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'content' => '<p>Notre dernière livraison de l'année est fastueuse ! <br></p><p>La médecine de demain sera préventive. La lutte contre les conduites à risque (tabac, alcool et autres addictions, alimentation trop riche, exposition solaire excessive, infections virales transmises par contact sexuel…) est un enjeu majeur de santé publique. Parmi les maladies induites par ces conduites à risque, on retrouve près de la moitié des cancers ! <br></p><p>De plus en plus d'évidences s'accumulent pour faire de l'inflammation chronique le futur ennemi public numéro un. Les états inflammatoires chroniques sont des états précancéreux. Ce numéro 4 va vous éclairer sur les liens multiples et complexes entre l'inflammation chronique et le cancer à travers plusieurs exemples, allant du poumon au sein, et nous verrons que, entre autres, le surpoids et le microbiome ont un rôle important à jouer. Les Prs Diane Damotte et Benoît Terris, qui coordonnent ce beau dossier thématique, vous donneront plus de détails à son sujet dans leur avant-propos (p. 147). <br></p><p>Le cas clinique “Mystère et boule de gomme”, proposé par Magali Lacroix-Triki et al., pose beaucoup de questions, les auteurs lancent d'ailleurs un appel à témoins pour aider à le résoudre !<br></p><p>Enfin, dans notre série “le nouveau TNM”, je voudrais… le mélanome, par Arnaud de la Fouchardière. <br></p><p>Pour terminer, un peu de <i>teasing</i> sur l'année 2018 (à ne pas lire si vous ne souhaitez pas connaître le contenu des prochains épisodes !) : le comité de rédaction vous prépare de beaux numéros, avec, en perspective, des dossiers thématiques sur l'ADN tumoral circulant, les tumeurs osseuses, la génétique constitutionnelle et somatique et, enfin, les nouveautés sur les marqueurs théranostiques en oncodermatologie. Il y aura bien sûr aussi, en fonction de l'actualité, des mises au point et des revues de congrès ! <br></p><p>Au nom du comité de rédaction, je vous souhaite une bonne fin d'année et beaucoup de bonheur pour 2018 ! <br></p><p>Bonne lecture. <br></p>',
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'content' => '<h2>Observation<br></h2><p>Nous rapportons le cas d'une patiente de 55 ans, consultant pour un nodule infraclinique du sein gauche de 8 mm, découvert dans le cadre de son suivi. On relève en effet la présence d'antécédents d'épisodes inflammatoires du sein gauche dans un contexte de dystrophie kystique. Une tumorectomie diagnostique est réalisée en décembre 2016, montrant une lésion nodulaire de 12 mm, septée par des travées fibreuses, d'aspect bien limité en périphérie et partiellement kystique <a href="#" class="exponent">(figure 1A)</a>. Les formations kystiques sont bordées par un revêtement focalement papillaire, le plus souvent en métaplasie malpighienne <a href="#tag-exponent-figure-0" data-fancybox-width="720" data-fancybox-height="600" class="link-default btn-popup">(figure 1B, C)</a>. Il s'y associe un contingent glandulaire mucosécrétant (positif au bleu alcian), tantôt sous la forme de cellules isolées en bordure des kystes, mêlées aux cellules malpighiennes, tantôt sous la forme de massifs rigides et cribriformes situés en périphérie des kystes <a href="#tag-exponent-figure-0" data-fancybox-width="720" data-fancybox-height="600" class="link-default btn-popup">(figure 1D, E)</a>. On observe également quelques petits amas de cellules intermédiaires. Les atypies cytonucléaires sont modérées et les mitoses, dans l'ensemble, rares (présentes notamment dans les couches basales des zones malpighiennes) <a href="#tag-exponent-figure-0" data-fancybox-width="720" data-fancybox-height="600" class="link-default btn-popup">[figure 1F]</a>. Ces lésions se développent dans un contexte inflammatoire polymorphe, associant lymphocytes, plasmocytes et nombreux polynucléaires neutrophiles réalisant des images de micro-abcès.<br></p><p>L'étude immunohistochimique sur coupes en paraffine <a href="#tag-exponent-figure-1" data-fancybox-width="720" data-fancybox-height="600" class="link-default btn-popup">(figure 2)</a> confirme la présence d'une assise myoépithéliale marquée par la calponine et la p63+ autour des massifs et des kystes. L'anticorps anticytokératine 5/6 marque fortement le contingent malpighien, alors que les éléments mucosécrétants sont négatifs. L'anticorps anticytokératine 7 marque à l'inverse uniquement les cellules glandulaires mucosécrétantes. Seule la composante malpighienne exprime le récepteur des estrogènes. Aucun marquage n'est observé avec l'anticorps anti-p53. L'index de prolifération Ki67 est assez élevé au niveau de la composante glandulaire (marquage nucléaire de 30 % des cellules) et souligne la prolifération au niveau de l'assise basale des zones malpighiennes.<br></p><p>Une hybridation in situ fluorescente <a href="#tag-exponent-figure-1" data-fancybox-width="720" data-fancybox-height="600" class="link-default btn-popup">(figure 2)</a> est réalisée à l'aide d'une sonde “maison” MECT1/CRTC1-MAML2, afin de rechercher une translocation t(11;19)(q21;p13) avec gène de fusion <i>CRTC1</i>-<i>MAML2</i>, réarrangement le plus souvent décrit dans les carcinomes mucoépidermoïdes salivaires <i>(1)</i>. Il n'est pas retrouvé de réarrangement. Enfin, une hybridation génomique comparative <i>(CGH array)</i> est effectuée et permet de mettre en évidence des anomalies segmentaires de grande taille sur plusieurs chromosomes : pertes en 1p36p11, 12q13q23 et gains en 3q21q29 ; autant d'anomalies rapportées dans les carcinomes mucoépidermoïdes des voies aérodigestives supérieures sans transcrit de fusion <i>CRTC1-MAML2</i> <a href="#tag-exponent-figure-2" data-fancybox-width="720" data-fancybox-height="600" class="link-default btn-popup">(figure 3)</a> <i>[2]</i>. On observait également d'autres anomalies segmentaires de petite taille (chromosomes 10, 15 et 22). À noter que le profil génomique était d'interprétation difficile en raison de la faible richesse en cellules tumorales (contexte très inflammatoire). <br></p><p>Devant ces aspects histopathologiques et moléculaires inhabituels, le diagnostic finalement retenu était celui de <b>lésion mucoépidermoïde du sein d'interprétation difficile, à malignité incertaine</b>, ce qui peut correspondre soit à un carcinome mucoépidermoïde de bas grade dans une forme essentiellement in situ, soit à une lésion atypique métaplasique mucoépidermoïde dans un contexte inflammatoire chronique. Une surveillance soutenue est proposée.<br></p><h2>Discussion<br></h2><p>Les carcinomes mucoépidermoïdes du sein représentent une entité histologique très rare, similaire à celle rapportée dans les glandes salivaires <i>(1, 3)</i>. Leur incidence est en effet estimée à 0,3 % des cancers du sein. La présentation clinique de ces tumeurs ne montre pas de particularité notable, en dehors d'un possible écoulement mamelonnaire inaugural en cas de localisation rétroaréolaire. La taille tumorale varie habituellement de 0,5 à 15 cm. Les formes de bas grade sont le plus souvent bien circonscrites, avec des kystes mucoïdes, comme rapporté dans notre observation. Sur le plan histologique, les caractéristiques de ces carcinomes sont similaires à celles rapportées dans leur localisation salivaire : prolifération faite de massifs parfois kystiques, dont le centre est occupé par des cellules épidermoïdes (sans aller jusqu'à la kératinisation) ou mucosécrétantes CK7+ CK18+, et délimités en périphérie par des cellules basaloïdes CK14+ et intermédiaires CK5/6+ p63+. La plupart des carcinomes mucoépidermoïdes du sein sont de bas grade (et de bon pronostic), avec une prédominance de cellules mucosécrétantes. Les formes de haut grade sont exceptionnelles, généralement solides, avec une prédominance de la composante malpighienne <i>(3)</i>. L'association avec une composante intracanalaire est possible. Dans les rares cas étudiés dans la littérature (3 cas !) et d'après notre expérience personnelle (1 cas), les récepteurs hormonaux ne sont pas exprimés <i>(3)</i>, et HER2 n'est pas surexprimé (phénotype triple-négatif) [donnée personnelle].