Editorial

CAR-T cells : des enfants ont ouvert la voie !


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Demander à un hématologiste pédiatre de rédiger un éditorial pour ce numéro de La Lettre du Pharmacologue consacré aux CAR-T, c’était bien sûr s’exposer à l’entendre rappeler que, parmi les premières démonstrations de l’extraordinaire efficacité de cette innovation thérapeutique, beaucoup ont porté sur la leucémie aiguë lymphoblastique de l’enfant.

Bien qu’étant la plus fréquente des maladies malignes de l’enfant, la leucémie aiguë lymphoblastique de la lignée B reste un cancer rare lorsque l’on compare son incidence à celles des cancers fréquents de l’adulte. Pourtant, depuis plus de 50 ans, cette maladie a été la cible d’innovations majeures, la dernière en date étant justement l’utilisation des CAR-T cells, après le développement de la polychimiothérapie intensive, la description détaillée des anomalies génomiques liées à la leucémogenèse et la greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques.

Les lymphocytes T porteurs d’un récepteur à l’antigène chimérique (CAR-T) sont des cellules T génétiquement modifiées pour combiner une reconnaissance antigénique spécifique et indépendante du système HLA aux fonctions effectrices d’un lymphocyte T. L’expérience acquise dans les leucémies aiguës lymphoblastiques CD19+ de l’enfant, l’adolescent et l’adulte jeune en rechute réfractaire est maintenant suffisante pour tirer les conclusions suivantes. La rémission complète est obtenue dans environ 80 % des cas avec, le plus souvent, une maladie résiduelle indétectable, résultat très supérieur à ce qui est obtenu avec les autres thérapeutiques envisageables. Pour être efficace, l’injection des CAR-T doit être précédée d’une lymphodéplétion, généralement obtenue par une association de fludarabine et de cyclophosphamide. Les principales toxicités observées sont une aplasie des lymphocytes B, directe conséquence de l’activité anti-CD19 du médicament, le syndrome de relargage cytokinique (CRS, cytokine release syndrome) et la neurotoxicité liée aux cellules effectrices de l’immunité (ICANS, immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome). Le domaine de costimulation CD28 est associé à une expansion plus rapide et plus forte des CAR-T cells, mais à une persistance beaucoup plus brève que celle associée au CD137 (4-1BB). Malheureusement, les rechutes de la maladie sont fréquentes malgré l’obtention d’une rémission complète avec une maladie résiduelle indétectable. Ces rechutes peuvent être liées à la perte d’expression de CD19 à la surface des cellules leucémiques ou à la perte des CAR-T cells, souvent annoncée par la réapparition de lymphocytes B normaux CD19+. Ainsi, beaucoup d’enfants devront tout de même recevoir une greffe de cellules souches hématopoïétiques, soit systématiquement entre 3 et 6 mois après l’immunothérapie, soit uniquement en cas de perte des CAR-T ou de réapparition d’une maladie résiduelle leucémique détectable.

Par-delà l’expérience des leucémies aiguës lymphoblastiques de l’enfant, les 6 auteurs de ce dossier de La Lettre du Pharmacologue couvrent les différents aspects de la problématique et les défis pour l’avenir. Les différentes indications dans les lymphomes B à grandes cellules, les lymphomes B primitifs du médiastin et le myélome sont détaillées. Les toxicités et leurs prises en charge sont analysées. Des travaux d’ingénierie, portant sur la spécificité, la survie, l’adressage des CAR à la tumeur et l’arrêt de leur activité sont décrits. Les relations dose-réponse et dose-exposition sont discutées.

Les défis pour l’avenir sont nombreux.

Dans les leucémies aiguës lymphoblastiques, le positionnement des CAR-T cells à des phases plus précoces pour les formes les plus graves de la maladie est à l’étude, avant une allogreffe pour en améliorer l’efficacité ou en remplacement de celle-ci.

Le recueil de lymphocytes T fonctionnels “de qualité” chez un patient ayant reçu de multiples lignes de chimiothérapie et présentant parfois une maladie très proliférante peut s’avérer délicat. L’utilisation de CAR-T cells allogéniques issus de donneurs sains aurait l’avantage d’une disponibilité facile mais avec un risque potentiel de maladie du greffon contre l’hôte et surtout un risque de rejet rapide des lymphocytes allogéniques et donc de perte d’efficacité.

L’évolution clonale avec perte d’expression du CD19 pourrait être prévenue en ciblant plusieurs antigènes, notamment CD19 et CD22. La mise au point de CAR-T dans de nouvelles indications pose souvent le problème de l’antigène cible. Dans le cas des leucémies aiguës lymphoblastiques T, le risque est double : autodestruction des CAR-T (qui sont bien des lymphocytes T) et destruction des lymphocytes T résiduels de l’hôte qui pose des problèmes beaucoup plus complexes que l’aplasie B induite par les CAR-T anti-CD19. Le même type de problème se pose pour des CAR-T anti-myéloïde avec le risque d’aplasie myéloïde très prolongée.

Comment finir cet éditorial sans évoquer les réorganisations hospitalières que rend nécessaire l’utilisation de ces thérapeutiques ? Situation nouvelle pour une thérapie naguère qualifiée de “thérapie cellulaire”, les lymphocytes CAR-T sont des médicaments et nos pharmacies hospitalières ont dû s’adapter à de nouvelles contraintes. Du côté clinique, de nouvelles compétences ont dues être acquises et de nouvelles collaborations ont été créées, avec notamment les pharmaciens, les réanimateurs et les neurologues. Mais après quelques années de pratique, il devient clair que l’approche cellulaire des CAR-T est une innovation thérapeutique majeure en hématologie, susceptible de retentir durablement sur les stratégies futures de prise en charge des patients.


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L’auteur déclare ne pas avoir de liens d’intérêts en relation avec cet article.