mais incomplet entre les cancers du sein triple-négatifs et les sous-types moléculaires basaux.

Diagnostic moléculaire : RE– (ESR1) RP–, pas de surexpression de HER2, expression des gènes de cytokératines de haut poids moléculaire (CK5/6, 14, 17), expression de gènes des cellules myoépithélia­les­ normales, expression élevée des gènes de la prolifération, possible inactivation de BRCA1.

Histoire naturelle : croissance rapide, cancers de l'intervalle, rechutes locales ++, rechutes précoces (3 à 5 ans), métastases viscérales, chimiosensibilité.

Améliorer le pronostic ?

Nouvelles approches

Alkylants à forte dose.

  • Étude de phase II randomisée GeparSIXTO.
  • Étude de phase II randomisée CALGB40603
  • Étude de A. Tutt et al.

➝ Sels de platines :

  • Étude de phase III OlympiaD.
  • Rôle des lymphocytes infiltrant les tumeurs (TIL) [intratumoraux et stroma]) : plus le nombre augmente, meilleur est le pronostic des cancers du sein triple-négatifs (chimiosensibles, meilleure réponse à l'immuno­thérapie).
  • Efficacité du pembrolizumab (KEYNOTE-036) avec réponses prolongées (patientes métastatiques non prétraitées, cancers du sein triple-négatifs), indépen­dante de l'expression de PD-1/PD-L1 et meilleure si associée à la CT.

Congrès de l'année en sénologie

Chirurgie

  • Curage axillaire après CT néo-adju­vante ?
  • Étude multicentrique française GANEA 2 :

Traitements adjuvants

Prolonger l'hormonothérapie ?

  • Mise à jour des études ATLAS et aTTom.
  • Bénéfice en SSR et en SG de la prolongation de 10 versus 5 ans de tamoxifène en adjuvant (patientes non ménopausées RE+).
  • Bénéfice dans le sous-groupe des patientes jeunes N+, essentiellement.

Étude de phase III DATA

  • La poursuite de l'anastrozole plus de 3 ans, après 2 à 3 ans de tamoxifène, ne permet pas d'améliorer la SSM.
  • Analyses rétrospectives : un sous-groupe à haut risque (> T1, pN+, CT) pourrait bénéficier de l'hormono­thérapie prolongée.

Étude IDEAL

  • Après 5 ans d'hormonothérapie, la prolongation du létrozole plus de 2,5 ans n'améliore pas la SSM.
  • Stratégie d'hormonothérapie prolongée par AA : réduction absolue de 1 % du risque de cancer controlatéral en cas de traitement long (5 ans) par rapport au traitement court (2,5 ans).

Étude NSABP42

  • Après 5 ans d'hormonothérapie avec létrozole, la poursuite du létrozole pendant 5 ans n'améliore pas la SSM, mais améliore la SSR à distance.
  • Pas d'augmentation du risque de fracture secondaire à l'ostéoporose.
  • Augmentation du risque de thrombose vasculaire artérielle après 2,5 ans.

Ces 3 études évaluant la prolongation de l'hormono­thérapie adjuvante par AA après une hormonothérapie comportant déjà un AA n'ont pas atteint leur objectif principal (SSM). Une population à risque élevé de rechute bénéficie de cette stratégie prolongée (analyses de sous-groupes). La décision doit tenir compte des toxicités.

Étude de phase III APHINITY

  • Ajout du pertuzumab au trastuzumab et à la CT adjuvante.
  • 4 805 patientes atteintes d'un cancer du sein HER2+.
  • Amélioration de la survie sans maladie invasive à 10 ans dans le groupe pertuzumab (92,3 versus 90,6 % ; HR = 0,81 ; p = 0,045).

En métastatique ?

Étude de phase II PrECOG 0102

  • Évérolimus versus placebo + fulvestrant.
  • Femmes ménopausées atteintes d'un cancer du sein métastatique RH+ HER2–, résistant aux AA, et traitées par au moins 1 ligne de CT.
  • Bénéfice significatif de l'évérolimus en termes de SSP (HR = 0,60 ; p = 0,02).

Étude BELLE-3

  • Buparlisib (inhibiteur de PI3K), après progression sous évérolimus.
  • Toxicité non négligeable (dépressions, anxiété).
  • Inhibiteurs plus spécifiques de la sous-unité alpha de PI3K en développement (alpélisib).

De la souris à l'Homme : intérêt des “patients derived xenograft” (PDX) dans les cancers du sein triple-négatifs

  • Modèles de souris xénogreffées dérivées d'un patient.
  • Modèles robustes, stables en termes de nombre de copies et d'expression des gènes et de profil immuno­histochimique (conservé entre PDX et patiente index).
  • Les PDX pourraient permettre la mise en évidence de nouveaux traitements dans le cancer du sein triple-négatif métastatique et l'étude de bio­-­marqueurs­ d'efficacité de certaines thérapies ciblées.
  • Création de souris “avatars”, utiles dans le suivi et la prise en charge ?
  • Limites : complexité du microenvironnement non récapitulée de manière exhaustive dans les PDX, modèle inadapté pour étudier l'immunité.