<br></p><p>Sur le plan moléculaire, la plupart des carcinomes mucoépidermoïdes salivaires sont caractérisés par une translocation t(11;19)(q21;p13) avec gène de fusion <i>CRTC1</i>-<i>MAML2</i>, ou, plus rarement, t(11;15)(q21;q26) avec gène de fusion <i>CRTC3-MAML2 (1)</i>. Dans le sein, la littérature est très pauvre, et seule une délétion partielle en 11q21 <i>(MAML2)</i> a été rapportée <i>(4)</i>. Dans notre observation, il n'est pas retrouvé de réarrangement impliquant le gène <i>MAML2</i>, et on observe des anomalies segmentaires de grande taille sur plusieurs chromosomes (pertes en 1p, 12q et gain en 3p) également rapportées dans les carcinomes mucoépidermoïdes salivaires sans transcrit de fusion, ces derniers étant plutôt de haut grade <i>(2)</i>. Cependant, du fait du cruel manque de ressources bibliographiques pour les formes mammaires, nous n'avons pas retenu ces altérations moléculaires comme suffisantes pour nous permettre de poser un diagnostic de certitude. Par ailleurs, le contexte inflammatoire avéré et la notion des antécédents dans notre observation nous ont incités à la prudence. La biologie moléculaire n'est pas la panacée, et c'est donc un compte-rendu certes plein de doutes et d'incertitude, mais aussi de bon sens clinique, qui est parvenu au chirurgien. 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'content' => '<p>Le terme de maladies inflammatoires chroniques de l'intestin (MICI) est une appellation désignant un ensemble de lésions inflammatoires chroniques, intermittentes ou continues, d'étiologie inconnue, atteignant le tractus digestif. Les MICI regroupent principalement la maladie de Crohn (MC) et la rectocolite hémorragique (RCH). Elles surviennent la plupart du temps chez le sujet jeune, avec un pic de fréquence autour de 30 ans. On estime actuellement que 200 000 personnes en sont atteintes en France. Les MICI seraient le résultat d'une réponse immunitaire intestinale inadaptée aux antigènes bactériens du microbiote intestinal, chez des sujets génétiquement prédisposés, sous l'influence de facteurs environnementaux <i>(1)</i>. L'histoire naturelle des MICI est composée de périodes de poussées, entrecoupées de périodes de rémission de durée variée ; une minorité de malades ont une évolution continue. <br></p><p>Les malades atteints de MICI présentent un risque accru de développer certains cancers comparativement à la population générale, en particulier des cancers gastro-intestinaux (cancers colorectaux [CCR], adénocarcinomes de l'intestin grêle, lymphomes intestinaux, cancers du canal anal et cholangiocarcinome) <i>[2]</i>. L'inflammation intestinale chronique est considérée comme un promoteur du mécanisme de cancérogenèse. Plus récemment, il est apparu que les malades atteints de MICI avaient également un risque augmenté de voir apparaître des cancers extra-intestinaux du fait de cet état inflammatoire sous-jacent. Nous nous intéresserons plus particulièrement, au cours de cette revue, aux cancers colorectaux (CCR). <br></p><p>Les CCR compliquant les MICI, qui, dans leur très grande majorité, sont des adénocarcinomes, sont précédés d'une lésion précancéreuse, la dysplasie (ou néoplasie intraépithéliale). Contrairement aux adénomes qui précèdent les CCR sporadiques, la dysplasie compliquant les MICI revêt des aspects morphologiques plus polymorphes, et elle a notamment un caractère multifocal. La surveillance actuelle des malades atteints de MICI se fonde sur le concept d'un continuum lésionnel entre l'inflammation, la dysplasie et l'adénocarcinome. Outre ces particularités cliniques et morphologiques, les CCR survenant dans un contexte de MICI présentent des caractéristiques moléculaires qui les distinguent des CCR sporadiques. Nous verrons, au cours de cette revue de la littérature, comment l'inflammation peut contribuer au développement de cette cancérogenèse. Nous mentionnerons à cette fin le rôle du microbiote, ainsi que celui de la réponse immune, qu'elle soit innée ou acquise. <br></p><h2>Particularités clinicopathologiques des cancers colorectaux compliquant une MICI<b> </b><br></h2><p>Le risque de développer un CCR qu'encourent les malades atteints de MICI avec localisation colique est 1,5 à 2 fois plus élevé que dans la population générale <i>(3)</i>. Même si l'on a longtemps considéré que le risque de dégénérescence maligne au cours d'une MC colique était plus faible qu'en cas de RCH, il est maintenant clairement établi qu'il existe un surrisque de CCR au cours de la MC colique et que ce risque est identique à celui des malades atteints de RCH. <br></p><p>Les CCR survenant dans un contexte de MICI présentent quelques particularités à la fois cliniques et pathologiques par rapport aux CCR sporadiques : les CCR compliquant les MICI surviennent en moyenne 20 ans plus tôt que ceux apparaissant dans la population générale (qui surviennent le plus souvent vers l'âge de 70 ans). Les CCR compliquant une RCH surviennent plus fréquemment au niveau du côlon distal. En revanche, la topographie des lésions néoplasiques dans la MC est différente de celle observée dans la RCH, avec une prédominance dans le côlon sigmoïde droit. De plus, dans la MC, les cancers sont souvent détectés dans des by-pass ou dans des segments exclus de l'intestin. D'un point de vue morphologique, les CCR compliquant une MICI se développent à partir de lésions dysplasiques plus polymorphes que les CCR sporadiques, qui sont précédés par des adénomes polypoïdes résécables la plupart du temps par endoscopie. Très schématiquement, on distingue des lésions de dysplasie en relief et des lésions de dysplasie en muqueuse plane (selon qu'elles sont visibles ou non en endoscopie). Parmi les lésions polypoïdes, le caractère résécable ou non des lésions en endoscopie permet de définir les lésions de type :<br></p><ul><li><i>“adenoma-like”</i>, si elles ressemblent aux adénomes sporadiques que l'on observe en dehors d'un contexte de MICI ;<br></li></ul><ul><li><i>“non-adenoma-like”</i>, si elles ne ressemblent pas à des adénomes.<br></li></ul><p>Ces différents types de dysplasie impliquent une prise en charge différente que nous n'aborderons pas dans cet article. Par ailleurs, les cancers compliquant les MICI sont souvent plurifocaux. De même, certains types histologiques (adénocarcinomes mucineux et carcinomes à cellules indépendantes) sont plus fréquemment observés chez ces malades que dans la population générale <i>(4)</i>. <br></p><p>Plusieurs arguments cliniques et pathologiques viennent étayer le fait que l'inflammation chronique joue un rôle important dans la cancérogenèse compliquant les MICI. En effet, les CCR compliquant la RCH et la MC surviennent tous 2 dans des zones inflammatoires. Par ailleurs, l'augmentation du risque de CCR est liée principalement à la durée d'évolution de la maladie, ce risque devenant significatif après 8 à 10 ans d'évolution. L'étendue de la colite est un autre facteur de risque important, le risque étant majeur en cas de pancolite. Les malades atteints de pancolite développent en général un CCR 10 ans avant les malades n'ayant qu'une colite gauche. À l'inverse, les malades ayant une MICI sans inflammation colique et les malades ayant une RCH limitée au rectum ne présentent pas de surrisque de CCR. Le risque de CCR est également augmenté chez les malades ayant une cholangite sclérosante primitive – une condition idiopathique caractérisée par une inflammation des voies biliaires –, qui prédispose d'ailleurs également ces malades à un cancer des voies biliaires. Plus récemment, il est apparu que l'intensité de l'inflammation était également un facteur de risque indépendant de survenue de CCR <i>(5)</i>. Un jeune âge de survenue de la colite a été rapporté comme potentiel facteur de risque indépendant de CCR dans certaines études, mais pas dans toutes. <br></p><h2>Les cancers colorectaux survenant dans un contexte de MICI présentent des particularités moléculaires par rapport aux cancers colorectaux sporadiques <br></h2><p>Le CCR représente un modèle classique de cancérogenèse multi-étape, caractérisée par l'apparition d'altérations génétiques successives qui sont responsables de la transformation d'une cellule colique normale en cellule cancéreuse, selon la séquence : adénome avec dysplasie, carcinome in situ, carcinome infiltrant. Les CCR sont hétérogènes d'un point de vue moléculaire. Six sous-types moléculaires ont récemment été individualisés <i>(6)</i>. Les CCR sporadiques sont la conséquence d'une instabilité génomique. Très schématiquement, les 2 principaux types d'instabilité génomique impliquée dans la cancérogenèse colorectale sont :<br></p><ul><li>l'instabilité chromosomique (<i>Chromosomal Instability</i> [CIN]), qui représente environ 85 % des cas, et qui est caractérisée par un nombre anormal de chromosomes, un contenu anormal en ADN ou des altérations chromosomiques telles que des délétions, des translocations et des amplifications. Dans ce cas, la perte de matériel chromosomique (<i>Loss of Heterozygosity</i> [LOH]) survient fréquemment, incluant notamment les gènes <i>APC </i>(voie Wnt/wingless), <i>P53</i> et <i>DCC</i> <i>(Deleted in Colorectal Cancer)</i>. Ces tumeurs