En 2020, Pascale Fabbro-Peray et Alain Monnereau concluaient ainsi leur mise au point publiée dans Correspondances en Onco-Hématologie : “Il existe une présomption plus ou moins forte de l’existence d’un lien entre exposition aux pesticides et certaines hémopathies malignes, notamment les LMNH et les myélomes, mis en évidence essentiellement dans le contexte professionnel. La complexité et la multiplicité des expositions n’autorisent pas à focaliser l’attention sur certains produits en particulier.” Depuis lors, des données épidémiologiques et expérimentales ont permis de mieux décrire les liens de causalité, avec des analyses par activités agricoles précises et par substance active et formulation.
Les pesticides de synthèse sont une grande famille de plus de 1 000 composés actifs ayant en commun leurs propriétés biocides, vis-à-vis de végétaux ou d’organismes jugés nuisibles. Ils sont principalement utilisés en agriculture pour les activités de culture et d’élevage, mais aussi dans d’autres activités humaines – par exemple, traitement du bois, entretien de paysages ou hygiène publique – depuis plus de 70 ans.
Les grandes familles chimiques d’insecticides, herbicides ou fongicides sont rappelées dans le tableau I. Un certain nombre de ces substances ont progressivement été interdites à la vente en France et en Europe depuis les années 1980. Cependant, on note une rémanence de principes actifs interdits ou de leurs métabolites dans les sols jusqu’à nos jours. De fait, notre environnement est contaminé de manière ubiquitaire et continue depuis plus de 70 ans, principalement par les activités de culture et d’élevage, l’entretien des routes et des voies ferrées, l’entretien des espaces verts (jusqu’en 2017, date à laquelle leur usage a été interdit pour cette activité), ou l’usage domestique jusqu’en 2019. La contamination du territoire métropolitain est cependant hétérogène, les grandes régions de culture étant les plus contaminées (figure). Les données de surveillance de la qualité de l’air, de l’eau et la surveillance des produits alimentaires révèlent l’ampleur de la contamination de l’environnement en France : 80 % des masses d’eau souterraine sont contaminées [1], 40 à 90 substances sont détectées dans l’air annuellement (base de données PhytAtmo), jusqu’à 16 % des produits alimentaires testés dépassent les seuils autorisés, notamment le thé, le café et le cacao (rapport de l’European Food Safety Authority (EFSA) 2018). Enfin, on peut imaginer que les sols sont largement contaminés du fait d’un drainage des produits déposés sur les cultures, mais aucune surveillance des sols n’est organisée sur le territoire métropolitain.
Ainsi, la contamination ubiquitaire de notre environnement interroge sur les effets des pesticides sur la santé des professionnels manipulant des produits et de la population générale.
Effets biologiques des pesticides
Les effets biologiques sont variés et regroupés en 3 grandes catégories :
- génotoxicité directe ;
- génération de stress oxydant ;
- effet perturbateur endocrinien.
Certains principes actifs peuvent partager plusieurs effets. La génotoxicité directe est décrite entre autres pour le DDT [2], le malathion et les autres organophosphorés [3], entraînant des cassures de l’ADN qui seront réparées de manière plus ou moins fidèle, pouvant ainsi générer des oncogènes. Ce mécanisme est semblable à celui d’autres agents cancérigènes comme les rayons ionisants, le tabac ou certains cytotoxiques. Le stress oxydant est l’effet biologique le plus partagé entre pesticides. La génération d’espèces réactives de l’oxygène (ROS) entraîne une oxydation de protéines qui peut générer des signaux pro-survie et une élévation du niveau des défenses antioxydantes, et une oxydation de l’ADN qui entraîne la fixation d’adduits. Là encore s’ensuivent des cassures de l’ADN, rejoignant le mécanisme indiqué plus haut. La génération de ROS est bien décrite pour le lindane [4], le chlordane [5], le DDT [6], les organophosphorés [3], le glyphosate et ses coformulants [7], entre autres. Des propriétés de perturbateurs endocriniens ont été rapportées pour la chlordécone [8], le dieldrine, le glyphosate et les pyréthrinoïdes.
Ainsi, plusieurs pesticides ont été classés cancérigènes par le Centre international de recherche sur le cancer (CIRC) : 2 sont des cancérogènes certains pour l’homme (arsenic et lindane), 5 sont des cancérogènes probables (malathion, diazinon, DDT, dieldrine et glyphosate). La chlordécone ainsi que d’autres substances sont des cancérogènes possibles.
Il n’existe pas, à ce jour, de signature mutationnelle permettant de relier la survenue d’une tumeur à une exposition aux pesticides, comme il en existe pour les cancers causés par le tabac par exemple. Néanmoins, une exposition prolongée à des niveaux élevés de stress oxydant tout au long de la vie des lymphocytes présents au niveau de toutes les barrières cutanées et muqueuses de l’organisme pourrait favoriser l’apparition de drivers oncogéniques. De même, les cellules hématopoïétiques pourraient être exposées à de fortes concentrations de pesticides lipophiles et stockés dans le tissu adipeux médullaire.
