L'importance des effets du système circadien dans le déterminisme des maladies cardiovasculaires a été soulignée dans de nombreux articles de la littérature scientifique. Nous aborderons dans cet article les notions de système circadien, d'horloge interne et de gènes d'horloge, puis nous traiterons de la place du système circadien dans la survenue d'événements cardiovasculaires indésirables (infarctus du myocarde et hypertension artérielle) et de leurs traitements grâce à la chronothérapie. Nous montrerons, par ailleurs, comment l'exposition à la lumière artificielle la nuit (travail posté, travail de nuit, décalage horaire social) en entraînant une altération du fonctionnement de l'horloge interne est préjudiciable à la santé avec, entre autres troubles, l'augmentation du risque cardiovasculaire.
Système circadien
Les êtres humains ont une structure temporelle caractérisée par des rythmes de différentes périodes qui s'étendent de la milliseconde à l'année. On décrit ainsi les rythmes ultradiens de période inférieure à 20 heures (ECG, EEG, pulses hormonaux, etc.), les rythmes circadiens de période égale à 24 ± 4 heures (rythme circadien du cortisol, etc.), et les rythmes infradiens dont la période est comprise entre 28 heures et 1 an (rythmes mensuels, saisonniers par exemple), les rythmes circadiens (circa = environ et dies = jour) étant sans conteste ceux qui ont été le plus étudiés dans la littérature [1].
Les rythmes circadiens sont générés et contrôlés par une horloge interne ou horloge biologique localisée dans les noyaux suprachiasmatiques (NSC) de l'hypothalamus antérieur [2]. Elle permet d'assurer la coordination temporelle des processus biologiques avec le cycle du jour et de la nuit. Des horloges périphériques, capables de fonctionner de façon autonome, ont été également identifiées dans de nombreux tissus comme le cœur, le foie, le rein, la peau, la rétine [3]. On appelle “système circadien” un ensemble structural qui part de la rétine pour aboutir à la glande pinéale. Ce système fait intervenir les cellules ganglionnaires rétiniennes et leur photorécepteur, la mélanopsine, sensible à la raie bleue de la lumière. Le signal lumineux passe ainsi de la rétine à l'horloge interne, par voie rétino-hypothalamique, pour aboutir grâce à des voies multisynaptiques complexes à la glande pinéale qui sécrète la mélatonine, une neurohormone exclusivement sécrétée la nuit avec un pic de sécrétion vers 2-3 heures. La mélatonine apporte à l'ensemble des cellules de l'organisme les signaux de l'obscurité (qui active sa synthèse) et de la lumière (qui inhibe sa synthèse). La lumière est le synchroniseur majeur de l'horloge chez l'Homme.
Gènes d'horloge et leurs rythmes
La composante endogène des rythmes biologiques dépend de l'expression de boucles d'autorégulation de gènes appelés gènes d'horloge qui comprennent 4 familles : les gènes Clock (circadian locomotor output cycles kaput), Bmal1 (brain and muscle aryl hydrocarbon receptor nuclear translocator-like protein-1), les 3 gènes de la période Per (Per 1, 2, 3) et la famille des 2 cryptochromes (Cry1 et Cry2). Schématiquement, 2 facteurs de transcription, CLOCK et BMAL1, activent l'expression des gènes qui codent pour les protéines period (PER 1, 2 et 3) et les cryptochromes CRY1 et CRY2. Quelques heures plus tard dans le nycthémère, le produit de ces gènes, les protéines CLOCK et CRY, ont un rétrocontrôle négatif sur leur propre expression en réprimant l'activité transcriptionnelle de CLOCK et BMAL1. Chacun de ces gènes présente un rythme circadien des taux transcrits dans les neurones des NSC [4]. Les gènes d'horloge forment une boucle de rétroaction de transcription-traduction qui fait un cycle toutes les 24 heures environ.
L'expression des gènes d'horloge est rythmique, une rythmicité qui se retrouve également dans les horloges périphériques au niveau du cœur, du foie et des reins [5]. Au niveau cellulaire, les rythmes circadiens de gènes présents au niveau du cœur, des vaisseaux sanguins et du rein ont été mis en évidence dans divers modèles animaux [6]. Le rein, essentiel à la régulation à long terme de la pression artérielle (PA), montre une rythmicité de 13 % des gènes codant pour les protéines [7]. Il en est ainsi des gènes d'horloge, et l'implication d'un système d'horloge moléculaire dans le contrôle du rythme circadien de la PA a été décrite sur la souris avec la réduction de la PA par Bmal1, Per1 et Per2 [8, 9]. Per1, Per2 et Bmal1 sont actifs dans le maintien de la PA en régulant les niveaux d'aldostérone et la rétention de sodium [9-11]. Cependant, les mécanismes moléculaires précis par lesquels ce système d'horloge agit sont encore mal connus.