sont typiquement <i>Microsatellite Stable</i> (MSS) ;<br></li></ul><ul><li>l'instabilité microsatellitaire : l'émergence du phénotype <i>Microsatellite Instable</i> (MSI) est due à des altérations des gènes de réparation de mésappariement des bases (gènes <i>MMR [MisMatch Repair]</i>), dans l'immense majorité des cas. Dans le syndrome héréditaire HNPCC <i>(Hereditary Non Polyposis Colorectal Cancer)</i>/Lynch dans lesquels le phénotype MSI a initialement été décrit, il s'agit de mutations constitutionnelles des gènes <i>MSH2, MLH1, MSH6 </i>ou <i>PMS2</i>, prédisposant les malades à la survenue de cancers par inactivation somatique du second allèle dans la tumeur. Dans les cancers sporadiques MSI, la cause principale est la méthylation somatique et bi-allélique du promoteur du gène <i>MLH1</i>. Des altérations épigénétiques peuvent également contribuer à une expression altérée de certains gènes impliqués dans la cancérogenèse ; on peut citer notamment le phénotype CIMP <i>(CpG Island Methylator Phenotype)</i>, qui survient en cas de méthylation des cytosines présentes au niveau de la région promotrice des gènes, de même que les altérations des micro-ARN, petits ARN non codants constitués de 18 à 25 nucléotides de long, qui jouent un rôle crucial dans la régulation post-transcriptionnelle des gènes et dans l'homéostasie cellulaire.<br></li></ul><p>La plupart des altérations moléculaires responsables du développement des CCR sporadiques semblent également jouer un rôle dans la cancérogenèse colorectale compliquant les MICI. En effet, les 2 voies majoritairement impliquées dans la cancérogenèse colorectale sporadique, c'est-à-dire CIN et MSI, le sont également, et ce dans les mêmes proportions globales <i>(7)</i>. Cependant, des différences existent entre ces 2 modes de cancérogenèse, en particulier en termes de fréquence et de moment de survenue des altérations génétiques. De plus, les profils d'expression des gènes impliqués dans les CCR compliquant les MICI semblent significativement différents de leurs homologues sporadiques <i>(8)</i>. Ainsi, les mutations du gène qui sont les plus fréquemment observées dans la cancérogenèse colorectale compliquant une MICI, surviennent à un stade précoce, alors que ces mutations sont considérées, dans la cancérogenèse colorectale sporadique, comme le dernier événement qui transforme l'adénome en adénocarcinome. Leur fréquence est toutefois identique dans les 2 types de cancérogenèse (environ 60 %). Ces mutations sont même observées au niveau de la muqueuse colique non dysplasique des malades atteints de MICI, ce qui suggère que l'inflammation pourrait en être responsable. De même, la perte de fonction du gène <i>APC</i>, qui est un événement précoce dans la cancérogenèse colorectale sporadique, est moins fréquente (13 % versus 70 % dans la cancérogenèse sporadique) et survient habituellement plus tardivement. En dépit de cela, l'accumulation nucléaire de la β-caténine, témoin de l'activation de la voie de signalisation WNT “canonique”, est fréquemment observée. Les mutations de <i>KRAS</i> semblent également moins fréquentes (20 %). À l'inverse, plusieurs gènes sont mutés plus fréquemment, voire uniquement chez les malades atteints de MICI, tels que <i>SOX9</i> et <i>EP300</i>, qui codent pour des protéines impliquées dans la voie WNT. De plus, les analyses par “haut débit” ont permis de mettre en évidence des mutations récurrentes des composants des réseaux Rho et Rac GTPase. Ainsi, dans les MICI, la dérégulation de la voie WNT pourrait s'effectuer par le biais de mutations activatrices d'autres intervenants que ceux de la voie dite “canonique”. L'une des hypothèses serait que la voie WNT serait activée par l'inflammation, en l'absence de mutations des gènes <i>APC</i> ou , possiblement grâce au NF-κB, l'un des facteurs clés de la transcription qui régule les réponses immunologiques et inflammatoires (cf. infra). Parmi les autres gènes fréquemment mutés figure l'interleukine 16 (IL-16), une cytokine chimio-attractante qui peut stimuler la sécrétion, par les monocytes, de cytokines pro-inflammatoires, ce qui a pour conséquence d'entretenir l'inflammation.<br></p><p>Un phénotype MSI est également rapporté, avec une fréquence relativement semblable à celle observée dans les CCR sporadiques (fréquence globale de 8,3 %) <i>[9]</i>. Les mécanismes moléculaires sous-tendant cette oncogenèse MSI semblent toutefois différents de ceux observés dans les CCR MSI sporadiques, et proches de ceux observés dans les tumeurs MSI héréditaires du syndrome de Lynch (perte impliquant les 4 protéines MMR, faible fréquence de la méthylation du promoteur de <i>MLH1</i>). Les néoplasies colorectales MSI survenant dans un contexte de MICI sont plutôt liées à l'inflammation chronique. En effet, notre groupe a montré que l'inactivation de la MGMT (O6-méthylguanine ADN méthyltransférase), une enzyme supprimant certains adduits (O6 méthylguanine) sur la molécule d'ADN, dont la synthèse est notamment augmentée durant l'inflammation, constitue un événement sous-tendant l'émergence d'un phénotype MSI dans la cancérogenèse colorectale compliquant les MICI <i>(10)</i>, de même que la surexpression de miR-155, un micro-ARN dont la synthèse est accrue au cours de l'inflammation et qui a pour cible les protéines MMR. <br></p><h2>L'inflammation intestinale chronique est induite par de nombreux signaux exogènes et endogènes et médiée par de multiples cellules immunes <br>et non immunes<br></h2><h3>Physiopathologie des MICI<br></h3><p>Dans le tube digestif, les cellules épithéliales intestinales constituent une barrière qui orchestre les interactions complexes entre l'hôte et son environnement (qui inclut des billions de micro-organismes potentiellement délétères) et maintient l'homéostasie tissulaire. Cette barrière est par ailleurs recouverte d'une couche de mucus et comporte des cellules du système immunitaire (SI). Des dommages au niveau de cette barrière ont pour conséquences une rupture de l'homéostasie cellulaire, une réponse inflammatoire pathologique et la survenue de néoplasies <i>(11)</i>. <br></p><p>Les MICI seraient une réponse inappropriée du système immunitaire muqueux au contenu intestinal ou à des signaux prolongés de danger muqueux (<i>Danger-Associated Molecular Pattern</i> [DAMP]) chez un individu prédisposé génétiquement. Elles font donc intervenir des facteurs environnementaux et génétiques, de même que le microbiote, ce qui a pour conséquence une dérégulation du système immunitaire inné (schématiquement neutrophiles, monocytes, macrophages et cellules dendritiques) et du système immunitaire adaptatif (immunité humorale et cellules T effectrices, en particulier Th17), responsables d'une inflammation intestinale chronique typique de la RCH et de la MC. D'autres cellules impliquées dans les processus inflammatoires (tels que l'inflammasome et les micro-ARN “régulateurs”) interviennent également dans la physiopathologie des MICI <i>(1)</i>. <br></p><p>Les techniques de haut débit de type GWAS <i>(Genome-Wide Association Studies)</i> ont permis d'identifier des mutations au niveau de gènes de prédisposition aux MICI, incluant des gènes impliqués dans la barrière intestinale, la défense microbienne, la régulation de l'immunité de type inné, la genèse d'espèces réactives de l'oxygène (<i>Reactive Oxygen Species</i> [ROS]), le stress du réticulum endoplasmique et l'immunité adaptative. Dans certains cas, la mutation d'un seul de ces gènes est suffisante pour causer la maladie ; dans d'autres, il faut une combinaison de mutations. Parmi les nombreuses fonctions biologiques associées à ces gènes de susceptibilité, il faut citer la voie de l'interleukine 23 et des cellules helper (Th)17 impliquées dans la différenciation des cellules T, et la voie des gènes de l'autophagie (processus cellulaire de formation de vacuoles intracytoplasmiques aboutissant à la séquestration puis à la dégradation d'organelles ou de complexes protéiques non fonctionnels), qui sont impliqués dans les défauts de l'immunité innée. <br></p><h3>Principales cytokines impliquées dans l'inflammation intestinale<br></h3><p>Le microenvironnement inflammatoire des MICI, qui comprend un grand nombre de cellules immunes, des cellules épithéliales, des cellules stromales, des cytokines (CK) et des chimiokines, présente beaucoup de similitudes avec le microenvironnement des cancers. Cela suggère donc des médiateurs de l'inflammation et des mécanismes identiques dans les 2 types de cancérogenèse (sporadique et compliquant une MICI). Ces médiateurs, produits par les cellules inflammatoires, interagissent avec les cellules immunes