Signatures dans la prise en charge des cancers du sein : études récentes

Des tests, basés sur différentes signatures génomiques, proposent d'aider à la décision thérapeutique pour la prescription de CT adjuvante dans les cancers du sein surexprimant les récepteurs hormonaux : EndoPredict®, Oncotype DX®, MammaPrint®, Prosigna®.

Essai prospectif randomisé TAYLOR-X (Oncotype DX®)

  • TAYLOR-X renforce l'absence d'indication de CT dans la population à faible risque de rechute avec Oncotype DX® (> paramètres histologiques).
  • Impact (prédiction d'intérêt) de la CT restant à préciser pour le groupe intermédiaire.

Essai prospectif randomisé MINDACT (MammaPrint®)

  • Valeur d'un groupe de bon pronostic en l'absence de CT.
  • Pourrait réduire de 14 % l'utilisation de la CT dans la population globale, et de 46 % dans le groupe de patientes avec un profil à haut risque de rechute clinique mais à bas risque en signature MammaPrint®.

Essai prospectif randomisé STO-3 (MammaPrint®)

  • Sous-groupe de patientes à ultrafaible risque de rechute, dans lequel on pourrait surseoir à une hormonothérapie adjuvante.

EndoPredict®/EPclin

  • Étude rétrospective à partir des études randomisées ABSG-6 et ABCSG-8.
  • Classement selon des catégories de risque (EPclin, score S3 allemand, National Comprehensive Cancer Network, critères St Gallen).
  • EPclin : meilleur score prédictif de rechute à 10 ans. Aide à départager les patientes ayant un risque de rechute élevé ou bas. Informatif avant ou après ménopause, indépendamment de l'atteinte ganglionnaire.

Place en clinique ?

  • Pronostique, valide un faible bénéfice de la CT si le score est bas.
  • Les signatures restent à intégrer aux critères anatomo­cliniques classiques (non substituables).
  • Enjeu médical et éthique pouvant amener à des économies dans le domaine de la santé (désescalade thérapeutique).

Données fondamentales, voies de signalisation aux estrogènes, PI3K/mTOR, CDK4/6 : optimisation de la prise en charge ?

Les voies de contournement de l'hormonorésistance sont : PI3K/AKT/mTOR et CDK4/6.

Il existe des phénomènes de “cross talk” entre ces voies et celle du récepteur aux estrogènes.

Voie PI3K/AKT/mTOR

Il s'agit d'une voie de signalisation intracellulaire dont le rôle dans l'homéostasie cellulaire est l'apoptose, la croissance, le cycle cellulaire et l'angio­genèse. Elle est dérégulée dans les cellules cancéreuses. Son activation est extracellulaire via des récepteurs à activité tyrosine kinase ou intracellu­laire par mutation ou surexpression de protéines de la voie. Le rétrocontrôle principal est PTEN. La voie PI3K/AKT/mTOR est impliquée dans les résistances primaire et secondaire à ­l'hormonothérapie pour les tumeurs luminales : elle augmente constitutivement l'activité du récepteur aux estrogènes.

Stratégie thérapeutique en cas de cancer du sein métastatique RH+ HER2–

Elle dépend du type de métastases (viscérales ou osseuses), de l'agressivité, du caractère symptomatique et de la rapidité de la nécessité de l'intervention thérapeutique.

L'hormonothérapie est la première ligne de référence, même en cas de métastases viscérales chez des patientes pauci-symptomatiques.

Étude de phase III randomisée CONFIRM : pas de différence d'efficacité et de tolérance du fulvestrant 500 mg par rapport au 250 mg, en termes de SSP.

  • Étude de phase III randomisée FALCON, menée chez des patientes ménopausées atteintes d'un cancer métastatique RH+ HER2– n'ayant jamais été traitées par hormonothérapie, et testant l'efficacité de l'anastrozole par rapport au fulvestrant : la SSP était de 16,6 (fulvestrant) versus 13,8 mois (anastrozole) [HR = 0,797 ; p = 0,048) ; on note une différence uniquement dans le groupe des patientes sans métastase viscérale ; le fulvestrant augmente l'incidence des événements indésirables de grade ≥ 3.

Inhibiteurs des CDK4/6

Deux études de phase III : PALOMA-2 et MONALEESA-2.

Efficacité du palbociclib et du ribociclib en première ligne chez des patientes hormonosensibles (un tiers de métastases synchrones).

Au total, 54 % des patientes ont eu une hormonothérapie adjuvante (souvent interrompue depuis plus de 12 mois).