Variations circadiennes de la pression artérielle
Depuis les années 1980, un grand nombre d'études ont montré que pratiquement tous les événements cardiovasculaires se produisent selon un rythme circadien avec une fréquence plus élevée le matin au réveil et lors de la reprise d'activité, l'objectif de cette rythmicité étant de faciliter la transition du sommeil à l'activité [12-14]. Ce rythme matinal, s'il est important pour les sujets en bonne santé, peut être dangereux chez les individus à risque sur le plan cardiovasculaire.
De nombreuses fonctions biologiques telles que la PA, la fréquence cardiaque, la neurotransmission sympathique, le tonus vasculaire, l'agrégation plaquettaire, le cholestérol sanguin et les facteurs de coagulation montrent une variation diurne et/ou saisonnière qui peut contribuer à des troubles cardiovasculaires [15, 16]. Divers facteurs exogènes comme le stress émotionnel, la privation de sommeil, les niveaux d'activité, l'alimentation, la situation géographique, etc., peuvent intervenir également dans les variations de la PA.
Le rythme circadien de la PA, l'un des mieux connus, suit un rythme circadien caractérisé par un abaissement nocturne de 10-20 % pendant le sommeil (dipping des Anglo-Saxons) avec une valeur minimale vers minuit et un pic tensionnel au réveil bien mis en évidence par la mesure ambulatoire de la pression artérielle (MAPA) sur 24 heures. L'élévation de la PA au réveil est parallèle aux variations d'événements cardiovasculaires indésirables [17]. Le sommeil est ainsi un facteur majeur du contrôle circadien de la PA. L'absence d'abaissement nocturne de la PA (profil non dipper), c'est-à-dire baisse tensionnelle < 10 %) chez un patient hypertendu est associée à un risque accru d'événements cardiovasculaires indésirables et de décès [18, 19]. Une PA élevée la nuit (absence de chute tensionnelle nocturne) est un indicateur sensible de la mortalité cardiovasculaire, avec un risque plus élevé de 21 % pour chaque augmentation de 10 mmHg de la PA systolique nocturne et de plus de 9 % pour chaque augmentation de 5 mmHg de la PA diastolique nocturne [20]. Chez les patients hypertendus, une élévation de la PA de 10 mmHg dans les 2 heures suivant le réveil est associée à un risque d'accident vasculaire cérébral plus élevé d'environ 22 %, indépendamment de la PA moyenne sur 24 heures [21]. Le profil circadien de la fréquence cardiaque est parallèle à celui de la PA chez le sujet sain.
Le système nerveux autonome a un rôle important dans la genèse du rythme circadien de la PA même si d'autres systèmes neurohormonaux comme le système rénine-angiotensine-aldostérone présentent aussi un rythme circadien avec un pic qui précède l'augmentation de la PA au réveil. Il en est de même du système adrénergique. La mélatonine, enfin, paraît active dans la diminution de la PA nocturne via son effet sur le système nerveux autonome [22].
Le rein intervient dans le contrôle de la PA essentiellement par sa capacité d'excrétion du sodium. Dans un certain nombre de situations cliniques dont l'insuffisance rénale chronique, l'absence de diminution nocturne de la PA rend compte du défaut d'excrétion du sodium non éliminé par le mécanisme de natriurèse de pression [22].
Variations circadiennes de l'infarctus du myocarde
La formation de thrombus dans les vaisseaux contribue à l'infarctus du myocarde (IM), à l'AVC ischémique et à la mort subite d'origine cardiaque. L'activité fibrinolytique aide à empêcher cette formation et à maintenir la perméabilité des vaisseaux. L'agrégation plaquettaire et la concentration la plus élevée d'inhibiteur de l'activateur du plasminogène-1 (PAI-1) se produisent le matin avec un certain nombre d'études montrant que l'expression du gène PAI-1 est sous le contrôle de l'horloge circadienne [23, 24].
L'IM présente une variation circadienne avec un pic de fréquence entre 6 heures et midi, période correspondant à l'élévation de facteurs contributifs telles l'agrégabilité plaquettaire, la concentration sanguine de cortisol, des catécholamines et d'angiotensine II, la demande en oxygène myocardique et la coagulation sanguine, tandis que l'activité fibrinolytique est diminuée [25]. La gravité de l'infarctus, en termes de mortalité et de taille, qui se déclare le matin est plus élevée qu'à toute autre heure de la journée [26].
Une méta-analyse récente souligne que les maladies cardiovasculaires, l'IM en particulier, sont plus fréquentes en hiver [27] ou lors d'étés très chauds [28].
