Le palbociclib est arrivé il y a dix ans (AMM européenne en 2016, ATU française en 2017) : une hormonothérapie augmentée, un allongement de la survie sans progression, une neutropénie sans grande traduction clinique… certains ont considéré son apport comme modeste. Dix ans plus tard, la classe a changé notre manière de traiter le cancer du sein RH+/HER2– (puis ensuite RH+/HER2 surexprimé !).
Le premier changement est le plus visible. En situation métastatique, nous obtenons des contrôles prolongés, que nous n’avions pas auparavant, ainsi que des bénéfices en termes de survie globale établis dans plusieurs essais. Surtout, ce contrôle ne se limite pas aux formes les moins agressives. Au début, par réflexe, nous réservions la chimiothérapie aux patientes présentant des atteintes viscérales. Il a finalement été montré qu’en dehors de la crise viscérale avérée, l’association d’une hormonothérapie avec les inhibiteurs de CDK4/6 fait aussi bien, et souvent mieux. La chimiothérapie a ainsi reculé de plusieurs années dans le parcours des patientes. C’est probablement l’acquis le plus important de la décennie, et il ne se mesure pas seulement en mois.
Le second changement est plus récent. L’abémaciclib a ouvert la voie en situation adjuvante chez les patientes à haut risque présentant un envahissement ganglionnaire. Puis, le ribociclib a suivi avec l’étude NATALEE, menée dans une population beaucoup plus nombreuse, incluant des patientes de stade II sans atteinte ganglionnaire.
Deux défis restent à relever dans les années à venir.
Le premier est la résistance. Nous savons aujourd’hui décrire ses mécanismes : perte de Rb, mutations de RB1, amplifications de CCNE1 ou d’AURKA, activation de la voie PI3K/AKT, mutations d’ESR1. En revanche, nous savons beaucoup moins bien quoi faire à partir de cette constatation. Le choix de la ligne suivante relève encore de nos habitudes, même si cette situation va probablement rapidement changer.
Le second est peut-être plus stimulant : peut-on, grâce aux inhibiteurs de CDK4/6, se passer de la chimiothérapie dans les stades localisés? Deux essais y répondent, d’ailleurs largement portés par des équipes françaises. L’étude RIBOLARIS évalue une stratégie néoadjuvante guidée par le score génomique ROR. Les données présentées au congrès de l’ESMO 2025 montrent que plus de la moitié des patientes ont pu éviter la chimiothérapie, alors que l’objectif initial était de 40 %. L’essai NoLEEta, promu par Unicancer, pose la question de la suppression de la chimiothérapie adjuvante chez les patientes à risque intermédiaire, dans le cadre d’une étude de non-infériorité. Si ces résultats se confirment, ils pourraient modifier notre pratique quotidienne. Mais il faudra attendre : la désescalade se mesure à long terme plutôt que sur un critère intermédiaire.
Un dernier mot, pour finir par un détour. Lors de l’édition 2026 du Congrès américain en oncologie clinique de Chicago, l’essai SARC041 a montré un bénéfice net de l’abémaciclib dans le liposarcome dédifférencié là où la chimiothérapie n’a qu’une efficacité modeste. Il faut se souvenir que cette classe thérapeutique n’a pas été développée pour le cancer du sein hormonodépendant, mais pour corriger une dérégulation du cycle cellulaire. Le liposarcome dédifférencié, qui porte une amplification de CDK4 dans près de 90 % des cas, représentait sur le papier l’indication la plus évidente. La première phase remonte à 2013. Il aura fallu 13 ans pour aboutir à une phase III positive. Dix ans après, la classe revient donc à son hypothèse de départ, et la suite reste encore à écrire.