et jouent donc un rôle majeur dans l'inflammation et les cancers qui lui sont associés. <br></p><p>Dans les CCR compliquant les MICI, les CK proinflammatoires (telles que l'IL-1B, l'IL-6 et le TNF) sont constamment présentes dans la muqueuse intestinale. Les cellules immunes de la muqueuse sont une source abondante d'IL-1B. L'IL-6 est également abondamment produite dans la muqueuse des malades ayant une MICI et a de vastes implications dans la pathogénie des MICI : activation des cellules immunes, inhibition de l'apoptose et induction d'une différenciation de type Th17. Les modèles murins d'inflammation chronique nous permettent de mieux comprendre les mécanismes moléculaires qui gouvernent la transition de l'inflammation vers le cancer <i>(12)</i>. Le NF-κB joue un rôle essentiel dans cette transition. Dans les modèles murins où est constitutivement activée la kinase IκB, qui phosphoryle la molécule IκB (l'inhibiteur du NF-κB), on assiste à un développement accéléré de CCR lié à une augmentation des dommages de l'ADN. L'une des principales CK induites par NF-κB est l'IL-6, qui joue un rôle crucial dans l'initiation et la progression des CCR compliquant une MICI. L'IL-6, qui est sécrétée par les cellules du SI de la lamina propria, peut augmenter la prolifération des cellules épithéliales, de même qu'elle peut les protéger de l'apoptose. Dans le modèle murin AOM-DSS, la délétion de l'IL-6 réduit la tumorigenèse. L'IL-6 active STAT3 dans les cellules épithéliales, ce qui favorise alors la tumorigenèse en facilitant la prolifération des cellules, l'inhibition de l'apoptose et certaines voies pro-tumorigéniques. <br></p><p>L'autre versant majeur de la voie NF-κB est l'activation du TNF, une CK pro-inflammatoire impliquée dans de nombreux processus pathologiques. Dans les modèles murins, l'activation constitutive de la voie WNT induit la production de TNF, qui aboutit à une augmentation de l'activation du NK-κB, avec une dédifférenciation des cellules épithéliales et une initiation tumorale favorisée <i>(11)</i>. <br></p><h3>Microbiote, inflammation et cancer<br></h3><p>Le microbiote est fondamental à l'éducation du SI après la naissance. L'hypothèse hygiéniste suggère que l'amélioration des conditions sanitaires (diminution des maladies infectieuses et de l'exposition aux parasites intestinaux, vaccinations, etc.) induirait une moins bonne éducation du SI et, ainsi, prédisposerait aux maladies médiées par l'immunité. <br></p><p>En cas d'eubiose, les cellules intestinales épithéliales sécrètent des mucines et des peptides antimicrobiens et les MAMP <i>(Microbe-Associated Molecular Pattern)</i> induisent la sécrétion de cytokines épithéliales (TSLP <i>[thymic stromal lymphopoietin]</i>], IL-33, IL-25 et TGF-β) qui permettent aux cellules dendritiques naïves du tube digestif de se différencier en cellules dendritiques tolérogéniques et en macrophages, ce qui est suivi de la génération de lymphocytes T régulateurs, ainsi que de la synthèse d'immunoglobulines A, et l'établissement d'une homéostasie du SI. Grâce à d'autres mécanismes, qui incluent entre autres la sécrétion de TGF-β et d'IL-10 par les lymphocytes T régulateurs et la sécrétion d'IL‑10 par les macrophages, un mécanisme de tolérance s'installe et est maintenu. <br></p><p>Les MICI sont associées à un déséquilibre du microbiote intestinal connu sous le nom de dysbiose, à la fois quantitativement (excès de certaines bactéries et déficit en d'autres) et qualitativement (diminution de la diversité microbienne, augmentation de certains <i>Escherichia coli </i>entéro-adhérents et invasifs, diminution de <i>Faecalibacterium prausnitzii </i>aux propriétés anti-inflammatoires). La dysbiose joue un rôle dans le développement de l'inflammation intestinale. En effet, en cas de dysbiose, les MAMP stimulent la production de CK pro-inflammatoires (sécrétion d'IL-1, -6 et -18 par les cellules épithéliales et d'IL-6, -12 et -23 par les cellules dendritiques et les macrophages), ce qui permet le développement de lymphocytes T effecteurs CD4+ Th1 et Th17. En fonction des CK présentes dans le milieu, des cellules TH2 (qui médient des réponses de type TH2) ou TH9 (qui altèrent la fonction de barrière intestinale) sont générées. Les cellules lymphoïdes du SI inné, qui comprennent les cellules <i>NK-like</i> et les lymphocytes intraépithéliaux γδ, répondent à ces CK pro-inflammatoires en favorisant le recrutement des polynucléaires neutrophiles. <br></p><p>Des altérations du microbiote contribuent significativement au développement à la fois de la colite et de la néoplasie. Ainsi, dans les modèles murins développant des cancers liés à des colites, le cancer ne survient pas quand les souris sont dépourvues de tout germe ou traitées par des antibiotiques <i>(13)</i>. La dysbiose peut agir de 2 manières : en favorisant, d'une part, l'inflammation chronique et, d'autre part, la production de facteurs carcinogénétiques. Des prélèvements de selles provenant de malades atteints de CCR ont montré des niveaux plus élevés de certaines bactéries (<i>Fusobacterium</i>, <i>Enterococcus</i>, <i>Escherichia</i>, <i>Shigella</i>, <i>Klebsiella</i>, <i>Streptococcus</i>, et <i>Peptostreptococcus</i>, <i>Firmicutes</i>, <i>Bacteroidetes</i>) chez eux que chez les contrôles, ainsi qu'une déplétion en bactéries appartenant à la famille des <i>Lachnospiraceae</i>. La compréhension des mécanismes de cette cancérogenèse ne fait toutefois que commencer. Les interactions entre le génome de l'hôte, les récepteurs des cellules épithéliales coliques et le microbiote intestinal font actuellement l'objet d'intenses recherches. <br></p><h2>Rôle du stress oxydatif <i>(14)</i><br></h2><p>Les CCR survenant dans un contexte de MICI se développent au niveau d'une muqueuse siège d'une inflammation et seraient la conséquence d'un continuum lésionnel entre l'inflammation, la dysplasie (d'abord de bas grade puis de haut grade) et l'adénocarcinome. Au cours de ce mécanisme d'oncogenèse, l'instabilité, à la fois chromosomique et microsatellitaire, ainsi que la méthylation des îlots CpG, peuvent survenir précocement au niveau de la muqueuse inflammatoire, avant la survenue de la dysplasie, ce qui suggère un rôle clé de l'inflammation. Outre des gènes “classiques”, que nous venons d'évoquer, l'expression de plusieurs gènes liés à l'inflammation tels que cyclooxygénase-2 <i>(COX-2)</i>, nitric oxyde (NO) synthase-2 et le gène est également augmentée dans la muqueuse inflammatoire des malades ayant une RCH ou une MC active. <br></p><p>La muqueuse colique des malades atteints de RCH est le siège d'un renouvellement accru des cellules épithéliales, avec des taux de prolifération et d'apoptose plus importants dans les zones actives que dans les zones quiescentes. Ce renouvellement cellulaire accru n'est toutefois pas suffisant pour expliquer la survenue de lésions néoplasiques. L'une des hypothèses est que le stress oxydatif qui accompagne l'inflammation chronique contribuerait à la transformation néoplasique. Ainsi, des réactifs de l'oxygène (<i>Reactive Oxygen and Nitrogen Species</i> [RONS]), produits par les cellules inflammatoires exprimant COX-2 et NOS-2 à la fois agiraient directement au niveau des cellules épithéliales, et conduiraient également à la survenue d'altérations génétiques et épigénétiques conduisant la carcinogenèse. <br></p><p>Il semblerait que les radicaux libres puissent affecter de nombreux processus métaboliques, incluant ceux qui régulent l'ADN, l'ARN, les protéines et les lipides. Quand ils affectent des gènes ou des protéines impliqués dans l'homéostasie des colonocytes, tels que <i>P53</i>, alors la dysplasie puis le cancer surviennent. Il est d'ailleurs intéressant de noter que le spectre des mutations de <i>P53</i> observées dans un contexte de MICI est différent de celui observé dans un contexte sporadique <i>(8)</i>. <br></p><p>Or, ce type de mutations de <i>P53</i> a précédemment été corrélé positivement à l'expression, dans les tumeurs coliques, d'une enzyme, iNOS, que l'on pense être le témoin des dommages de l'ADN liés à l'inflammation. En effet, l'expression colique de iNOS est augmentée dans les MICI. D'autres métabolites réactifs, tels que les produits de la peroxydation des lipides, sont également capables de causer des altérations au niveau de l'ADN, à type de transitions, notamment au niveau du gène <i>P53</i>. <br></p><p>Les études de cartographie de l'instabilité génomique secondaire à l'aneuploïdie de l'ADN nous renseignent sur le fait que ces populations cellulaires sont plus largement distribuées au sein de la muqueuse colique inflammatoire, occupant ainsi de larges territoires muqueux qui deviennent alors autant d'endroits où peuvent se développer des lésions tumorales (notion d'effet de champ, ou <i>field defect</i>, dans la littérature anglophone) <i>[15]</i>.