Augmentation de la SSP et de la réponse objective.

Toxicité acceptable (neutropénie de grade 3-4, mais neutropénie fébrile dans moins de 2 % des cas).

La prescription en première ligne de traitement pourrait se généraliser en cas de bénéfice en termes de SG.

Et ensuite ?

Études BOLERO-2, MONARCH-2 et PALOMA-3 : association thérapies ciblées + hormonothérapie versus hormonothérapie seule en deuxième ligne après progression ou récidive sous AA.

Aucun biomarqueur d'efficacité n'a été validé en dehors de la surexpression des récepteurs hormonaux. La présence d'une mutation d'ESR1 pourrait être un facteur prédictif de résistance aux AA (en cours d'étude). Possible rôle immunogène des inhibiteurs des CDK4/6.

Comparaison des caractéristiques cliniques et histologiques et de l'évolutivité des tumeurs du sein d'une cohorte de patientes BRCA muté, à score génétique élevé BRCA non muté et sans risque génétique

Étude rétrospective, observationnelle et monocentrique menée au centre des Maladies du Sein de l'hôpital Saint-Louis (Paris). Résultats en accord avec la littérature :

  • Âge précoce au diagnostic : 35 ans pour les mutations de BRCA1 ; 40 ans pour les mutations de BRCA2/score génétique élevé (panel de gènes).
  • Antécédents de cancers : personnels (BRCA1 : ovaire ; BRCA2 : mélanome) et familiaux (BRCA1 : côlon, estomac ; BRCA2 : côlon, prostate, pancréas, mélanomes ; score génétique élevé : côlon, estomac, prostate, pancréas, utérus, tumeurs cérébrales, mélanomes).
  • Phénotype : 75 % de tumeurs triple-négatives en cas de mutation de BRCA1 ; 80 % de tumeurs luminales en cas de mutation de BRCA2, luminales en cas de score génétique élevé.
  • Sensibilité à la CT néo-adjuvante : > 60 % chez les patientes BRCA1 et BRCA2 mutés. Faible chimiosensibilité du groupe à score génétique élevé.
  • Taux de deuxième cancer du sein et de rechute plus élevés et moins bonne SG chez les patientes BRCA muté.

Immunothérapie et cancers du sein

Théorie des néo-antigènes

Tumeurs plus mutées = plus immunosensibles :

  • néo-antigènes reconnus comme “non-soi” par le système immunitaire ;
  • destruction des cellules tumorales exprimant l'antigène.

TIL

Cancers du sein : patiente moyennement ou peu mutée.

Rôle des TIL dans le stroma tumoral :

  • indiquent l'existence de nombreuses cellules inflammatoires ;
  • présence corrélée à une meilleure réponse à la CT et à un meilleur pronostic.

Inhibiteurs de ciblant les lymphocytes T

  • Approche la plus utilisée.
  • Réactivation de la réponse immune des lymphocytes T.
  • Blocage des récepteurs (par exemple, PD-1 : pembrolizumab, nivolumab ; CTLA-4 : ipilimumab) à la surface des lymphocytes T ou de leur ligand (par exemple, PD-L1).

Évaluation de la réponse sur les critères I-RECIST, notamment en raison d'un possible phénomène de “pseudo-progression”.

Toxicité acceptable, avec un effet classe (mécanismes auto-immuns : colites, hépatites, dermatites, thyroïdites, hypophysites, uvéites, pneumopathies, etc.).

Dans le cancer du sein ?

Surtout dans les cancers du sein triple-négatifs ou HER2+.

En plus des TIL, on note des taux de mutations élevés dans les cancers triple-négatifs, une meilleure sensibilité aux immunothérapies.

Étude KEYNOTE-086 :

  • 23 % de réponse objective avec pembrolizumab en première ligne métastatique dans les cancers du sein triple-négatifs ;
  • amélioration de la SG en cas de réponse ;
  • taux de TIL significativement prédictif de la réponse à l'immunothérapie.

Immunogénicité modérée des cancers du sein, développement de combinaisons de traitements (immunothérapie + CT ou thérapie ciblée) pour augmenter l'immunogénicité et/ou l'activation du système immunitaire. Recherche de biomarqueurs de prédiction d'efficacité.■

Liens d'interêts

E. Moati déclare ne pas avoir de liens d’intérêts.

B. Raccah-Tebeka n’a pas précisé ses éventuels liens d’intérêts.

auteurs
Dr Émilie MOATI

Médecin, Sénopole, hôpital Saint-Louis, Paris, France

Contributions et liens d’intérêts
Dr Brigitte RACCAH-TEBEKA

Médecin, Gynécologie, Hôpital Robert Debré, Paris, France

Contributions et liens d’intérêts
centre(s) d’intérêt
Sénologie,
Oncologie sénologie
Mots-clés