Congrès/Réunion

XXIes Journées de sénologie interactive – Journées du sénopôle de l'hôpital Saint-Louis – 26 et 27 septembre 2018, Paris

Mis en ligne le 13/01/2019

Mis à jour le 13/01/2019

Auteurs : É. Moati, B. Raccah-Tebeka

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La tomosynthèse pour le diagnostic et le dépistage ?

Dépistage

Les performances de la tomosynthèse en dépistage organisé sont aujourd'hui reconnues. En complément de la mammographie numérique, elle augmente le taux de détection de cancer du sein, diminue le taux de rappel, quels que soient la densité mammaire (en dehors des densités extrêmes) et l'âge des patientes (en dessous de 70 ans). La tomosynthèse couplée à une imagerie synthétique permet désormais un dépistage peu irradiant et performant.

Le dépistage personnalisé doit permettre de limiter le surdiagnostic et le surtraitement. Des études en cours, My PEBS ou INCA, ont pour but de préciser les conditions du dépistage personnalisé en définissant des sous-groupes de patientes en fonction, notamment, des modalités d'imagerie, telles que la tomosynthèse.

Diagnostic

L'étude ETOLE a permis d'autoriser l'utilisation de la tomosynthèse seule pour éviter la double irradiation.

Anomalies

La tomosynthèse permet une meilleure visualisation des masses et des distorsions architecturales, et sa sensibilité est non inférieure à celle de la mammo­graphie numérique pour l'étude des microcalcifications. Les masses circonscrites en tomosynthèse n'assurent pas nécessairement la bénignité et ne permettent donc pas de se passer d'une biopsie.

La tomosynthèse ne remplace pas les clichés agrandis et de profils pour l'étude des microcalcifications.

Antiprogestatifs et cancer du sein

Effets sur les lignées mammaires

Certains modulateurs sélectifs du récepteur de la progestérone (SPRM) − mifepristone, télapristone, lonaprisan, ulipristal acétate et vilaprisan − peuvent inhiber ou stimuler la croissance de lignées mammaires tumorales de façon variable selon la lignée, les conditions de culture, les concentrations de composé, l'effet biologique étudié et la concentration de récepteur de la progestérone (RP). L'ulipristal acétate, utilisé sur des modèles murins, inhibe la stimulation de la croissance tumorale sur des tumeurs xénogreffées.

Les bénéfices et l'innocuité des SPRM ne sont pas démontrés dans le cancer du sein.

Évaluation selon l'isoforme du récepteur de la progestérone

L'action des SPRM pourrait varier selon l'isoforme du RP. L'activité transcriptionnelle de l'isoforme B (PRB) est plus forte que celle de l'isoforme A (PRA) [transrépresseur de PRB]. Dans la glande mammaire murine normale, PRB contrôle la prolifération et la différenciation ductulolobulaires. Les tumeurs les plus riches en PRA auraient un profil moins agressif. Une signature riche en PRB aurait un impact négatif sur la survie. Les effets des SPRM, et notamment de la mifépristone, pourraient varier selon le profil des RP, agissant sur les tumeurs riches en PRA mais pas sur celles où le PRB est majoritaire. Un cotraitement par mifépristone augmenterait les effets de certains anti­tumoraux classiques dans les cellules tumorales riches en PRA (modèles murins xénogreffés).

Hormonoprévention

Certaines études montrent une diminution du risque de cancer du sein en cas de mutation de BRCA (modèles murins). Actuellement, aucune hormonoprévention du cancer du sein n'est validée en France en cas de mutation de BRCA.

Toxicité

Tous les SPRM et les progestatifs sont contre-­indiqués en cas de pathologie hépatique en cours.

Chirurgie des gynécomasties

La gynécomastie est une hyperplasie de la glande mammaire non tumorale, uni- ou bilatérale, centrée sur l'aréole, symétrique ou non, de consistance ferme. L'adipomastie correspond à une accumulation locale de graisse, bilatérale, symétrique, de consistance molle.

Étiologies

  • Idiopathique fréquemment.
  • Physiologique (nouveau-né, puberté, sujet âgé).
  • Pathologiques : troubles endocriniens, certains syndromes paranéoplasiques (tumeur du testicule, glande surrénale, etc.), pathologies rénales, cirrhose, atrophie testiculaire (hypogonadisme).
  • Iatrogènes : médicaments, drogues.