<br></p><p>Le stress oxydatif pourrait également affecter le système MMR, responsable de l'instabilité microsatellitaire, de même que les gènes du système BER <i>(Base Excision Repair)</i>. La <a href="#" class="exponent">figure</a> récapitule comment l'inflammation peut contribuer au développement de la carcinogenèse colorectale dans les MICI.<br></p><h2>Chimioprévention et perspectives thérapeutiques<br></h2><p>L'un des axes de recherche actuelle dans les MICI concerne le rôle protecteur de certains traitements ou de certains aliments. En théorie, les traitements réduisant l'inflammation devraient avoir un effet chimiopréventif. Les traitements actuellement utilisés en pratique clinique comme pouvant induire et maintenir une rémission chez les patients ayant une MICI sont les 5-aminosalicylés (5-ASA), le méthotrexate, les thiopurines (azathioprine et 6-mercaptopurine) et les anti-TNF (infliximab, adalimumab, golimumab, certolizumab pégol). Actuellement, l'objectif thérapeutique recherché est de plus en plus fréquemment une cicatrisation muqueuse <i>(mucosal healing)</i>, facteur de bon pronostic à long terme <i>(16)</i>. En dépit d'un effet anticarcinogénique spécifique des 5-aminosalicylés, 2 méta-analyses ont conclu à des résultats contradictoires. Les résultats de la cohorte CESAME suggèrent que les thiopurines auraient un rôle protecteur uniquement chez les malades ayant une colite étendue évoluant depuis plus de 10 ans <i>(3)</i>. <br></p><p>La découverte de médiateurs cellulaires et moléculaires de l'inflammation intestinale, notamment grâce aux modèles murins et aux approches par haut débit, pourrait permettre de proposer de nouvelles thérapies préventives du cancer chez les malades atteints de MICI. C'est notamment le cas de l'IL-6 dont l'inhibition pourrait constituer une stratégie thérapeutique intéressante. En effet, dans les modèles murins de CCR compliquant une MICI, l'inhibition ou l'invalidation de l'IL-6 ou de son récepteur réduit la croissance tumorale. Des inhibiteurs de l'IL-6 ou de son récepteur sont actuellement utilisés dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde et de la maladie de Castleman. Ces inhibiteurs de l'IL-6 pourraient d'ailleurs être utilisés en association avec les anti-TNF. ■<br></p>',
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Les lymphomes représentent seulement 0,04 à 5 % des cancers du sein. L'incidence des iALCL, estimée à moins de 1 cas pour 500 000 femmes porteuses d'implants mammaires, reste faible <i>(4).</i> Dans la cohorte Lymphopath, recensant plus de 40 000 cas de lymphome depuis 2010, nous avons identifié 439 lymphomes primitifs du sein, dont près de 10 % étaient des lymphomes T <a href="#" class="exponent">(figure 1)</a> <i>[1].</i> Ces derniers étaient majoritairement des ALCL ALK–. Fait particulier, tous les cas d'ALCL ALK– primitifs du sein (n = 41) se sont développés sur des implants mammaires, confirmant une forte association entre ce sous-type de lymphome et la pose de prothèses mammaires. Si certains auteurs ont suggéré que cette association était peut-être fortuite, le nombre croissant de publications à ce sujet ainsi que l'incidence de ce type de lymphome, qui a presque doublé en France en 7 ans, tendent à prouver le contraire, sans que les mécanismes physiopathologiques de ce lymphome soient encore clairement élucidés.<br></p><h2>Présentation clinique<br></h2><p>L'âge moyen de survenue des iALCL est de 52 ans (extrêmes : 28-87 ans). Le délai de survenue entre la pose de la prothèse et l'iALCL est extrêmement variable et est en moyenne de 10 ans (extrêmes : 1-30 ans). Il existe plusieurs modes de révélation clinique : épanchement périprothétique, masse mammaire, plus rarement œdème, érythème, trouble de la sensibilité ou douleur. Il a également été rapporté des modes de révélation atypiques, comme une mastite, un rash cutané, une ulcération ou une adénopathie axillaire isolée. <br></p><p>Il existe 2 présentations cliniques principales, aux pronostics sensiblement différents :<br></p><ul><li>un <i>seroma,</i> ou épanchement périprothétique (70 à 80 % des patientes), s'accompagnant parfois d'une contracture de la prothèse, mais sans masse mammaire associée. Il s'agit d'un épanchement liquidien fibrinoïde de volume variable développé autour d'une capsule souvent fibreuse ;<br></li></ul><ul><li>une masse mammaire de taille variable (20 à 30 % des cas), généralement indolore, associée parfois à un épanchement périprothétique.<br></li></ul><h2>Diagnostic histopathologique<br></h2><p>Le diagnostic des iALCL se réalise sur l'analyse cytologique d'un épanchement périprothétique et/ou sur l'analyse histologique des fragments de prothèses mammaires fixés et inclus en paraffine. Ce diagnostic est parfois difficile, nécessitant des examens immunohistochimiques complémentaires, et doit être suivi d'une déclaration à l'ANSM via le réseau national INCa de relecture des lymphomes Lymphopath<i> (1, 7).</i><br></p><p>Sur le plan morphologique, il existe 2 sous-types histologiques <a href="#" class="exponent">(figure 2)</a> :<br></p><ul><li>le sous-type in situ, le plus fréquent, dans lequel la prolifération tumorale est confinée à la surface de la capsule, est observé chez les patientes ayant au diagnostic un épanchement périprothétique isolé. L'aspect cytologique est de type anaplasique, avec des cellules tumorales de taille moyenne à grande, au noyau irrégulier, souvent réniforme, de type Hallmark que l'on retrouve habituellement dans les ALCL. Elles sont parfois d'allure centroblastique atypique ;<br></li></ul><ul><li>le sous-type infiltrant, dans lequel la prolifération tumorale infiltre la capsule mal limitée, étendue parfois au parenchyme mammaire ou au muscle pectoral, est observé chez les patientes ayant une masse mammaire au diagnostic. L'aspect cytologique est de type hodgkinoïde, avec une prolifération tumorale d'allure granulomateuse, ponctuée de cellules de grande taille au noyau mono- ou binucléé fortement nucléolé d'allure hodgkinoïde ou de type Reed-Sternberg-like parfois nombreuses. 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Enfin, elles sont CD43+, CD45+ et souvent MUM1/IRF4+.<br></p><p>En dehors d'un réarrangement clonal des gènes du récepteur des cellules T (TCRβ et TCRγ) invariablement détecté, les autres anomalies moléculaires des iALCL restent peu étudiées à ce jour. Les premières analyses transcriptomiques réalisées sur des lignées dérivées d'iALCL ont montré un profil moléculaire proche de celui des lignées dérivées d'ALCL ALK–, avec notamment une “up-régulation” de la voie JAK/STAT3 <i>(8).</i> Plus récemment, une analyse par séquençage de quelques cas d'iALCL a identifié des mutations récurrentes de <i>JAK1</i> et <i>STAT3</i> ou <i>SOCS1</i> et également de <i>TP53</i> et <i>DNMT3A</i>, nécessitant une confirmation sur une plus large cohorte <i>(9, 10).</i><br></p><h2>Physiopathologie<br></h2><p>Les facteurs d'étiopathogénie des iALCL n'ont pas été clairement authentifiés, mais plusieurs hypothèses physiopathologiques ont été proposées. Parmi elles, la réaction inflammatoire chronique, déjà impliquée dans de nombreux processus néoplasiques, semble jouer un rôle majeur dans le développement des iALCL. En effet, on sait que le caractère chronique de l'inflammation favorise la libération de radicaux oxygénés, une instabilité des microARN et des modifications épigénétiques, qui peuvent conduire à une instabilité génétique et favoriser l'émergence d'un clone. En pathologie lymphomateuse, le meilleur exemple illustrant ce mécanisme est celui du lymphome extraganglionnaire de la zone marginale de type MALT, pour lequel une infection chronique sous-jacente ou des phénomènes auto-immuns jouent un rôle pathogène clé dans l'évolution et la progression tumorale.<br></p><p>Dans le cadre des iALCL, cette réponse immunitaire chronique peut être secondaire à l'immunogénicité de l'implant ou de son produit de remplissage lors de sa rupture. Cette dernière hypothèse est confortée par certaines études montrant que le gel de silicone aurait des propriétés immunogéniques induisant une réaction inflammatoire chronique parfois granulomateuse appelée siliconome et pouvant expérimentalement favoriser l'apparition de plasmocytome chez la souris prédisposée <i>(11, 12). </i>Si les premières hypothèses tendent à incriminer préférentiellement le gel de remplissage de silicone, il est difficile de déterminer si le silicone seul est responsable de l'iALCL, étant donné que des cas d'iALCL sans rupture prothétique ou associés à des prothèses remplies de sérum physiologique et non de gel de silicone ont été également décrits <i>(7).