Travail posté et travail de nuit, une horloge en souffrance
Le travail posté ou de nuit est un mode d'organisation du travail par des équipes successives pour répondre à des exigences de production, de coûts ou de sécurité particulière. Ce type de travail qui concerne en France et en Europe environ 15 à 20 % de la population active dans différents domaines d'activités (santé, police, transport, communications, métiers de l'hôtellerie, etc.), pose un véritable problème de santé publique en raison de la désynchronisation chronique des personnes et de leur dette de sommeil entraînant une altération des fonctions d'éveil et de performances (avec risques d'accidents au travail et dans la conduite automobile) et divers problèmes de santé bien répertoriés incluant des troubles cardiovasculaires [29, 30].
Dans l'étude de la cohorte prospective de la , une longue durée du travail de nuit rotatif était associée à une augmentation faible mais statistiquement significative du risque de maladie coronarienne [31]. Par ailleurs, une méta-analyse a souligné que le travail posté était significativement associé à l'infarctus du myocarde (RR = 1,23 ; IC95 : 1,15-1,31), à l'AVC ischémique (RR = 1,05 ; IC95 : 1,05-1,09), aux événements coronariens (RR = 1,24 ; IC95 : 1,10-1,39), mais n'était pas associé à une augmentation de la mortalité [32]. De nombreux mécanismes d'action ont été proposés sur les effets délétères du travail posté et des situations chroniques d'exposition à la lumière artificielle la nuit [30].
Quelques exemples de chronothérapie
Un grand nombre de classes pharmacologiques différentes sont utilisées dans le traitement des maladies cardiovasculaires et, en fonction du diagnostic, la plupart des patients reçoivent le plus souvent plus d'un médicament.
L'hypertension artérielle (HTA) est la maladie chronique la plus fréquente en France (plus de 15 millions d'hypertendus en France et le premier motif de consultation en médecine générale) et dans le monde. L'objectif majeur de tout traitement est d'optimiser l'efficacité thérapeutique et de diminuer les effets indésirables, qui, tous 2, peuvent dépendre du temps circadien de l'administration du médicament [33]. La chronothérapie est l'étude de l'horaire dans les 24 heures qui rend compte au mieux de ces 2 objectifs.
Dans une étude récente (Hygia project) multicentrique, prospective, contrôlée, portant sur 19 000 patients hypertendus des 2 sexes un ou des médicaments antihypertenseurs (bêtabloquants, ACE, ARA, et/ou diurétiques, etc.) ont été administrés soit au coucher soit au lever avec un suivi de la PA pendant 48 heures, à l'inclusion puis une fois par an lors d'un suivi de 6 ans. 1 752 événements cardiovasculaires ont été répertoriés (décès, IM, insuffisance cardiaque, AVC, revascularisation coronaire). Les auteurs montrent que l'administration du ou des antihypertenseurs au coucher entraîne un risque significativement moins important sur l'ensemble des troubles cardiovasculaires recherchés. Ils soulignent que, chez les patients hypertendus, la prise en routine, au moment du coucher, d'un traitement comportant au moins un antihypertenseur améliore le contrôle de la PA évaluée par automesure : baisse accrue de la PA diurne et abaissement relatif de la PA nocturne. De plus, la prise des antihypertenseurs au coucher diminue très significativement l'incidence des événements cardiovasculaires majeurs à 6 ans, y compris chez les patients atteints de diabète de type II [34]. Ces résultats très prometteurs nécessitent la recherche de mécanismes précis d'action encore mal établis.
Les bêtabloquants réduisent les événements cardiovasculaires indésirables dans l'ensemble de la population et suppriment le schéma jour-nuit de ces événements. La prise de bêtabloquants à libération prolongée le soir permet de maintenir des niveaux élevés pendant la période vulnérable du matin [35]. Cependant, il reste à voir l'effet sur le sommeil de la prise au coucher de bêtabloquants, car l'inhibition de la mélatonine qu'ils entraînent peut affecter le sommeil.
La poussée matinale de PA peut être réduite chez les patients hypertendus par l'administration au coucher d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine à longue durée d'action [36].
Chez les personnes souffrant d'hypertension légère non traitée, 100 mg d'aspirine au coucher réduisent la PA systolique sur 24 heures en moyenne de 7 mmHg et la PA diastolique de 5 mmHg, tandis qu'une dose similaire d'aspirine au réveil augmente la PA systolique sur 24 heures d'une moyenne de 3 mmHg et la diastolique de 2 mmHg [37].
L'aspirine réduit le pic matinal d'IM [38] suggérant le rôle des facteurs de l'hémostase, en partie responsables de l'augmentation du risque cardiovasculaire le matin.
Conclusion
À partir d'exemples concrets concernant plus particulièrement les rythmes circadiens de la pression artérielle et de l'infarctus du myocarde, nous avons montré le rôle majeur de l'horloge interne et du système circadien dans le contrôle d'un certain nombre d'événements cardiovasculaires. L'importance de l'utilisation des données circadiennes expérimentales et cliniques doit permettre une meilleure prise en charge thérapeutique par chronothérapie.■