Synthèse des recommandations internationales
Les fausses couches spontanées à répétition (FCS-R) touchent environ 2 à 4 % des couples [1]. L’incidence varie suivant la définition utilisée et les caractéristiques des couples. Selon les sociétés savantes européennes et américaines, il est possible de parler de FCS-R en cas d’antécédents de 2 FCS [2, 3]. En France, selon le Collège national des gynécologues obstétriciens français (CNGOF), les FCS-R sont définies comme un antécédent de 3 FCS (ou plus) consécutives avant 14 semaines d’aménorrhée [4]. Les Allemands et les Anglais à travers leurs sociétés savantes utilisent la même définition que celle émise par le CNGOF [5].
Les recommandations françaises sur les examens complémentaires à réaliser en cas de FCS-R datent de 2014 et plusieurs sociétés savantes (européennes, allemandes, américaines et anglaises) en ont établi datant de 2020-2022 [5]. Le tableau (voir sur le PDF) résume les recommandations des différentes sociétés savantes.
Globalement, lorsque l’on synthétise ces recommandations, il semble exister un consensus fort autour de la recherche d’un syndrome des anticorps antiphospholipides (SAPL) (anticoagulant circulant, anticorps anticardiolipides, anticorps anti-B2GP1), de la recherche d’une dysthyroïdie (TSH), ainsi que de celle d’anomalies utérines par échographie 3D ou hystérosonographie 3D. Côté masculin, il existe un consensus à réaliser un spermogramme avec spermocytogramme et spermoculture.
Un consensus moyen semble ressortir pour la prescription des caryotypes chez la patiente et son conjoint. En revanche, il y a un consensus assez faible, voire une tendance à reconnaître l’absence d’intérêt de prescrire un bilan de thrombophilie (uniquement indiqué si des facteurs de risque sont constatés), des anticorps antinucléaires, une prolactinémie, une glycémie à jeun ou hyperglycémie provoquée par voie orale et/ou hémoglobine glyquée, ou encore un bilan d’androgénie.
Certaines sociétés vont considérer qu’il peut y avoir un intérêt “à visée exploratoire” à rechercher une insuffisance lutéale par une progestéronémie en phase lutéale ou une anomalie de la fragmentation d’ADN spermatique. Les principaux débats internationaux depuis 4 à 5 ans et ces dernières recommandations tournent autour de l’intérêt ou non de réaliser une biopsie d’endomètre à la recherche d’une endométrite chronique, un prélèvement vaginal systématique à la recherche d’une vaginose, même asymptomatique, et enfin d’une analyse du produit de conception si possible. Nous allons détailler ces différents points.
La biopsie d’endomètre à la recherche d’une endométrite chronique
Plusieurs études suggèrent un effet négatif de l’endométrite chronique (EC) sur la réceptivité endométriale [6-10]. Une prévalence élevée d’EC a récemment été rapportée en cas de FCS à répétition (13 à 27 %) [7-10]. L’EC est une inflammation persistante de l’endomètre. Cliniquement, elle est le plus souvent asymptomatique. Son diagnostic est histologique et se caractérise par la présence de plasmocytes au sein du tissu endométrial prélevé [11]. L’avènement de l’immunohistochimie (IHC) a permis d’établir avec plus de précision le diagnostic d’EC grâce à un marqueur de surface caractéristique des plasmocytes : le CD138 ou syndécan-1 [12].
La principale étiologie d’EC serait une infection bactérienne intra-utérine. En effet, il a été retrouvé la présence de germes dans 80 % des prélèvements bactériologiques endométriaux réalisés chez 388 patientes atteintes d’EC (principalement Streptococcus, Enterococcus faecalis, Escherichia coli et Mycoplasma/Ureaplasma) [13]. Les 20 % restants seraient liés à un “état d’altération inflammatoire de l’endomètre” [13]. Puisque 80 % des EC sont d’origine bactérienne, le traitement indiqué est une antibiothérapie en cas de biopsie d’endomètre positive. Dans une étude prospective randomisée en simple aveugle (anatomopathologiste en aveugle), 120 patientes aux antécédents d’infertilité, de FCS-R ou d’échecs d’implantation répétés et atteintes d’EC ont été réparties en 2 groupes : un groupe traité par antibiothérapie probabiliste (lévofloxacine 500 mg/j et tinidazole 1 g/j pendant 14 jours) (n = 59) et un groupe contrôle non traité (n = 55) [14]. Une biopsie de contrôle était systématiquement réalisée 4 à 8 semaines après la 1re biopsie. Les caractéristiques des populations entre les 2 groupes étaient comparables. Dans le groupe traité, 90 % de biopsies de contrôle négatives étaient retrouvées comparativement à 13 % dans le groupe non traité (p < 0,001). Cette étude