</i><br></p><p>Une autre cause de l'inflammation chronique peut être liée à la présence de micro-organismes provenant de la flore cutanée ou des canaux mammaires contaminant l'implant lors de la pose chirurgicale. Ce biofilm bactérien déclencherait une réaction immunitaire, par exemple via la stimulation des récepteurs <i>toll-like</i> présents à la surface des cellules immunitaires, et induirait l'activation et la prolifération lymphocytaires <i>(11, 13)</i>.<i> </i>Cet emballement de la réponse immune pourrait favoriser à terme une expansion clonale T et le développement d'un iALCL <i>(13)</i>. La même étude montre que les implants de type texturé ont une charge bactérienne plus élevée et renferment une prolifération T plus marquée que les prothèses lisses. Ce résultat pourrait alors expliquer la fréquence plus élevée d'iALCL diagnostiqués sur prothèses texturées comparativement aux prothèses lisses <i>(14). </i>Plus récemment, la même équipe a identifié un microbiote spécifique aux biofilms des iALCL, dans lequel on retrouvait une augmentation de la charge bactérienne en <i>Ralstonia</i> et une diminution de <i>Staphylococcus</i>, ce qui suggère un rôle pathogène du microbiote dans le développement des iALCL <i>(15, 16)</i>.<br></p><p>L'hypothèse d'une stimulation antigénique chronique est renforcée par les résultats de l'étude de M.E. Kadin et al. <i>(17), </i>montrant que le profil cytokinique et transcriptionnel des lignées tumorales dérivées de iALCL (TLBR1, TLBR2 et TLBR3) est comparable à celui retrouvé dans les lymphocytes T après stimulation bactérienne, c'est-à-dire polarisation des cellules T de type Th1/Th17 et forte expression des interleukines (IL) 17 et IFNγ. Le rôle du microenvironnement immunitaire est également souligné dans l'étude de M.G. Lechner et al. <i>(8)</i>, qui rapporte que la survie des cellules tumorales (TLBR1, TLBR2 et TLBR3) dépend in vitro de la concentration d'IL-2 et d'IL-6 présente dans le milieu. D'autre part, la sécrétion autocrine de cytokines immunosuppressives, telles que l'IL-6, le TGFβ et l'IL-10, par les cellules tumorales, favoriserait l'échappement tumoral en induisant une expansion de cellules régulatrices telles que les Treg, les TAM <i>(Tumor-Associated Macrophages)</i> et les cellules myéloïdes peu différenciées à fonction suppressive MDSC <i>(Myeloid-Derived Suppressor Cells)</i>.<br></p><p>Enfin, il a été montré une forte activation de <i>STAT3</i> dans les cellules tumorales, qui entraîne une activation de la voie de signalisation JAK/STAT soit via la réponse aux cytokines, dont IL-6 et IL-10, soit secondaire à des mutations activatrices <i>JAK1</i> et <i>STAT3</i> ou à des mutations de <i>SOCS1</i> <i>(8-10)</i>. D'autres facteurs de transcription, tels que JunB et STATB1, favorisant la prolifération de cellules T exprimant le CD30 ou d'autres mutations telles que TP53 et DNMT3, pourraient être également impliqués dans l'oncogenèse des iALCL <i>(9, 10, 17)</i>.<br></p><p>En définitive, un ensemble de facteurs intrinsèques et/ou extrinsèques impliquant un processus inflammatoire chronique, l'immunogénicité des implants ou du produit de remplissage, le microbiote et une susceptibilité génétique, favoriserait une expansion clonale de lymphocytes T et entraînerait la survenue d'un iALCL <a href="#" class="exponent">(figure 3)</a>.<br></p><h2>Traitement et pronostic<br></h2><p>Le traitement et le pronostic de cette maladie sont étroitement liés à la présentation clinique du lymphome au diagnostic et à son sous-type histologique. Devant l'agressivité essentiellement locale des iALCL, un score TNM a été récemment proposé pour guider la prise en charge des patientes <i>(18)</i>. Le traitement repose sur une chirurgie avec capsulectomie totale et dépose de prothèses pour les cas avec épanchement périprothétique isolé <i>(18)</i>. En revanche, les patientes présentant une masse au diagnostic nécessiteraient une capsulectomie totale associée à une chimiothérapie adjuvante et/ou à une radiothérapie. L'iALCL a globalement un bon pronostic, avec une survie globale de 93 % à 3 ans et de 89 % à 5 ans <i>(18)</i>. Néanmoins, le sous-type infiltrant associé à une masse mammaire semble être de plus mauvais pronostic, avec une survie globale de 75 % à 5 ans, versus 100 % pour les formes in situ liées à un épanchement périprothétique isolé <i>(7)</i>. Dans les 2 cas, un suivi à moyen et à long terme est préconisé. Sur le plan national, la prise en charge et le suivi des iALC seront discutés lors de la réunion de concertation pluridisciplinaire nationale des iALCL, avec un enregistrement au registre national INCa des iALCL mené par le Pr C. Haioun.<br></p><h2>Conclusion<br></h2><p>L'iALCL est une maladie rare récemment identifiée en tant que nouvelle entité de lymphome T mature de l'adulte dans la nouvelle classification WHO 2016 <i>(6)</i>. Son diagnostic repose sur l'analyse histologique et phénotypique de la capsule ou de l'épanchement périprothétique à la moindre suspicion clinique d'iALCL. L'inflammation secondaire à une stimulation antigénique chronique jouerait un rôle majeur dans le développement des iALCL, en favorisant l'activation et la prolifération des cellules T et, à terme, l'expansion clonale. Il s'y associe une activation de la voie de signalisation JAK/STAT par des mécanismes intrinsèques ou extrinsèques favorisant la progression tumorale. Un traitement chirurgical par caspulectomie totale est préconisé, avec une survie globale à 3 ans de 93 %. Dans les formes infiltrantes ou évolutives, un traitement par chimiothérapie adjuvante et/ou radiothérapie pourra être recommandé.■<br></p>',
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'content' => '<p>La stéatopathie métabolique (SM), ou NAFLD <i>(Non-Alcoholic Fatty Liver Disease),</i> regroupe un spectre de maladies chroniques du foie allant de la simple accumulation excessive de lipides dans les hépatocytes, ou stéatose (<i>Non-Alcoholic Fatty Liver </i>[NAFL]), à la stéato-hépatite (<i>Non-Alcoholic Steato-Hepatitis </i>[NASH]), cette dernière comportant un risque d'évolution vers la fibrose et la cirrhose. La SM est l'une des principales causes d'hépatopathie chronique dans les pays développés et, ces dernières années, de nombreuses études épidémiologiques ont démontré qu'elle représentait un facteur de risque indépendant de survenue d'un carcinome hépatocellulaire (CHC). Cette revue de la littérature a pour objectif de présenter les principales spécificités épidémiologiques, clinicopathologiques et physiopathologiques des CHC développés dans le contexte de SM (CHC/SM), ainsi que les pistes thérapeutiques émergentes.<br></p>
<h2>Stéatopathie métabolique, stéato-hépatite et cirrhose<br></h2>
<p>La définition de la SM est histologique <i>(1)</i>. Ainsi, il s'agirait de l'accumulation de triglycérides dans les hépatocytes en l'absence d'autres causes (consommation excessive d'alcool, virus de l'hépatite C, toxique, etc.), se caractérisant, sur le plan histologique, par une stéatose macrovacuolaire (> 5 %), sans autres lésions associées <a href="#" class="exponent">(figure 1)</a>. Un sous-groupe de patients avec SM présente, en plus de la stéatose, des lésions histologiques associant des altérations hépatocytaires (clarification et ballonisation, parfois associées à la présence de corps de Mallory) et un infiltrat inflammatoire (à prédominance lymphocytaire), définissant l'entité de stéato-hépatite <a href="#tag-exponent-figure-0" data-fancybox-width="720" data-fancybox-height="600" class="link-default btn-popup">(figure 1)</a>. Il est communément admis que la SM représente un continuum lésionnel, commençant par des lésions de stéatose pouvant évoluer vers la stéato-hépatite, qui constitue un facteur de risque d'évolution vers la fibrose et à terme vers la cirrhose. Ainsi, il a été estimé qu'environ 10 % des patients ayant une stéatose isolée progressaient vers une stéato-hépatite <i>(2)</i>.<br></p>
<p>Il est maintenant reconnu que la SM représente la manifestation hépatique du syndrome métabolique <i>(3)</i>, défini par l'association de caractéristiques clinicobiologiques étroitement liées à l'insulinorésistance, comprenant l'obésité centrale associée à au moins 2 des paramètres suivants : la dyslipidémie, l'hypertension artérielle ou l'intolérance au glucose (diabète de type 2). Compte tenu de l'épidémie actuelle de diabète et d'obésité à l'échelon mondial, la SM représente une cause majeure d'hépatopathie chronique, sa prévalence globale étant estimée autour de 25 %, selon une méta-analyse récente <i>(4)</i>. D'après cette même étude, la prévalence des patients avec stéato-hépatite, parmi les patients atteints de SM ayant bénéficié d'une biopsie, était de 59 % <i>(4)</i>.<br></p>