Traitement

Le traitement est chirurgical si l'étiologie est idiopathique ou si le traitement de la cause se révèle insuffisant. Le type de chirurgie peut être :

  • en cas d'excédent cutané faible et de volume surtout graisseux : une lipoaspiration ;
  • en cas d'excédent cutané moyen, faible ou inexistant et de volume surtout mixte ou glandulaire : une lipoaspiration + une résection chirurgicale incomplète par incision périaréolaire du noyau glandulaire ;
  • en cas d'excédent cutané important : une lipo­aspiration + une résection chirurgicale incomplète + une résection cutanée (cicatrice horizontale à placer dans le sillon sous-mammaire.

Le résultat esthétique est parfois médiocre : risque de sur- ou sous-correction, asymétrie, cicatrice hypertrophique.

Diagnostic différentiel

Il convient de ne pas méconnaître un cancer, surtout après 40 ans ou en cas d'anomalie unilatérale, dure, non centrée, d'adénopathies ou d'écoulement mamelonnaire.

Hormonothérapies et anti-CDK4/6 en situation métastatique chez les patientes RH+/HER2−

Biomarqueurs et hormonothérapie

Les 2 grandes études d'évaluation des inhibiteurs des CDK4/6 (CDKi) PALOMA-2 et MONALEESA-2, chez des patientes RH+ HER2− en situation métastatique, n'ont pas retrouvé de biomarqueurs prédictifs de l'efficacité de l'hormonothérapie ni des CDKi sur la tumeur primitive. L'étude des différences entre tumeur primitive et métastases dans les cancers du sein RH+ a permis l'identification de mutations acquises d'ESR1 impliquées dans la résistance aux antiaromatases. L'hétérogénéité tumorale suggère la présence de plusieurs sous-clones tumoraux, qui pourraient être responsables de résistances. Leur étude serait facilitée par l'analyse de l'ADN tumoral circulant (ADNtc) via la biopsie liquide.

Plusieurs mécanismes de résistance aux anti-CDKi sont étudiés. Il existe, pour le moment, peu de “vraies” résistances décrites en dehors de mutations de RB1, voire de la surexpression de la voie alterne de la cycline E1 (en cours d'identification).

Choix de la séquence de traitement lors de la récidive

Toutes les patientes ayant un cancer du sein RE+ doivent-elles recevoir un traitement par hormonothérapie associé à un anti-CDK4/6 en première ligne ?

Les CDKi sont à utiliser en première et en deuxième ligne associés aux antiaromatases (études MONALEESA-2, PALOMA-2, MONARCH-3) ou au fulvestrant (MONALEESA-3), respectivement, et selon l'exposition préalable à l'hormonothérapie. Ils permettent une amélioration de la survie sans progression (SSP) par rapport à l'hormonothérapie seule, avec des profils de toxicité acceptables, et ce dans tous les sous-groupes de patientes, quel que soit l'âge et le site métastatique. L'association CDKi + antiaromatases agit plus rapidement qu'une hormonothérapie seule. L'hormono­thérapie seule reste une option si la maladie est hormono­sensible, même en cas de métastases viscérales − sauf en cas de crise viscérale. Dans ce dernier cas, la chimiothérapie peut être envisagée.

Après progression sous CDKi + antiaromatases

Il n'existe pas actuellement de séquence optimale des traitements établie. L'association de l'évérolimus aux antiaromatases peut être utilisée mais son profil de toxicité est plus marqué.

Cancer du sein : faut-il encore traiter l'aisselle ?

L'étude du ganglion sentinelle (GS) a amélioré la qualité de l'examen anatomopathologique de l'aisselle et a permis de nouvelles classifications (cellules mammaires isolées, micrométastases ≤ 2 mm, macrométastases ≥ 2 mm). Elle représente l'intervention la plus pertinente pour l'exploration axillaire des tumeurs infiltrantes du sein à un stade précoce, sans ganglion axillaire palpable, quel que soit le type de chirurgie mammaire pratiquée. Toutes les études montrent qu'elle permet la diminution de la morbidité et l'amélioration de la qualité de vie.

En cas de ganglion sentinelle positif

Essai IBCSG 23-01

Essais AMAROS et OTOASOR

Le taux de récidive axillaire apparaît très faible, quelle que soit la modalité thérapeutique (curage ou radiothérapie externe). Le curage ganglionnaire induit plus de lymphœdème que la radiothérapie.