démontre donc une efficacité de l’antibiothérapie sur l’endomètre atteint d’EC ; il est aussi intéressant de constater dans le groupe contrôle qu’il peut exister une guérison spontanée de l’EC dans 13 % des cas, phénomène déjà signalé dans des publications antérieures [15]. L’efficacité de l’antibiothérapie a aussi été décrite par K. Kitaya et al. avec des taux de guérison de 96 % en utilisant doxycycline 100 mg (× 2/j) pendant 14 jours [16]. En cas de FCS-R, une étude de cohorte incluait 395 femmes ayant fait au moins 2 FCS et atteintes d’EC [17]. Le traitement était fait par doxycycline seule ou ofloxacine + métronidazole ou doxycycline + métronidazole pendant 14 jours. Une biopsie de contrôle était réalisée. Il était retrouvé 100 % de guérison histologique. Les auteurs constataient qu’avant traitement, il y avait eu 98 grossesses dont seulement 7 (7 %) étaient arrivées à terme. Après traitement, 50 grossesses sont survenues dont 28 se sont poursuivies jusqu’au terme (56 %) (p < 0,001) [17]. Une autre étude rétrospective incluant 42 femmes ayant fait au moins 2 FCS consécutives idiopathiques a comparé les taux de naissances vivantes de 20 d’entre elles sans EC à 13 avec EC traitée et à 9 avec EC non traitée [18]. Le taux de naissances vivantes sur la grossesse suivante était significativement supérieur dans le groupe EC traitée à ceux des groupes sans endométrite et du groupe EC non traitée (respectivement 85 versus 40 versus 44 %, p = 0,03). De même, le taux de récidive de FCS sur la grossesse suivante était significativement diminué dans le groupe EC traitée en comparaison de celui des groupes sans endométrite et du groupe EC non traitée (respectivement 15 versus 60 versus 56 %, p = 0,03) [18].
Évidemment, afin d’augmenter le niveau de preuve de ces résultats préliminaires, il serait intéressant d’avoir de nouvelles études comprenant de plus larges effectifs et réalisées de manière prospective et randomisée. Cependant, il est très difficile de mettre en place une étude randomisée sur le sujet car il s’agit de proposer un tirage au sort entre une antibiothérapie et un placebo à des patientes infertiles depuis plusieurs années à cause de FCS-R.
Même s’il semble y avoir un intérêt à traiter une EC en cas de FCS-R, quelques questions restent en suspens : quid de la biopsie de contrôle et des cures d’antibiotiques itératives à risque de déséquilibrer le microbiote utérin et d’entraîner des résistances ? Quelle antibiothérapie à prescrire en 1re intention ? Y a-t-il un intérêt à associer à la prescription des probiotiques (comprimés de microbiote contenant de fortes concentrations de lactobacilles) ? De manière empirique, au centre hospitalier universitaire d’Angers, nous prescrivons comme antibiothérapie probabiliste de 1re intention doxycycline 100 mg (× 2/j) et métronidazole 500 mg (× 2/j) pendant 14 jours en y associant une prise de comprimés de probiotiques pendant 10 jours à la suite de l’antibiothérapie. En s’appuyant sur les taux de guérison des études précédemment décrites, et pour ne pas risquer de rentrer dans un cercle vicieux de déséquilibre microbiotique et de résistance aux antibiotiques, nous ne réalisons pas de biopsie de contrôle.
Enfin, il n’existe aucune donnée démontrant un intérêt à l’utilisation d’anti-inflammatoires non stéroïdiens, de corticoïdes ou d’immunoglobuline en cas d’EC, et notamment pour les 20 % d’EC abactériennes.
Le prélèvement vaginal pour rechercher une vaginose
En 2022, le CNGOF a émis des recommandations sur la prise en charge initiale du couple infertile [19]. L’une des questions posées par ces recommandations était : “Chez une femme infertile, une vaginose bactérienne a-t-elle un impact sur les chances de naissance vivante ?” La réponse à cette question, après analyse de la littérature, consistait en la recommandation, chez une femme infertile, de réaliser une évaluation microbiologique sur prélèvement vaginal (PV) lors d’un bilan d’infertilité [19]. Il était recommandé de traiter toute vaginose symptomatique. Chez une femme infertile présentant une vaginose asymptomatique, il était recommandé de traiter la vaginose et de contrôler le résultat du traitement sur un PV de contrôle [19].
En cas de FCS, 2 méta-analyses ont retrouvé une augmentation significative de son risque de survenue de FCS chez des femmes porteuses de vaginose en début de grossesse par rapport à des femmes sans vaginose [20, 21]. Les OR retrouvés dans ces méta-analyses étaient de 1,68 (1,23-2,29) [20] et 2,36 (1,24-4,51) [21]. Le lien de causalité n’est, à ce jour, pas connu.
