En 2015, “la belle histoire” de HER2 annonçait la révolution dans la prise en charge des patientes présentant une tumeur du sein HER2-positif. D’un facteur pronostique initialement péjoratif, le statut HER2 est associé à la meilleure survie en phase métastatique, comme le démontrent les données de vraie vie, notamment de la base ESME. Nous présentions dans La Lettre du Cancérologue deux dossiers faisant le point sur cette belle histoire en couvrant tous les développements : de la biologie, des nouveaux agents ciblant HER2 et ses voies de signalisation, des stratégies thérapeutiques dans les différents stades des cancers du sein, mais également dans d’autres tumeurs.
Dans les années 1990, la surexpression de HER2 était associée à une maladie particulièrement agressive et à un risque élevé de rechutes à la fois viscérales et cérébrales. L’arrivée du trastuzumab a profondément modifié cette trajectoire. Pour la première fois, une anomalie moléculaire devenait une véritable cible thérapeutique, ouvrant la voie à une médecine plus précise, plus efficace et de plus en plus personnalisée. Le développement du pertuzumab, du trastuzumab emtansine et du lapatinib a permis d’améliorer successivement le contrôle de la maladie, aussi bien dans les situations précoces que métastatiques.
Depuis 10 ans, les progrès se sont nettement accélérés. L’arrivée d’un anticorps conjugué (ADC) de 3e génération, le trastuzumab déruxtécan, a permis d’améliorer successivement le contrôle de la maladie, dans les situations précoces comme métastatiques, notamment cérébrales. De même, le développement d’un inhibiteur de tyrosine kinase (ITK) plus spécifique de HER2, le tucatinib, a permis un meilleur contrôle de la maladie métastatique, notamment au niveau cérébral. Le concept d’optimisation du traitement d’entretien en situation métastatique a été validé avec l’introduction du palbociclib, inhibiteur CDK4/6 associé à l’hormonothérapie dans les tumeurs RH+ HER2+ ou du tucatinib, ITK. Cependant, la succession rapide d’études randomisées positives vient modifier les référentiels de traitement avec des difficultés dans l’élaboration des différentes séquences thérapeutiques.
Cette évolution ne se résume toutefois pas à une escalade thérapeutique. Elle repose désormais sur une meilleure sélection des patientes et sur l’adaptation du traitement au risque réel. Dans les formes précoces, la question n’est plus seulement de traiter davantage, mais de personnaliser le traitement : désescalade pour certaines tumeurs de petite taille et sans atteinte ganglionnaire, stratégies néoadjuvantes pour évaluer la sensibilité à la thérapeutique, et intensification ciblée en cas de maladie résiduelle. La réponse histologique complète devient ainsi un véritable outil de décision.
Dans la maladie métastatique également, les objectifs ont changé. L’amélioration de la survie s’accompagne d’une attention croissante portée à la qualité de vie, à la tolérance cardiaque, aux toxicités neurologiques et hématologiques, ainsi qu’au contrôle des localisations cérébrales. L’enjeu est désormais non seulement de prolonger la vie, mais aussi de préserver le quotidien et l’autonomie des patientes.
La belle histoire de HER2 est donc celle d’un continuum : de la découverte d’une cible biologique à la construction de stratégies thérapeutiques de plus en plus sophistiquées. Elle est aussi celle d’une médecine qui vise à personnaliser davantage les traitements, à éviter ceux inutiles et à réserver leur intensification aux situations qui le justifient.
Mais cette histoire n’est pas achevée. Les questions restent nombreuses : quelle durée optimale pour les traitements anti-HER2 ? Peut-on identifier avec fiabilité les patientes pouvant bénéficier d’une désescalade ? Comment mieux prévenir et traiter les métastases cérébrales ? Quelle place pour les nouvelles combinaisons et les biomarqueurs de réponse ?
De plus, les ADC de 3e génération ont permis par leur effet “bystander” d’élargir les indications selon le statut tumoral HER2 avec introduction d’un nouveau concept HER2 faible (low), où la présence de la cible HER2 même à un faible niveau d’expression permet la délivrance plus ciblée de la chimiothérapie. De plus, le trastuzumab déruxtécan a vu ses indications s’élargir dans d’autres types tumoraux.
L’avenir reposera probablement sur une approche encore plus intégrée, associant caractéristiques tumorales, réponse précoce, maladie résiduelle et préférences de la patiente. La réussite ne sera plus seulement mesurée par l’intensité du traitement, mais par sa pertinence.
La belle histoire de HER2 rappelle ainsi que le progrès thérapeutique ne consiste pas uniquement à disposer de nouveaux médicaments. Il consiste aussi à savoir à qui les proposer, quand les utiliser, combien de temps les poursuivre – et quand il est possible d’envisager une désescalade thérapeutique sans obérer la survie.
Ce numéro est loin d’être exhaustif : d’autres thématiques mériteraient d’être évoquées et pourraient faire l’objet d’un prochain dossier dans notre revue.