Quand irradier l'aire axillaire après curage axillaire ou ganglion sentinelle positif ? (Essais MA.20 et EORTC)

Une irradiation complémentaire des niveaux axillaires I à IV est recommandée si plus de 10 ganglions sont envahis, curage axillaire ≤ 10N et pN+ ≥ 50 % ou si GS+ avec présence de macrométastases sans curage axillaire. Une irradiation complémentaire des niveaux II à IV (mais pas I) est recommandée si autres pN+. En revanche, une irradiation complémentaire axillaire n'est pas proposée devant un GS+ avec cellules tumorales isolées ou micro­métastases.

Pourrait-on abandonner le GS et toute exploration chirurgicale de l'aisselle ?

L'étude prospective randomisée de non-infériorité SOUND (en cours), dont l'objectif principal est l'évaluation de la survie sans métastase à distance, compare l'étude du GS à la simple surveillance chez les patientes ayant une tumeur T ≤ 2 cm candidates à un traitement conservateur associé à une radiothérapie externe et dont l'évaluation préopératoire de l'aisselle clinique et échographique est négative.

Anomalies bénignes rares du sein : hyperplasie pseudo-angiomateuse du sein, mastite lymphocytaire, papillomatose juvénile

Hyperplasie pseudo-angiomateuse du sein

L'hyperplasie pseudo-angiomateuse du sein (PASH)est une pathologie bénigne rare qui n'augmente pas le risque de cancer du sein. Cette entité histologique est constituée d'une prolifération bénigne de cellules myofibroblastiques. Elle est souvent découverte fortuitement. Des aspects microscopiques de PASH sur prélèvements ­biopsiques de lésions bénignes permet d'en faire le diagnostic. Dans des cas plus rares, il y a une lésion tumorale clinique de PASH avec masse unique circonscrite, rénitente, mobile (elle évoque un adénofibrome). Dans sa forme tumorale, on retrouve une masse de 1 à 12 cm, qui évolue parfois rapidement, surtout chez l'adolescente. Elle atteint préférentiellement les femmes non ménopausées. Il n'y a aucun signe clinique ni radiologique spécifique. Son étiologie est inconnue (des hormones pourraient être impliquées). Le traitement consiste en une exérèse chirurgicale pour les formes tumorales > 2 cm et après 40 ans. Une surveillance peut être proposée pour les formes infracliniques sans discordance radioclinique. Le diagnostic différentiel doit écarter la possibilité d'un angiosarcome.

Mastite lymphocytaire ou “mastopathie fibreuse”

La mastite lymphocytaire est une pathologie rare de la femme jeune, bénigne (< 1 % des tumeurs bénignes du sein), dans laquelle le risque de cancer du sein ou de transformation lymphomateuse n'est pas augmenté. Elel est souvent associée à un diabète de type 1, parfois au stade de complications dégénératives, ou à d'autres maladies auto-immunes. Cliniquement, la lésion est volontiers unique, à croissance rapide, aux contours irréguliers, de consistance dure, pierreuse, souvent douloureuse (aspect de cancer du sein), mobile par rapport à la peau et au plan profond, souvent rétroaréolaire. La mammographie montre un surcroît de densité mal limité, plus ou moins spiculé, suspect (ACR4, ACR5), avec, à l'échographie, une masse hétérogène, hypoéchogène, mal limitée, atténuante et, sur l'IRM, une masse irrégulière avec rehaussement progressif. Son histologie n'est pas spécifique sur la biopsie, et le diagnostic de certitude se fait sur la base de l'examen histologique de la pièce opératoire. Il y est noté un infiltrat de lymphocytes B, polyclonal, de topographie lobulaire, péricanalaire et périvasculaire, diminuant au cours du temps au profit de la sclérose et s'associant à une possible atrophie lobulaire. Son traitement est chirurgical.

Papillomatose juvénile

La dénomination de “papillomatose juvénile” prête à confusion, car l'histologie ne comporte pas de papilles, mais de l'hyperplasie banale ou atypique. Elle concerne surtout les femmes jeunes mais aussi pas exclusivement. Cliniquement, il s'agit d'une masse unique, indolore, ferme, mobile, de taille variable (elle évoque un adénofibrome), associée dans de rares cas à un écoulement mamelonnaire. L'échographie montre une masse hypoéchogène, hétérogène, aux limites floues, avec de multiples zones anéchogènes périphériques d'aspect kystique. La mammographie montre une opacité homogène plus ou moins bien limitée, avec, parfois, des microcalcifications.