Par ailleurs, une étude a comparé les taux de grossesses à 6 mois chez des femmes ayant eu une vaginose dépistée et traitée dans le cadre de leur bilan d’infertilité (groupe A), chez des femmes ayant eu une vaginose dépistée et non traitée dans le cadre de leur bilan d’infertilité (groupe B) et chez des femmes n’ayant pas de vaginose (groupe C). Trois groupes de patientes ont été étudiés : infertilité inexpliquée (groupe 1), syndrome des ovaires polykystiques (groupe 2) et le groupe contrôle constitué de femmes connues comme fertiles et suivies au planning familial (groupe 3). Il est intéressant de constater que la prévalence de vaginose était significativement plus fréquente dans les groupes 1 et 2 que dans le groupe 3 (respectivement 60 %versus 37% versus 15 %, p < 0,01). D’autre part, dans le groupe 1, le taux de grossesses à 6 mois était de 24 % en cas de vaginose traitée, taux comparable à celui du groupe sans vaginose (26 %) et significativement supérieur à celui du groupe vaginose non traitée, qui était à 14 % (p = 0,04). Dans le groupe 2, les mêmes constatations sont faites avec des taux comparables entre vaginose traitée et absence de vaginose (49 versus 51 %) et une différence significative entre vaginose traitée et vaginose non traitée sur le taux de grossesses à 6 mois (49 versus 23 %, p = 0,001).
D’après ces différentes études, il semblerait donc y avoir un intérêt à dépister et auquel cas à traiter une vaginose dans un contexte d’infertilité afin de diminuer le risque de FCS. En 2020, un accord entre 37 experts avait établi qu’il était préconisé de réaliser un PV pour dépister une vaginose chez les femmes infertiles avec antécédents et/ou symptomatologie évocateurs de vaginose [22].
L’analyse du produit de conception
En 2022, une équipe japonaise a publié les résultats d’analyse de 300 produits de FCS issues de FIV et survenues chez des femmes âgées de 37,3 ans en moyenne [23]. Le caryotype du produit de conception (POC) fait par séquençage haut débit était normal dans 34 % des cas. Il était retrouvé une aneuploïdie autosomale dans 50 % des cas [23]. L’aneuploïdie est connue pour être la principale cause des FCS et 50 % des FCS-R seraient associées à une aneuploïdie du POC avec un reste de bilan de FCS-R normal [24].
L’analyse du POC pourrait donc guider la prise en charge des patientes souffrant de FCS-R. En effet, si le bilan de FCS-R initial est négatif et que nous sommes devant un cas de FCS-R idiopathique, le fait de demander, en cas de récidive de FCS, une analyse génétique du POC permettrait, si une aneuploïdie y est retrouvée, de proposer au couple pour une grossesse ultérieure, un diagnostic pré-implantatoire avec recherche d’aneuploïdie (DPI-A) [24, 25]. En pratique, l’analyse de la génétique n’est pas si simple. Idéalement, pour une analyse, il est mieux d’avoir un produit de FCS spontanée recueilli par la patiente plutôt qu’un produit de curetage et d’avoir une équipe de généticiens équipée avec du séquençage haut débit et disposée à réaliser ce type d’analyse. Enfin, si l’on recommande l’analyse génétique du POC à un couple, il serait logique d’avoir la possibilité de leur proposer, en cas de diagnostic d’aneuploïdie, une prise en charge adapté par DPI-A, or ce n’est pas possible en France. Un test non invasif développé récemment permet de faire le diagnostic d’aneuploïdie embryonnaire sur sang maternel et donc de manière plus simple que sur produits de conception (NI-POC : non-invasive product of conception). La prise de sang doit se faire alors que la grossesse arrêtée ou l’oeuf clair sont toujours en place en intra-utérin. Les résultats sont disponibles en 7 à 10 jours ; dans 15 % des cas, cette technique échoue [26]. La technique semble donc fiable, disposant d’un bon taux de concordance (supérieur à 85 %) avec l’analyse du POC, d’une sensibilité de 79 % et d’une spécificité de 100 % [27].
Conclusion
Il existe un consensus international concernant l’intérêt de rechercher dans le cadre de FCS-R une dysthyroïdie, un SAPL, des anomalies utérines (échographie 3D) ou encore des problèmes spermatiques (spermogramme complet). La plupart des sociétés savantes ont tendance à recommander la prescription de caryotypes pour la patiente et son conjoint. Au sujet de la recherche d’une anomalie de la coagulation, d’une hyperprolactinémie, d’une intolérance au glucose ou d’un éventuel diabète, d’un lupus érythémateux disséminé, il n’existe pas de consensus et certaines sociétés ne les recommandent qu’en cas d’antécédents à risque ou de signes d’appel cliniques. À visée “exploratoire”, il est possible d’ajouter au bilan de FCS-R une progestéronémie en phase lutéale (notamment si on a l’impression d’une phase lutéale courte sur cycles courts) et une fragmentation d’ADN spermatique. Nous parlons d’examen “exploratoire” car il n’existe pas de traitement ayant fait preuve d’efficacité dans ce type de contexte. Les hypovitaminoses ne sont pas à dépister.