Le développement médicamenteux dans la stéatose hépatique métabolique a été long et difficile. En témoignent les premiers essais de phase III qui ont été négatifs (élafibranor, sélonsertib, cénicriviroc), et le refus d’autorisation conditionnelle de mise sur le marché pour l’acide obéticholique par la Food and Drug Administration (FDA) en raison de son mauvais profil lipidique, alors qu’il existait une efficacité significative sur les critères histologiques.
Fort heureusement, les derniers essais ont été positifs pour le resmétirom (MAESTRO NASH) et le sémaglutide (ESSENCE). Ces deux molécules ont obtenu l’autorisation conditionnelle de mise sur le marché aux États‑Unis, et le resmétirom bénéficie également de cette approbation en Europe. Le Comité des médicaments à usage humain (CMUH) européen a émis un avis favorable en janvier dernier pour le sémaglutide, qui devrait donc très prochainement être également autorisé sur le vieux continent. Depuis le 23 février 2026, le resmétirom est disponible en France via le processus d’accès précoce. Cette date est donc à marquer d’une pierre blanche pour la stéatohépatite métabolique dans notre pays, car nous pouvons désormais (enfin !) prescrire un traitement pharmacologique à nos patients dans l’indication suivante : “en association avec un régime alimentaire et de l’exercice physique pour le traitement des adultes atteints de stéatohépatite associée à un dysfonctionnement métabolique sans cirrhose (MASH) avec fibrose hépatique avancée (fibrose de stade F3)”. Comme à chaque fois que des thérapeutiques deviennent disponibles pour une pathologie, l’arrivée des traitements pharmacologiques dans la stéatohépatite métabolique va bouleverser nos pratiques et soulever de multiples questions. Nous avons choisi d’en aborder quelques-unes dans ce dossier thématique.
L’indication du traitement dans le cadre de l’accès précoce repose sur le stade histologique (fibrose avancée F3). Néanmoins, à l’ère des tests non invasifs, il n’est plus question de proposer aux patients une biopsie hépatique pour décider de l’instauration d’un traitement. Ainsi, il est absolument nécessaire que les tests non invasifs disponibles pour l’hépatite C chronique le deviennent également pour la stéatose hépatique métabolique, et qu’ils soient donc remboursés dans cette indication par notre système de santé. En effet, mettre à disposition un traitement sans avoir des outils pour identifier les candidats serait très paradoxal (qui plus est dans le pays berceau des tests non invasifs !). Les plus récentes études ont évalué la valeur pronostique des tests non invasifs hépatiques, contournant ainsi les limites des études diagnostiques transversales où la biopsie est une référence imparfaite et où la concordance entre tests non invasifs et histologie est toujours difficile à établir. Ces études pronostiques nous permettront sans aucun doute de nous accorder définitivement sur les seuils à partir desquels le traitement est indiqué en raison du surrisque de complication hépatique.
La mise à disposition du resmétirom via l’accès précoce ne constitue sans doute qu’une première étape, car le développement médicamenteux est en pleine effervescence dans la stéatohépatite métabolique : incrétinomimétiques, analogues du FGF21, agonistes des récepteurs PPAR, inhibiteurs de la lipogenèse intrahépatique de novo sont autant de molécules, parmi tant d’autres, actuellement évaluées dans les essais de phase II et III. Au-delà de leur capacité à réduire le développement des lésions hépatiques et éviter la progression vers la cirrhose et ses complications, ces traitements ont des profils métaboliques différents, notamment en termes d’induction de perte de poids et d’amélioration des profils glycémiques et lipidiques. Ce florilège de possibilités thérapeutiques ouvre la voie d’une médecine personnalisée, où le clinicien évalue les différents risques et choisit ensuite le meilleur traitement, ou l’association de traitements, en fonction du profil du patient. Cette approche holistique va renforcer l’intégration de notre spécialité dans la prise en charge globale et multidisciplinaire de l’obésité et de ses complications.
Le carcinome hépatocellulaire dans la stéatose hépatique métabolique a également ses spécificités. Une première caractéristique est qu’il peut se développer en l’absence de cirrhose dans un foie stéatosique métabolique. Il reste à évaluer dans quelle mesure les nouveaux traitements pharmacologiques permettront de réduire l’incidence du carcinome hépatocellulaire dans ce contexte. Cela pose également la question des modalités de dépistage, et la recherche doit s’atteler à comprendre les mécanismes physiopathologiques sous-jacents afin d’identifier les biomarqueurs qui permettront d’élaborer les meilleures stratégies. Enfin, la présence et la prise en charge des comorbidités métaboliques ont toute leur importance, car elles peuvent influer sur les modalités thérapeutiques et la gestion du carcinome hépatocellulaire.
Enfin, le traitement pharmacologique est une chose, mais la bonne observance des règles hygiénodiététiques en est une autre, et pas des moindres, car elle a l’avantage d’avoir un effet global sur la santé. Le clinicien doit donc connaître les règles de base dans ce domaine, afin d’être capable de distiller aux patients les premiers conseils en termes de régime alimentaire et d’activité physique, mais aussi de les orienter vers les structures adaptées pour la meilleure prise en charge possible.
Nous aborderons l’ensemble de ces questions dans ce dossier thématique consacré à la stéatohépatite métabolique. Bien d’autres points auraient pu être évoqués : nouveautés dans les mécanismes physiopathologiques, modalité de repérage et parcours patients, évaluation de la réponse thérapeutique, évaluation et gestion des risques extrahépatiques, etc. D’autres dossiers sur la stéatohépatite métabolique seront donc sans aucun doute nécessaires, d’autant que la recherche et le soin sont en plein essor dans ce domaine !