Selon l'aspect radiologique, il peut être indiqué de réaliser une biopsie, dont les résultats sont souvent peu utiles. Une décision d'exérèse chirurgicale est prise dans certains cas. Il peut y avoir une hyperplasie épithéliale canalaire (banale/atypique) ; il y a toujours des kystes, avec ou sans nécrose associée.

Cette pathologie augmente le risque de cancer du sein ultérieur, surtout en cas d'antécédents familiaux, de lésions multifocales, bilatérales, récidivantes, ou si l'hyperplasie associée est atypique ou accompagnée de nécrose. Cette lésion bénigne est rare, mais son exérèse chirurgicale complète est indispensable pour poser le diagnostic, s'assurer de l'absence de cancer et limiter le risque de récidive.

Infiltrat lymphocytaire avant et après chimiothérapie néo-adjuvante dans le cancer du sein

Des taux élevés de lymphocytes infiltrant la tumeur (TIL) avant une chimiothérapie néo-adjuvante (CNA) sont associés avec des taux de réponse complète histologique (pCR) plus élevés et une meilleure survie dans les cancers du sein triple-négatifs et surexprimant HER2. Une étude en cours suggère que l'association des niveaux de TIL avant et après la CNA avec la pCR et la SSP varie selon le sous-type de cancer du sein et ne serait pas nécessairement linéaire. La caractérisation immunologique de sous-populations pourrait améliorer la compréhension des interactions complexes entre les variations de TIL pré- et post-traitement néo-adjuvant avec le sous-type de cancer du sein, la réponse au traitement et le pronostic des patientes.

Activité physique et cancer du sein

Selon L'Organisation mondiale de la santé (OMS), l'inactivité physique représente la quatrième cause de mortalité globale et serait responsable de 25 % des cancers. Il s'agit d'un facteur de risque du cancer du sein modifiable. La quantification de l'activité physique se mesure en MET (Metabolic Equivalent Tasks) par heure comparativement à la consommation d'oxygène au repos qui est d'1 MET/h (natation = 8 MET/h).

Prévention primaire

De multiples études ont montré le bénéfice de l'activité physique sur la prévention du cancer du sein avec un risque diminué d'apparition de nouveaux cas. Ce bénéfice est surtout net en cas d'activité physique récréative. Il existe une relation dose-effet corrélée à l'intensité et à la durée de l'activité. Les mécanismes impliqués sont multiples, mais le plus important paraît la diminution du taux d'insuline et de l'insulinorésistance. Ainsi, l'OMS recommande en prévention primaire une activité physique au moins équivalente à 2 h 30 de marche rapide par semaine.

Pendant et après le traitement du cancer du sein

L'impact positif est réel sur la fatigue, l'anxiété, les troubles du sommeil ; l'activité physique améliore donc la qualité de vie des patientes. De plus, elle diminue les troubles cognitifs parfois décrits sous chimiothérapie. Le bénéfice persiste, même à l'arrêt, pendant au moins 6 mois avec très peu d'effets indésirables. L'activité physique diminue les douleurs et les arthralgies sous hormonothérapie et n'augmente pas le risque ou la taille d'un lymphœdème.

Qui faut-il traiter par chimiothérapie première ?

Les études NSABP B18 et B25 ont évalué l'impact de la stratégie néo-adjuvante sur la survie sans maladie et la survie globale (SG). Les résultats de survie à 16 ans montrent que l'augmentation de la pCR n'est pas suffisante pour se traduire par une augmentation de la survie sans rechute. Le taux de pCR varie de façon importante en fonction du type tumoral : triple-négatif > HER2+++ > luminal B− HER 2− mais pas dans les sous-types luminaux B− HER2+++ et luminaux A. Une méta-analyse de 12 essais néo-adjuvants montre que la pCR apparaît comme un bon surrogate marqueur de la survie.

Cancers du sein HER2+++

L'ajout de trastuzumab en situation néo-adjuvante améliore la pCR (43 versus 23 %), la survie sans rechute et la SG. La pCR axillaire apparaît comme le seul facteur associé avec la survie sans rechute. Le double blocage en situation néo-adjuvante (trastu­zumab + lapatinib ou trastuzumab + pertuzumab) améliore la pCR, surtout chez les patientes RH−, mais sans impact pour le moment sur la SG.

Cancers du sein RH+ HER2−

Il existe un intérêt possible de la CNA en cas de gros volume tumoral, d'absence d'expression des RP, de grade 3 et pCR.