<p>La plupart des études semblent indiquer que le risque de progression vers la fibrose est plus élevé chez les patients ayant une stéato-hépatite <i>(5)</i>. Ainsi, 30 à 50 % des patients avec stéato-hépatite vont progresser vers une fibrose extensive en 3 à 5 ans, et 8 à 26 %, vers une cirrhose <i>(6)</i>. Il a par ailleurs été récemment montré que la présence d'une fibrose était associée de façon indépendante à la mortalité à long terme chez les patients avec SM <i>(7)</i>.<br></p>
<h2>De la stéatopathie métabolique au carcinome hépatocellulaire<br></h2>
<h3>Arguments épidémiologiques<br></h3>
<p>Il est maintenant établi que les patients atteints de SM encourent un risque accru de développer un CHC , l'incidence globale de ce dernier étant de 0,44 pour 1 000 personnes/an, d'après une méta-analyse récente <i>(4)</i>. De façon intéressante, il semble que le risque de développer un CHC soit plus élevé chez les patients ayant une stéato-hépatite, les études longitudinales rapportant une prévalence du CHC d'environ 0,5 % au cours de la stéatose versus 2,8 % au cours de la stéato-hépatite <i>(9, 10)</i>. Par ailleurs, l'obésité et le diabète, 2 des éléments du syndrome métabolique, sont des facteurs de risque indépendants de développer un CHC <i>(11, 12)</i>. Enfin, il semble que le risque de développer un CHC chez les patients avec SM dépende de la sévérité de la maladie du foie. Ainsi, la présence d'une fibrose à un stade avancé multiplie par 25 le risque de survenue d'un CHC <i>(13)</i>.<br></p>
<h3>Particularités clinicopathologiques des carcinomes hépatocellulaires développés sur stéatopathie métabolique<br></h3>
<p>Les CHC/SM présentent quelques singularités par rapport aux CHC associés aux autres causes d'hépatopathie chronique, représentées en France principalement par l'alcool et les hépatites virales chroniques C. Alors que la très grande majorité (plus de 80 %) des CHC se développe dans un contexte de cirrhose, une étude rétrospective comparant les CHC développés sur syndrome métabolique à ceux développés sur hépatopathies chroniques d'autres causes a montré que les CHC associés au syndrome métabolique survenaient plus fréquemment sur un parenchyme hépatique dépourvu de fibrose significative (65 % versus 26 %) <i>[14]</i>. Cette observation a récemment été confirmée par une étude rétrospective multicentrique, qui a par ailleurs montré que les CHC développés sur SM étaient significativement de plus grande taille que les CHC développés sur hépatite virale C <i>(15)</i>. Malgré ces différences, le pronostic est similaire dans ces 2 groupes, en termes de survie globale <i>(15)</i>.<br></p>
<p>Sur le plan histologique, les CHC développés sur SM sont de façon significative mieux différenciés que les CHC développés sur hépatopathies chroniques d'autres étiologies, sans autres différences notables, en particulier en ce qui concerne la présence d'une invasion vasculaire ou de nodules satellites<i> (14)</i>. Enfin, il a été rapporté que les CHC développés sur SM présentaient fréquemment des lésions de clarification et ballonisation des cellules tumorales, reproduisant les lésions de stéato-hépatite et caractérisant la variante “stéato-hépatitique” du CHC <a href="#tag-exponent-figure-0" data-fancybox-width="720" data-fancybox-height="600" class="link-default btn-popup">(figure 1)</a> <i>[16]</i>.<br></p>
<h3>Physiopathologie<br></h3>
<p>La carcinogenèse hépatique “classique” intervient au stade de cirrhose, stade terminal de la plupart des hépatopathies chroniques, selon la séquence classique inflammation-dysplasie-cancer. Cependant, la proportion inhabituelle de patients qui, atteints de SM, présentent un CHC à un stade précirrhotique, de même que la présence d'altérations moléculaires spécifiques dans ces tumeurs <i>(17)</i> suggèrent fortement l'existence de voies de carcinogenèse spécifiques à la SM. Les mécanismes impliqués, multiples et souvent intriqués, font actuellement l'objet de nombreux travaux de recherche. Ainsi, des facteurs métaboliques (obésité, insulinorésistance), environnementaux (alimentation, microbiote intestinal) et immunitaires (immunité innée et adaptative) ont été décrits, tous participant à un état inflammatoire chronique favorisant l'initiation et la progression tumorales <i>(8)</i>. La <a href="#tag-exponent-figure-1" data-fancybox-width="720" data-fancybox-height="600" class="link-default btn-popup">figure 2</a> illustre les principaux mécanismes impliqués dans la carcinogenèse hépatique associée à la SM.<br></p>
<h4>Obésité<br></h4>
<p>L'obésité est un élément central dans la carcinogenèse hépatique associée à la SM, via la promotion d'un état inflammatoire chronique (systémique et local) et d'une insulinorésistance.<br></p>
<p>Au niveau systémique, l'obésité et l'excès de tissu adipeux contribuent à une réponse inflammatoire chronique, qui semble jouer un rôle majeur dans le développement du CHC <i>(18)</i>. En effet, l'obésité induit la sécrétion de leptine, une cytokine pro-inflammatoire, pro-angiogénique et pro-fibrogène ayant de plus une activité proliférante via l'activation de la voie de signalisation JAK (Janus kinase) <i>[19]</i>. Elle induit également une insulinorésistance responsable d'une hyperinsulinémie compensatoire. De façon intéressante, il a été montré que l'insuline ainsi que l'<i>Insulin Growth Factor</i> (IGF) favorisaient le développement du CHC, en activant diverses voies oncogéniques <i>(20)</i>.<br></p>
<p>Au niveau hépatique, l'accumulation de graisse dans les hépatocytes (stéatose) induit la production de radicaux libres (<i>Reactive Oxygen </i>S<i>pecies</i> [ROS]) qui génèrent des lipides toxiques peroxidés responsables de lésions de l'ADN <i>(21)</i>. Les hépatocytes altérés peuvent également activer le système immunitaire inné via le relargage de motifs moléculaires spécifiques (<i>Damage-Associated Molecular Patterns</i> [DAMP]). Ces DAMP induisent une cascade pro-inflammatoire médiée par le <i>Tumor Necrosis Factor-α</i> (TNFα), le <i>Nuclear Factor-κB</i> (NFκB) et la voie des <i>Toll-Like Receptors</i> (TLR), participant à l'établissement d'une “inflammation stérile” hépatique <i>(22)</i> et exacerbant l'insulinorésistance et la dérégulation métabolique <i>(23)</i>. Enfin, l'inflammation chronique ainsi que les lésions hépatocytaires induisent l'activation de voies de régénération hépatocytaire ainsi que la prolifération et l'activation des cellules étoilées du foie (CEF), principales responsables de la production de la matrice extracellulaire, l'ensemble créant un micro-environnement favorable à l'émergence de voies de signalisation impliquées dans la survie cellulaire et la prolifération, qui à leur tour participent à la transformation maligne et/ou la progression tumorale <i>(18)</i>.<br></p>
<h4>Microbiote intestinal<br></h4>
<p>Ces dernières années, de nombreux éléments expérimentaux tendent à démontrer que le microbiote intestinal (ensemble de la flore commensale digestive), dont la composition est largement influencée par l'état nutritionnel, en particulier l'obésité, jouait un rôle clé dans le développement de la SM ainsi que dans sa progression vers la stéato-hépatite et le CHC. La modification de la composition du microbiote (ou dysbiose), induite par l'obésité et/ou un régime alimentaire riche en graisse, entraîne, d'une part, l'augmentation de la perméabilité muqueuse, ce qui favorise la translocation de lipopolysaccharides (LPS) bactériens et, d'autre part, la production au niveau intestinal de composés hépatotoxiques ou mutagènes <i>(24)</i>. Ces LPS et métabolites toxiques peuvent ensuite rejoindre le foie via la circulation porte <i>(gut-liver axis)</i>, et entraîner des lésions hépatocytaires. Ainsi, il a été montré dans un modèle murin que la translocation de LPS bactériens à partir de l'intestin favorisait la carcinogenèse hépatique via l'activation de la signalisation du TLR4 à la surface des CEF, conduisant à une surexpression de l'épiréguline, un mitogène hépatique <i>(25)</i>. Une autre étude a également établi un lien entre la dysbiose intestinale et l'oncogenèse hépatique dans des modèles murins obèses (génétiques ou induits par un régime alimentaire), via la production, au niveau intestinal, d'acide désoxycholique, un acide biliaire toxique induisant des lésions de l'ADN <i>(26)</i>. De façon intéressante, les auteurs ont montré que l'acide désoxycholique induisait au niveau hépatique un phénotype sécrétoire associé à la sénescence dans les CEF, responsable de la sécrétion de divers facteurs pro-inflammatoires ou pro-oncogéniques favorisant le développement du CHC.<br></p>
