Les réarrangements du gène ALK sont présents chez environ 4 à 5 % des patients atteints de cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC). Le partenaire de fusion le plus fréquent est EML4 sur le chromosome 2. Les patients ayant un CBNPC ALK+ sont généralement plus jeunes, non fumeurs et présentent majoritairement un adénocarcinome, avec une prévalence similaire entre populations caucasienne et asiatique [1]. Cette altération génomique peut être détectée à tous les stades de la maladie, bien qu’elle soit moins fréquente aux stades précoces qu’en situation métastatique [2, 3].
Malgré cette découverte datant de plus d’une décennie, l’impact pronostique des réarrangements ALK dans les CBNPC de stade précoce, notamment en l’absence de traitement ciblé, reste incertain. Par exemple, les analyses moléculaires de la 9e édition TNM n’ont montré aucune différence en termes de survie globale (SG) entre tumeurs ALK+ et tumeurs ALK− aux stades I à III [4]. Paradoxalement, cela suggère que les CBNPC ALK+ pourraient être biologiquement plus agressifs, compte tenu de l’usage attendu des thérapies ciblées en cas de rechute.
Grâce à l’efficacité robuste des inhibiteurs de tyrosine kinase (ITK) d’ALK en situation métastatique, leur utilisation a été testée en situation précoce. L’essai de phase III ALINA a comparé l’alectinib en adjuvant pendant 2 ans à 4 cycles de chimiothérapie à base de platine chez 257 patients ayant un CBNPC ALK+ réséqué (stades IB (≥ 4 cm) à IIIA). L’alectinib a significativement amélioré la survie sans maladie (SSM) ainsi que la SSM intracrânienne, aboutissant à son approbation en Europe en 2024. Avec un suivi médian de 4 ans, l’alectinib maintient son bénéfice en SSM dans la population du critère principal (stades II-IIIA ; HR = 0,36) et en intention de traiter (HR = 0,35), avec une réduction notable des rechutes intracrâniennes (HR = 0,37). Les données de SG restent immatures, mais tendent à favoriser l’alectinib, consolidant sa place dans la pratique quotidienne [5]. Les analyses exploratoires de biomarqueurs de l’essai ALINA ont suggéré que la présence d’une co-mutation TP53 dans le bras alectinib est associée à une tendance vers une SSM plus courte, tendance absente dans le bras chimiothérapie. En revanche, les différents variants de fusion EML4-ALK ne semblent pas influer sur la SSM [6]. Ces résultats exploratoires n’ont pas encore d’impact clinique, mais peuvent suggérer la possibilité de réaliser une stratification pronostique des CBNPC précoces ALK+ pour évaluer la stratégie adjuvante la plus adaptée. Par ailleurs, l’essai ELEVATE [7], mené en Chine, a évalué l’ensartinib en adjuvant pendant 2 ans versus placebo chez 270 patients ayant subi une résection complète d’un CBNPC ALK+ (stades IB à IIIB, 8e TNM), avec une administration préalable de chimiothérapie adjuvante chez 70 % des patients. L’ensartinib a significativement amélioré la SSM (HR = 0,20), avec un bénéfice plus marqué chez les patients ayant reçu une chimiothérapie adjuvante, confirmant l’importance de cette dernière dans la prise en charge multimodale.
Ces essais confirment le rôle central des ITK d’ALK de 2e génération en adjuvant, mais plusieurs questions essentielles subsistent : quelle est la place optimale de la chimiothérapie ? Quelle durée de traitement adjuvant garantir ?
Les données poolées de l’étude LACE ont montré un bénéfice de SG à 5 ans avec la chimiothérapie adjuvante à base de cisplatine. Sur la base de ces résultats et de la sensibilité des tumeurs ALK+ au pémétrexed en maladie métastatique, les recommandations actuelles de l’ESMO préconisent de considérer une chimiothérapie adjuvante avant l’instauration d’un ITK d’ALK [5].
Le bénéfice en SSM observé avec le traitement adjuvant par ITK d’ALK peut s’atténuer après l’arrêt du traitement. Toutefois, la prolongation d’un ITK en situation adjuvante doit être soigneusement mise en balance avec la charge pour les patients, le coût et les enjeux d’adhésion thérapeutique.
En situation métastatique, sur la base des résultats de l’essai CROWN (NCT03052608), le lorlatinib est aujourd’hui considéré comme l’une des options de 1re ligne les plus efficaces dans les stades avancés, ce qui soulève une interrogation : les nouveaux ITK d’ALK comme le lorlatinib (ou le neladalkib, NVL-655) devraient-ils supplanter l’alectinib ou l’ensartinib dans la stratégie adjuvante, ou rester réservés aux cas de progression ? Ces questions complexes trouveront certainement des réponses dans les futures études.
L’approche néoadjuvante par ITK d’ALK suscite également de l’intérêt. Les essais monobras de phase II NAUTIKA1 (NCT04302025) et ALNEO (NCT05015010) ont rapporté un taux de réponse globale à l’induction avec alectinib d’environ 65 %. Cependant, bien qu’un tiers des patients ayant une atteinte médiastinale N2 aient bénéficié d’un downstaging vers N0, avec des taux de réponse pathologique complète entre 12 et 25 %, jusqu’à 15 % des patients n’ont pas pu être opérés. Ces résultats suggèrent un rôle potentiel de l’alectinib en néoadjuvant, en complément du schéma ALINA, dans les stades résécables IB à IIIB ALK+. Néanmoins, cette approche reste expérimentale, et le bénéfice d’un ajout de chimiothérapie en induction demeure inconnu.
Conclusion
L’introduction des ITK d’ALK aux stades précoces a profondément transformé la prise en charge et le pronostic du CBNPC ALK+. Elle ouvre cependant une nouvelle série de défis cliniques majeurs : optimiser la place de la chimiothérapie, déterminer la durée et le séquençage des traitements et définir le rôle des stratégies néoadjuvantes. Ces questions, cruciales pour améliorer encore les résultats, trouveront sans doute des réponses dans les prochaines années grâce aux recherches en cours.■