Cancers du sein triple-négatifs

En cas de traitement par CNA, la pCR est plus élevée que dans les autres types, avec impact pronostique sur la survie. Les protocoles de chimiothérapie à utiliser restent débattus : possibilité de réaliser des schémas intensifiés à base d'alkylants à forte dose. L'utilisation des sels de platine, notamment du carboplatine, a été évaluée dans plusieurs essais randomisés, avec des résultats discordants.

Progestatifs et sein

Contraception progestative et risque de cancer du sein
avant la ménopause

Les microprogestatifs ne semblent pas augmenter le risque de cancer du sein ultérieur (nombreuses méta-analyses). Le risque relatif serait de 1,19 par rapport à celui de la population générale lors de l'utilisation d'une contraception par dispositif intra-utérin au lévonorgestrel.

Traitement hormonal substitutif de la ménopause (THM) et risque de cancer du sein

Les THM à base d'estrogènes seuls (femmes hystérec­tomisées) présenteraient un risque moindre que les traitements combinés. La progestérone naturelle et la dydrogestérone semblent être associées à un risque plus faible que les progestatifs de synthèse et pourraient constituer le THM à privilégier. Il existe un probable effet-durée entre l'exposition au THM et la survenue d'un cancer du sein. Ce surrisque disparaîtrait en quelques années à l'arrêt de ce traitement. Les cancers sous THM seraient mieux différenciés et de meilleur pronostic.

Le cancer du sein métastatique est-il une maladie chronique ?

On appelle chroniques les maladies qui nécessitent une prise en charge sur une période de plusieurs années. Elles affectent la vie sociale, familiale, professionnelle et quotidienne de ceux qui en souffrent. Cinq critères permettent de définir ces maladies de longue durée : présence d'une cause organique, psychologique ou cognitive ; ancienneté de plusieurs mois ; impact de la maladie sur la vie quotidienne ; dépendance vis-à-vis d'un médicament, d'un régime, d'une technologie médicale, d'un appareillage, d'une assistance personnelle ; besoin de soins médicaux ou paramédicaux, d'aide psychologique, d'éducation ou d'adaptation. Le cancer du sein métastatique reste donc aujourd'hui une maladie chronique avec des variations importantes selon le profil histologique et des conséquences majeure en termes de qualité de vie et d'impact socio-économique.

Mutation du récepteur des estrogènes et cancer
du sein : faut-il la rechercher ?

Le gène ESR1 code pour la protéine ER alpha du récepteur aux estrogènes (RE). L'analyse de tissus métastatiques après exposition à une hormonothérapie a permis de mettre en évidence que l'acquisition d'une résistance est liée à 3 hot-spots mutationnels d'ESR1 (E380Q, Y537S/N/C et D538G), situés dans une région génomique codant pour le domaine de fixation du ligand du RE. Ces mutations activatrices “gain de fonction” entraînent une modification de la conformation du RE qui devient auto-activé et indépendant de son ligand.

Comment rechercher les mutations d'ESR1 ?

Leur recherche peut être effectuée dans la tumeur et le plasma. Il existe une excellente concordance entre l'identification d'ESR1 sur biopsie tumorale et celle sur biopsie liquide. Les intérêts de la biopsie liquide sont les suivants : moins invasive, possibilité de prélèvements répétés, bonne représentation de l'hétéro­généité tumorale. Les mutations d'ESR1 dans le plasma apparaissent en situation métastatique dans les tumeurs RH+ sous pression de sélection progressive des antiaromatases. Cette apparition n'est pas dépendante du site métastatique, ni du statut HER2 ou RP.

La mutation ESR1 comme biomarqueur pronostique et prédictif de la réponse au traitement

Des analyses rétrospectives réalisées sur des cohortes de patientes issues de grands essais thérapeutiques sont très informatives :

Pronostic : patientes de l'étude BOLERO-2

Prédictif : patientes des études SoFEA et PALOMA-3

L'étude BOLERO-2 évalue l'ajout de l'évérolimus, un inhibiteur de mTOR, à l'exémestane. Elle retrouve une amélioration de la SSP des patientes ayant une mutation D538G d'ESR1 dans le plasma, mais pas chez celles porteuses de la mutation Y537. Le bénéfice clinique de l'évérolimus combiné à l'exémestane apparaît corrélé au statut mutationnel d'ESR1, évaluable dans le plasma par analyse de l'ADNtc.

