L’idée d’associer plusieurs traitements dans la prise en charge de l’ostéoporose postménopausique n’est pas nouvelle : elle a émergé progressivement depuis les années 1990, parallèlement à la mise à disposition de thérapeutiques aux mécanismes d’action différenciés. Aujourd’hui, l’absence d’accès remboursé à certaines molécules anabolisantes innovantes comme le romosozumab ou l’abaloparatide renforce l’intérêt pour les stratégies combinées. Celles-ci peuvent être envisagées chez des patientes à haut risque fracturaire ou en échec de traitements dits “classiques”, dans l’hypothèse qu’une combinaison thérapeutique permettrait un bénéfice additionnel en termes de réduction du risque de fracture. L’évaluation de ces stratégies passe principalement par l’étude des gains densitométriques, dans la mesure où une forte relation entre l’augmentation de la densité minérale osseuse (DMO) et la réduction du risque fracturaire a été démontrée, notamment par la méta-régression de D.M. Black et al., publiée dans le Lancet Diabetes & Endocrinology en 2020 [1]. Cette relation est particulièrement marquée pour les modifications de DMO au niveau de la hanche.
Cet éditorial propose une synthèse des principales données disponibles sur les combinaisons du tériparatide avec un traitement antirésorptif applicable en France.
Plusieurs essais ont évalué des schémas de combinaison, avec des résultats hétérogènes :
- association tériparatide-zolédronate (TPTD-ZOL) : à 12 mois l’association ZOL unique suivi immédiatement de 12 mois de TPTD induit une augmentation significativement plus importante de la DMO au niveau de la hanche totale comparativement au TPTD seul (+2,3 versus 1,1 % à 1 an), sans différence notable au rachis lombaire, dans un essai mené chez 412 femmes ménopausées. Ce schéma suggère un effet additif localisé au site fémoral. Toutefois, la combinaison n’était pas supérieure à la monothérapie par ZOL en termes de DMO fémorale. Concernant les fractures cliniques, leur incidence était plus faible dans le groupe combiné, mais la significativité statistique n’était pas atteinte par manque de puissance [2] ;
- association tériparatide-alendronate (ALN) : il existe plusieurs données d’intérêt sur l’ALN. Un essai randomisé ouvert a montré que l’ajout de TPTD à un traitement prolongé et poursuivi par ALN (> 40 mois) entraînait un gain de DMO rachis + hanche totale supérieur à celui obtenu avec le switch vers le TPTD seul [3]. Un autre essai a comparé l’effet de la parathormone (PTH) 1-84 à l’ALN, ainsi qu’à leur association [4]. Bien que les 3 groupes aient montré une amélioration de la DMO lombaire, l’association n’a pas apporté de gain supérieur à la PTH seule. De plus, la densité trabéculaire au rachis augmentait 2 fois plus dans le groupe PTH seul, suggérant que l’ALN pourrait inhiber l’effet anabolique du traitement.
À l’inverse, une étude autrichienne a montré que l’introduction de l’ALN 9 mois après l’instauration du TPTD permettait d’optimiser les gains densitométriques rachidiens et fémoraux à 18 mois, respectant ainsi la fenêtre anabolique initiale du TPTD [5]. Les résultats montrent une augmentation moyenne de 5 % entre le 9e et le 18e mois contre 2,8 % pour le TPTD seul au niveau du rachis et une augmentation moyenne de 4 % au niveau de la hanche totale contre 1,4 % pour le TPTD seul. Ce schéma séquentiel différé de 9 mois semble être aujourd’hui l’un des plus intéressants ;
- association tériparatide-dénosumab (Dmab) : l’association la plus efficace reste cependant celle du TPTD avec le Dmab. L’étude DATA, menée sur 2 ans, a démontré que cette combinaison permettait des gains de DMO nettement supérieurs à ceux obtenus avec chaque traitement pris isolément [6]. À 12 mois, la DMO lombaire augmentait de plus de 9 % avec la combinaison contre environ 6 % avec TPTD ou Dmab seuls. La DMO de la hanche totale progressait de 5 % sous combinaison contre < 1 % (TPTD) et 2 % (Dmab). À 24 mois, 92 % des patientes du groupe combiné avaient un gain > 3 % en DMO fémorale, contre 36 % et 53 % dans les groupes TPTD et Dmab, respectivement. De même, 100 % avaient un gain > 6 % en DMO lombaire, contre 63 % et 78 % sous TPTD et Dmab seuls, respectivement. L’étude DATA-HD, quant à elle, a testé une version intensifiée de cette combinaison, utilisant une double dose quotidienne de TPTD (40 μg/j) en plus du Dmab semestriel, mais celui-ci était commencé 3 mois après le début de l’instautation du TPTD [7]. Les gains de DMO étaient encore plus importants, renforçant l’intérêt de cette stratégie. Toutefois, l’utilisation du Dmab en combinaison doit être envisagée avec prudence : tout comme en monothérapie, elle expose à un risque de rebond de remodelage à l’arrêt qui reste à risque de perte rapide de masse osseuse et de fracture. Ce risque peut être réduit par l’utilisation d’une ou de plusieurs perfusions de ZOL à l’arrêt, mais ne peut être évité dans la plupart des cas.
En conclusion, en l’absence de recours aux nouveaux traitements anaboliques comme le romosozumab ou l’abaloparatide en France, les stratégies combinées peuvent représenter une alternative intéressante, en particulier chez des patientes atteintes d’ostéoporose sévère, ayant des antécédents fracturaires et une DMO très basse, éloignée des objectifs thérapeutiques.
Toutefois, la mise en œuvre de ces schémas reste aujourd’hui empirique, faute de recommandations formalisées. Leur indication et leur efficacité doivent être évaluées par un collège d’experts.