Impact sur la santé humaine
Deux expertises collectives ont été dirigées par l’Inserm à la demande des services de l’État : une première en 2013, qui a été mise à jour en 2021 [9, 10]. Elles synthétisent l’ensemble de la littérature scientifique sur le sujet et constituent des documents de référence. Concernant les effets des pesticides sur la santé, on distingue les intoxications aiguës à fortes doses, accidentelles, des toxicités à long terme liées à un usage routinier, ou à une contamination de l’environnement. La toxicité à long terme est difficile à établir. Elle est suspectée par des études épidémiologiques cas-témoins et de cohortes, mais des difficultés majeures doivent être surmontées, prenant en compte :
- les multi-expositions spatiales et temporelles des individus ;
- l’effet de cumul et de synergie entre principes actifs et coformulants, connu sous le nom d’“effet cocktail” ;
- la sensibilité différente des populations au cours des différentes étapes du développement, depuis la vie fœtale jusqu’au grand âge ;
- les interactions entre environnement et génétique, la connaissance émergente des processus de régulation épigénétique ;
- les temps de latence importants entre exposition et effets ;
- des risques qui peuvent être mesurés comme faibles en termes épidémiologiques du fait de l’absence d’une population contrôle totalement vierge d’exposition.
Les effets à long terme des pesticides sur la santé ont donc été mis en évidence par des études épidémiologiques menées d’abord dans le monde agricole et l’industrie chimique, où les niveaux d’exposition sont élevés et où il existe une certaine connaissance des produits utilisés et des usages codifiés. De nouvelles études de toxicologie, fondées sur des modèles animaux exposés sur une temporalité longue, sont ensuite venues étayer ces observations afin d’établir un lien de causalité.
Les grands groupes de pathologies mis en lumière par ces études sont les troubles de la reproduction et du développement, les maladies neurodégénératives et les cancers dont les hémopathies.
Synthèse des données épidémiologiques reliant exposition aux pesticides et hémopathies
Exposition professionnelle
De nombreuses études cas-témoins ont identifié des surrisques qui ont ensuite été corroborés par des études de cohortes rétrospectives puis prospectives, notamment la cohorte nord-américaine Agricultural Health Study (depuis 1993) et la cohorte française AGRICAN (depuis 2005). Les synthèses de l’Inserm proposent de classer la force de présomption du lien de causalité selon la positivité de ces études et le type d’hémopathie. Le tableau II reprend ces données.
Les résultats de la cohorte Agricultural Health Study ont été publiés en 2010 [11] et mis à jour en 2019 après 20 ans de suivi [12]. Ils montrent que les agriculteurs présentent une augmentation du risque d’hémopathies lymphoïdes B (ratio d’incidence standardisée relatif (RSIR) : 1,29 [1,10-1,52] pour le lymphome diffus à grandes cellules B (LDGCB) ; 1,3 [1,11-1,51] pour la leucémie lymphoïde chronique (LLC) ; 1,27 [1,02-1,54] pour le lymphome folliculaire (LF) ; 1,3 [1,11-1,54] pour le myélome) ; de même, leurs conjoints présentent une augmentation du risque de LDGCB (RSIR : 1,39 [1,09-1,76]), de lymphome de la zone marginale (LZM) (RSIR : 1,64 [1,11-2,44]), et de LF (RSIR : 1,5 [1,15-1,96]).
Une augmentation du risque de leucémie aiguë myéloïde (LAM) a été rapportée dans cette même cohorte chez les agriculteurs (RSIR : 1,42 [1,15-1,76]). Des données récentes ont aussi montré une augmentation du risque de MGUS dans cette cohorte avec un effet se majorant au cours du temps [13].
En France, la cohorte AGRICAN est menée depuis 2005 dans 12 départements disposant de registres du cancer. Elle étudie 200 000 utilisateurs de pesticides dans le contexte agricole et autant de conjoints affiliés à la Mutualité sociale agricole [14]. Les résultats publiés en 2020 concernent la période 2005-2015. S’ils montrent que les agriculteurs ont une incidence moindre de cancers en général (−7 % pour les hommes et −7 % pour les femmes) par rapport à la population générale, phénomène expliqué par une plus faible incidence de cancers liés au tabac et à l’alcool), l’incidence des hémopathies lymphoïdes est plus élevée : chez les hommes, le taux de lymphomes malins non hodgkiniens (LMNH) est 9 % plus élevé, celui de myélome est 20 % plus élevé, et celui de la maladie de Waldenström est 49 % plus élevé. Chez les femmes, le taux de myélome est 21 % plus élevé, et celui de la maladie de Waldenström est 58 % plus élevé. Il convient également de noter une augmentation du taux de cancers de la prostate (3 %), de la lèvre (55 %) chez les hommes, et de mélanomes chez les femmes (29 %).