Certains résultats sont cependant contradictoires, en particulier ceux de l'étude FERGI où le statut mutationnel d'ESR1 ne semble pas influencer la réponse au traitement par fulvestrant.

Monitorer l'apparition des mutations d'ESR1

L'étude PALOMA-3 suggère que l'évolution des mutations circulantes du gène ESR1 sous traitement n'est pas significativement associée à la SSP sous palbociclib. Les mutations d'ESR1 peuvent être à la fois acquises et perdues sous traitement. Les mutations acquises d'ESR1 sont identiques dans les 2 groupes fulvestrant (15,2 %) et fulvestrant + palbociclib (8,8 %).

Aujourd'hui, aucune société savante ne recommande l'analyse de mutations circulantes d'ESR1 en pratique courante.

Des tests génomiques dans le cancer du sein,
des tests de prédisposition aux tests pronostiques

Un point a été fait sur les données d'EndoPredict® : pourquoi ? quels atouts ? Le but des tests génomiques est d'améliorer les facteurs pronostiques par rapport aux paramètres conventionnels, de guider le choix thérapeutique et d'évaluer la nécessité de la chimiothérapie.

Le test EndoPredict®

Ce test repose sur les gènes des réseaux de signalisation des RE et de la prolifération et de l'apoptose. Il est validé sur des essais ayant regroupé plus de 1 700 patientes (essais ABCSG 6 et 8) traitées par hormonothérapie seule (N− et N+). Il prend également en compte certains paramètres cliniques (EP Clin). Le rationnel préanalytique et analytique est réalisé sous la responsabilité des pathologistes et biologistes de l'hôpital Saint-Louis. Il permet de classer les patients en 2 groupes de risque (faible, élevé) avec une valeur prédictive à 5 et à 10 ans. EP Clin permet, parmi les patientes ayant une tumeur RH+, de mieux sélectionner celles qui nécessitent une chimiothérapie. La survie sans rechute à distance à 10 ans est de 98,2 % en cas de score EP Clin bas : 98,2 versus 87,69 % en cas d'EP Clin haut. Une durée de 5 ans d'hormonothérapie est donc probablement suffisante en cas d'EP Clin bas.

Impact pour les patientes

L'annonce d'un cancer n'est pas une simple transmission d'informations. Le message médical délivré n'est pas toujours celui qui sera compris ou entendu. Les tests génomiques viennent rajouter de la complexité à ces messages. L'innovation thérapeutique doit savoir réaliser la balance entre efficacité et sécurité afin d'élaborer un savoir scientifique et objectif. L'information délivrée par le médecin se doit d'être exacte mais également compréhensible pour la patiente. Les données chiffrées peuvent être rassurantes, mais elles peuvent également créer des difficultés d'identifi­cation. La qualité de l'information participe à l'acceptation des tests prédictifs par la patiente. Ils peuvent apaiser l'angoisse des patientes, notamment en cas de résultats en faveur d'une désescalade thérapeutique. Néanmoins, parfois, les convictions internes, les angoisses et des mécanismes de défense pourront l'emporter sur un savoir objectif. Il est donc fondamental de savoir accueillir les différentes réactions et de ne pas nécessairement chercher à convaincre.

Nouvelles recommandations de surveillance pour les femmes présentant une mutation constitutionnelle des gènes BRCA et autres gènes d'intérêt clinique

La prise en charge des femmes présentant une mutation constitutionnelle des gènes BRCA ou autres gènes d'intérêt clinique se doit d'être multidisciplinaire.

Seins

Un examen clinique des seins tous les 6 mois dès l'âge de 20 ans est recommandé. Une IRM haute résolution et une mammographie avec ou sans échographie annuelles sont réalisées dès l'âge de 30 ans ou 5 ans avant l'âge du membre de la famille chez qui le diagnostic de cancer du sein a été le plus précocement posé. La mastectomie prophylactique est licite dès 30 ans et doit être proposée : chirurgie de réduction de risque puis reconstruction. Une poursuite de la surveillance est cependant obligatoire ensuite du fait de la persistance d'un risque résiduel : examen clinique tous les 6 mois, échographie du creux axillaire et mammo­graphie annuelle + IRM mammaire annuelle en cas de conservation de la plaque aréolomamelonnaire. Aucune chimioprévention n'a d'autorisation de mise sur le marché (AMM) en France malgré une efficacité démontrée du tamoxifène chez les femmes mutées BRCA1/2 et de l'exémestane chez les femmes non mutées à haut risque.

