Critères de substitution : conditions de validation et limites

Un critère intermédiaire s’observe plus fréquemment et rapidement sous l’effet du traitement qu’un critère clinique. Planifier un essai confirmatoire avec, comme critère principal, un critère intermédiaire permet de réduire le nombre de sujets nécessaires et/ou la durée de suivi, et ainsi de diminuer le coût de l’étude, d’améliorer sa faisabilité et d’accélérer le développement clinique du candidat-médicament. Sans validation préalable, octroyer une autorisation de mise sur le marché et/ou un accès au remboursement uniquement sur la base d’un critère intermédiaire peut conduire à surestimer l’effet du traitement, voire à utiliser des médicaments sans réel bénéfice pour le patient ou ayant une balance bénéfice/risque défavorable. La validité d’un critère de substitution s’appuie sur des méta-analyses d’essais randomisés et nécessite qu’un nombre suffisant d’essais cliniques ayant déjà analysé et quantifié les effets des traitements sur les critères intermédiaires et cliniques soient disponibles. Compte tenu des difficultés à valider la capacité d’un critère à remplacer un critère clinique et des risques si le critère de substitution ne prédit pas avec certitude l’effet du traitement sur un critère clinique, il est préférable de se laisser l’opportunité de fonder la conclusion sur un critère de jugement clinique.