Le détail des activités a été étudié et permet d’affiner les associations. Ainsi, un surrisque de LLC est associé à une application de pesticides sur les chevaux, les semis de blé et d’orge, les semences de maïs, de blé et d’orge et de tournesol et à l’application de pesticides en plein champ pour le traitement des cultures de maïs, de blé et d’orge et de vigne. Le risque de LDGCB était associé à l’utilisation de pesticides pour la désinfection des bâtiments d’élevage de moutons et de chèvres, l’application de pesticides en plein champ pour le traitement des prairies, des cultures de tabac et de vigne. Le risque de myélome était lui aussi associé à la désinfection des bâtiments d’élevage d’ovins, de caprins et aussi de bovins, des machines à traire (moutons et chèvres), au traitement des semences de colza, de pois fourragers féveroles et de blé et d’orge, ainsi qu’à l’application en plein champ pour le traitement des cultures de maïs, de pommes de terre, de blé et d’orge ainsi que pour le traitement des semis de colza.
Les travaux épidémiologiques les plus récents mesurent le risque produit par produit, utilisant pour cela des cohortes poolées afin d’obtenir des effectifs suffisants. Le tableau III reprend par pathologie et par substances le niveau du lien de présomption selon les données de la synthèse de l’Inserm publiée en 2021. On retient que 5 substances ayant un lien de présomption établi restent autorisées en France : le dicamba impliqué dans les lymphomes, la perméthrine impliquée dans les myélomes, la deltaméthrine impliquée dans les lymphomes, le 2,4-D impliqué dans les lymphomes, le glyphosate impliqué dans les lymphomes, les leucémies et les myélomes, et le captane impliqué dans les myélomes.
Le glyphosate et ses coformulants ont récemment fait l’objet d’une réévaluation de leur carcinogénicité, qui dorénavant est établie sur des rats, avec le développement de nombreux types de tumeurs [15] et, en parallèle, l’étude datant de 2000 sur laquelle se fondait l’autorisation de mise sur le marché a été rétractée [16]. La controverse politique concernant la poursuite de leur commercialisation devrait donc s’éteindre.
Sur la base de ces travaux épidémiologiques et de toxicologie, les hémopathies peuvent être reconnues comme des maladies d’origine professionnelle. Depuis 2015, il existe un tableau pour les lymphomes de tous types et, depuis 2019, pour les myélomes et la LLC : la reconnaissance est obtenue si l’hémopathie survient dans les 10 ans suivant la fin de l’exposition, sous réserve d’une exposition ayant duré au minimum 10 ans, l’exposition étant définie par la manipulation ou l’emploi de pesticides par contact ou par inhalation, ou bien par contact avec les cultures, les surfaces, les animaux traités ou l’entretien des machines destinées à l’application des pesticides (INRS, tableau 59). Comme toute maladie professionnelle, la reconnaissance peut aussi se faire hors tableau, le parcours étant plus complexe.
Exposition domestique et résidentielle
Hors exposition professionnelle, de nombreuses questions se posent sur le risque lié à l’exposition domestique ou résidentielle. C’est un champ d’investigation immense qui nécessite des approches méthodologiques novatrices. L’étude PestiRiv a récemment mesuré la contamination de l’environnement des riverains des vignes [17]. Les effets sur la santé sont encore assez mal connus et les études sur ce point sont à encourager.
La mesure du risque d’hémopathie associé à une consommation d’aliments issus de cultures et d’élevage traités par pesticides n’est pas non plus aisée. La cohorte NutriNet-Santé analyse les habitudes alimentaires de 70 000 citoyens suivis sur 7 ans. Une étude a mesuré le risque de cancers selon la fréquence de consommation d’aliments issus de l’agriculture biologique et observe une diminution de 75 % du risque de lymphome chez les sujets consommant exclusivement ces aliments (HR = 0,24 ; 0,09-0,66 ; p = 0,02), après ajustement des facteurs socioéconomiques, ce risque étant continu [18].
Conclusion
En somme, un large faisceau d’arguments épidémiologiques et mécanistiques soutient le lien de causalité entre pesticides et hémopathies, notamment concernant les hémopathies lymphoïdes B matures qui sont les plus fréquentes. Ce lien de causalité est très marqué en milieu agricole et en cours de caractérisation dans la population générale. De nombreuses questions subsistent concernant la biologie de ces maladies, constituent-elles des entités distinctes via des mécanismes de lymphomagenèse singuliers ? Concernant la réponse aux traitements et la survie de ces malades, nous avions rapporté une moindre réponse à l’immunochimiothérapie des LDGCB des agriculteurs exposés dans une cohorte rétrospective de patients traités en Languedoc-Roussillon [19], et ces résultats n’ont pour l’instant pas été corroborés par d’autres études [20]. Le consortium PELyCanO, qui intègre des équipes de biologie, d’épidémiologie et une équipe vétérinaire, mène un travail ambitieux d’exploitation des données de la cohorte REALYSA afin de répondre à ces questions, les premiers résultats sont attendus pour 2027.■