Ovaires

Outre un examen gynécologique annuel, une échographie endovaginale est proposée bien que de sensibilité médiocre. La proposition d'annexectomie prophylactique est faite selon la mutation :

  • BRCA1 : dès 40 ans (ou 35 ans si antécédents familiaux avant 45 ans) ;
  • BRCA2 : dès 45 ans (ou 50 ans en l'absence d'anté­cédent familial de cancer de l'ovaire).

La fimbriectomie radicale est possible si la patiente a plus de 35 ans, en cas de mutation BRCA1/2 ou de famille “sein-ovaire” refusant l'annexectomie bilatérale, mais avec ovariectomie secondaire “de rattrapage” à 50 ans.

Inhibiteurs de PARP et cancer du sein chez les patientes présentant une mutation de BRCA

Enzymes PARP et inhibiteurs de PARP (PARPi)

Des 17 enzymes PARP existantes, PARP1 est responsable de 90 % de l'activité des PARP avec un rôle majeur dans la réparation de l'ADN (système Base Exision Repair). Les tumeurs qui se dévelop­pent en présence d'une mutation de BRCA1/2 ont un déficit de la recombinaison homologue (RH) qui permet de s'appuyer sur le principe de la létalité synthétique (défaut de 1 ou 2 gènes dont la présence dans les cellules tumorales les rend dépendantes d'un mécanisme) comme principe thérapeutique. Les principaux mécanismes d'action des inhibiteurs de PARP sont :

  • l'inhibition de l'activité catalytique ;
  • le trapping des enzymes PARP sur l'ADN empêchant l'accès aux protéines de réparation de l'ADN.

PARPi en monothérapie dans les cancers du sein au stade avancé/métastatique

Les essais de phase III OlympiaD (olaparib) et EMBRACA (talazoparib) ont montré le bénéfice en SSP des PARPi versus traitement standard chez des patientes avec un cancer du sein localement avancé ou métastatique RH+ ou sans HER2−. Les PARPi peuvent désormais être proposés à tous les patientes présentant une mutation de BRCA et dont la maladie a progressé après traitement par anthracyclines et taxanes, en cas d'impossibilité de traitement par hormonothérapie. Les patientes prétraitées par sels de platine n'ont pas de bénéfice contrairement à celles non prétraitées. Une comparaison avec les sels de platine reste à évaluer.

L'essai RUBY, en cours, est une étude de phase II qui étudie le rucaparib chez les patientes traitées pour un cancer du sein métastatique HER2−, avec profil BRCAness, en l'absence de mutation BRCA (phénotype comparable aux tumeurs mutées BRCA).

PARPi en monothérapie dans les cancers du sein au stade précoce

OlympiA, en cours, est une étude de phase III, randomisée en double aveugle qui évalue l'olaparib monothérapie versus placebo en situation adjuvante pendant 1 an, après au moins 6 mois de chimiothérapie, chez des patientes présentant une mutation de BRCA avec un cancer du sein triple-négatif ou luminal à haut risque.

PARPi en combinaison

L'étude BrightNESS évalue l'ajout du veliparib à la chimiothérapie standard qui n'augmente pas la pCR par rapport au carboplatine en situation néo-­adjuvante pour des cancers du sein triple-négatifs avec ou sans mutation de BRCA.

BROCADE 3, en cours, est une étude de phase III, randomisée, en double aveugle. Elle évalue l'ajout du veliparib au carboplatine et paclitaxel dans des cancers du sein métastatiques/localement avancés HER2− mutés BRCA.

Toxicité des PARPi

Elles sont bien connues à court terme : anémie, neutropénie, asthénie, nausées, céphalées, diarrhée, etc. Les combinaisons de traitement nécessitent l'adaptation des doses, des délais de traitement rallongés et des dosages intermittents. Elles restent moins connues à long terme : existe-t-il un risque de cancers secondaires ? La notion de syndromes myélodysplasiques, leucémies myéloides après traitement par PARPi pour le cancer de l'ovaire est émise. La meilleure séquence thérapeutique reste à explorer pour l'utilisation des PARPi. Les mécanismes de résistance et les marqueurs de prédiction de la réponse aux PARPi sont en cours d'évaluation.

Contraception orale, THM et mutation de BRCA

Contraception orale

Les résultats sont hétérogènes dans les études concernant la contraception orale chez les patientes mutées BRCA. L'utilisation d'une contraception, estroprogestative ou progestative, quelle que soit sa voie d'administration, peut être proposée chez les femmes porteuses d'une mutation de BRCA1/2 indemnes de cancer du sein (recommandations INCA).

Traitement hormonal substitutif de la ménopause

Un THM peut être proposé chez les femmes symptomatiques porteuses d'une mutation de BRCA1/2 et indemnes de cancer du sein, après annexectomie bilatérale, même sans mastectomie (recommandations de l'Institut national du cancer [INCa]). Chez les femmes sans symptômes climatériques mais ayant eu une annexectomie avant l'âge de 45 ans, le THM peut se discuter. La durée de prescription est identique à celle de la population générale. En cas d'antécédent de cancer du sein, le THM reste toujours contre-indiqué.

Accueillir les patients, quels retentissements sur les équipes ?

Le premier temps de l'accompagnement à l'hôpital est l'accueil. Accueillir est une ouverture à l'autre, le recevoir comme un être humain avec une histoire individuelle et familiale, qui attend d'être traité sans préjugé. C'est considérer le patient comme un sujet qui est malade ou en difficulté, mais qui ne peut pas être réduit à ce statut. Le concept d'accueil est dynamique, jamais posé, contraire à tout protocole. Il ne se limite pas à un lieu qui serait dévolu à ce moment : il doit être partout.

L'accueil nous implique sur différentes strates psychiques. L'adaptabilité du soignant au patient est retrouvée dans la relation mère/bébé, prototype de l'état de dépendance absolue. C'est cet état que le malade retraverse. À l'hôpital se répète cette situation de dépendance, où le patient est entre nos mains soignantes, induisant une grande vulnérabilité et souvent une quête de contenance dans les soins. Néanmoins, loin d'être hermétique dans la rencontre, nous recevons du patient un matériel doté d'affects, chargé d'une histoire qui contribue au “poids transférentiel” dans la relation thérapeutique. Le soignant garde toutes ses particularités propres, mais déploie une certaine plasticité pour proposer un accueil différent à chaque patient. Il s'agit de s'identifier au patient, mais pas trop… sinon il devient difficile de soigner !

Nouvelles techniques d'imagerie du ganglion sentinelle

Les recommandations pour détecter le ganglion sentinelle (GS) sont de réaliser une double détection isotope + bleu patenté. Le taux de détection est de 96-98 %, celui de faux négatifs moyen de 8 %.

Bleu patenté

Les avantages du bleu patenté sont qu'il est peu coûteux, ne nécessite pas de matériel spécifique et est indépendant du chirurgien ; les inconvénients sont le risque d'allergie/anaphylaxie (1 à 2 %), l'absence de visualisation transcutanée, de tatouage cutané, utilisé seul le taux de détection est de 85 % et de 6,7 % de faux négatifs. Une utilisation seule n'est pas recommandée.

Isotope

  • Avantages : taux de détection : seul 90 % (avec bleu 98 %), possible image préopératoire.
  • Inconvénients : coût, nécessité d'un service de médecine nucléaire, injection préopératoire, délai injection-bloc opératoire (demi-vie 6 h).

Fer magnétique

  • Avantages : taux de détection : 98 %, 3 % de faux négatifs, demi-vie longue.
  • Inconvénients : instruments chirurgicaux en plastique, calibrage régulier de la sonde, allongement du temps opératoire, apprentissage long, artéfacts lors d'IRM.

Vert d'indocyanine (ICG)

Détection de la lumière émise par l'ICG (fluophore) en réponse à un stimulus de longueur d'onde donnée via une caméra haute sensibilité infrarouge.

  • Technique : injection péri-aréolaire 1 à 3 ml per­opératoire, migration en quelques minutes.
  • Avantages : coût, peu d'effets indésirables, apprentissage rapide.
  • Inconvénients : contamination du champ opératoire, pas de consensus sur la dose et la concentration du traceur.■
Liens d'interêts

É. Moati et B. Raccah-Tebeka déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts.

auteurs
Dr Émilie MOATI

Médecin, Sénopole, hôpital Saint-Louis, Paris, France

Contributions et liens d’intérêts
Dr Brigitte RACCAH-TEBEKA

Médecin, Gynécologie, Hôpital Robert Debré, Paris, France

Contributions et liens d’intérêts
centre(s) d’intérêt
Sénologie,
Oncologie sénologie
Mots-clés