<h4>Immunité adaptative<br></h4>
<p>Plusieurs travaux ont récemment pointé le rôle de l'immunité adaptative dans la progression de la SM et de la carcinogenèse hépatique. Ainsi, une étude a démontré, dans un modèle murin récapitulant la SM et la stéato-hépatite, qu'il existait au niveau hépatique une activation des lymphocytes T CD8+ et des lymphocytes T NK <i>(natural killer)</i>, favorisant la progression vers la stéato-hépatite et le CHC via une interaction directe avec les hépatocytes <i>(27)</i>. Plus récemment, il a été montré, dans un modèle murin de SM, que l'altération du métabolisme lipidique induisait des dommages oxydatifs majeurs dans les lymphocytes T CD4+ suppresseurs de tumeur via les ROS, favorisant la perte sélective de ces lymphocytes et l'altération de la surveillance immunitaire antitumorale <i>(28)</i>. Enfin, un travail a montré que différents régimes induisant la SM dans des modèles murins favorisaient la production au niveau hépatique de la <i>unconventional prefoldin RPB5 interactor</i> (URI), une protéine impliquée dans le développement du CHC via l'induction de lésions de l'ADN dans les hépatocytes <i>(29)</i>. De façon intéressante, les auteurs ont par ailleurs montré que ces altérations de l'ADN induisaient une réponse inflammatoire impliquant les lymphocytes T CD4+ <i>helper</i> 17 (Th17) et la production d'interleukine 17A (IL-17A). Cette dernière induisait l'infiltration du tissu adipeux par les polynucléaires neutrophiles, favorisant l'insulinorésistance et le relargage d'acides gras par la suite stockés dans le foie (stéatose), conduisant à la stéato-hépatite.<br></p>
<p>Au total, l'ensemble de ces travaux souligne la multiplicité des mécanismes participant à la carcinogenèse associée à la SM, et l'importance du dialogue entre les différents tissus impliqués (hépatique, adipeux, intestinal).<br></p>
<h4>Autres mécanismes impliqués<br></h4>
<h5>Autophagie<br></h5>
<p>L'autophagie est un processus physiologique impliqué dans le recyclage des organites intracellulaires altérés, entre autres, par les ROS. Des travaux récents suggèrent que l'autophagie, qui joue un rôle hépatoprotecteur à l'état normal, est déficiente dans la SM, ce qui participe à la progression vers la stéato-hépatite et la fibrose <i>(30)</i>. L'autophagie serait également impliquée dans la carcinogenèse hépatique, mais son rôle reste controversé <i>(30)</i>. Ainsi, il a été montré que l'invalidation de l'autophagie dans des modèles murins favorisait le développement du CHC <i>(31)</i>.<br></p>
<h5>Polymorphisme PNPLA3<br></h5>
<p>Le polymorphisme génétique pourrait également jouer un rôle dans le développement de la SM et du CHC. Ainsi, le polymorphisme PNPLA3 rs738409 c444C > G est associé à la SM <i>(32)</i> et à un risque accru de développer un CHC chez les patients obèses <i>(33)</i>.<br></p>
<h2>Carcinome hépatocellulaire développé sur stéatopathie métabolique : dépistage et pistes thérapeutiques<br></h2>
<p>Le dépistage du CHC est recommandé chez tous les patients atteints de cirrhose, par échographie réalisée tous les 6 mois <i>(34)</i>. Compte tenu de la forte prévalence de la SM et de la grande proportion de CHC survenant avant le stade de cirrhose, les recommandations dans ce cadre ne paraissent pas adaptées. Ainsi, des études complémentaires sont indispensables pour identifier des biomarqueurs non invasifs de SM afin de définir une population cible et les patients avec SM ayant un risque élevé de développer un CHC, dans le but d'adapter les modalités de dépistage.<br></p>
<p>Sur le plan préventif, la prise en charge des principaux facteurs de risque impliqués dans la SM et le CHC, en particulier l'obésité et le diabète, est primordiale. Ainsi, il a été montré, dans un modèle murin de NASH, que l'activité physique avait un effet préventif sur le développement du CHC <i>(35)</i>. Par ailleurs, des études épidémiologiques ont montré que le traitement par metformine, antidiabétique oral – à la différence de l'insuline –, ainsi que par statines était associé à une réduction de l'incidence du CHC chez les patients diabétiques <i>(36, 37)</i>.<br></p>
<p>Sur le plan curatif, il n'existe pas actuellement de spécificité de prise en charge du CHC/SM, les traitements curatifs étant représentés par la chirurgie (résection et transplantation) et l'ablation par radiofréquence <i>(34)</i>. Quelques travaux suggèrent un effet antitumoral de la metformine in vitro et in vivo, via l'inhibition des voies mTOR/AKT, de la cycline D1 et du VEGFR <i>(38, 39)</i>.<br></p>
<h2>Conclusion<br></h2>
<p>La SM représente une cause croissante de maladie chronique du foie, et devient un problème majeur de santé publique. Il est maintenant clairement établi que, favorisant un micro-environnement inflammatoire chronique, elle est un facteur de risque de CHC. Même si les mécanismes impliqués dans la carcinogenèse associée à la SM commencent à être décryptés, leur connaissance reste fragmentaire. Ainsi, une vision intégrée de l'ensemble des voies impliquées devrait permettre de mieux identifier les patients avec SM à haut risque de développer un CHC afin d'orienter le dépistage, et de développer de nouvelles thérapies préventives et curatives.■<br></p>',
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'content' => '<p>La surcharge pondérale (surpoids et obésité) de la population française adulte a augmenté depuis les années 1990 et cette progression est encore plus notable pour l'obésité seule. Actuellement, près de la moitié des adultes sont en excès pondéral, parmi lesquels 32 % en surpoids et 17 % obèses. Des différences socioéconomiques et régionales existent : la prévalence de l'obésité est inversement proportionnelle au niveau d'instruction et au niveau des revenus du foyer, et s'avère plus élevée dans les régions du Nord et de l'Est de la France.<br></p><p>La surcharge pondérale, caractérisée par l'indice de masse corporelle (IMC), augmente de façon convaincante le risque de cancer du sein chez la femme après la ménopause. À l'inverse, en situation de préménopause, c'est un facteur de protection vis-à-vis du cancer du sein, selon un niveau de preuve qualifié de probable en raison du manque de justification mécanistique plausible.<br></p><p>Après la ménopause, l'augmentation du risque de cancer du sein est estimée à 10 % pour une augmentation de 5 kg/m<sup>2</sup> de l'IMC <i>(1)</i>. La méta-analyse dose-réponse des données relatives au tour de taille, reflet de l'obésité abdominale, indique aussi une augmentation significative du risque de 6 % pour 10 cm d'augmentation du tour de taille <i>(1)</i>. En revanche, l'analyse des données relatives au rapport tour de taille/tour de hanche, ajustées ou non à l'IMC, n'indique pas d'association significative avec le risque de cancer du sein en cas de ménopause <i>(1)</i>. <br></p><h2>Lien entre surpoids/obésité et augmentation du risque de cancer du sein<br></h2><p>Plusieurs mécanismes peuvent expliquer ces associations. Chez la femme ménopausée présentant un IMC élevé, il est très souvent observé une augmentation du taux de plusieurs hormones, facteurs de croissance et cytokines : insuline, <i>Insulin-like Growth Factor-1</i> (IGF-1), leptine, hormones sexuelles, etc. <a href="#" class="exponent">(figure 1)</a>. Ces facteurs sont impliqués dans des fonctions jouant un rôle important dans la cancérogenèse, telles que la prolifération, la différenciation et le métabolisme cellulaire, notamment oxydatif. <br></p><p>L'excès de tissu adipeux intra-abdominal favorise le développement de l'insulinorésistance tissulaire, qui conduit à une augmentation de la sécrétion insulinique pancréatique. L'hyperinsulinémie chronique en résultant induit la production d'IGF-1 qui favorise la prolifération cellulaire. De plus, la croissance tumorale peut indirectement être favorisée par la réduction des protéines de transport de l'IGF-1, ce qui majore sa biodisponibilité. <br></p><p>Les hormones sexuelles stéroïdiques incluant estrogènes, androgènes et progestérone peuvent également contribuer à ce risque de cancer, du fait que le tissu adipeux, via l'activité aromatase, est le site de synthèse des estrogènes chez la femme ménopausée. Or, les cellules de la glande mammaire, riches en récepteurs aux estrogènes, sont particulièrement sensibles aux effets stimulateurs de ces hormones sur la prolifération cellulaire.<br></p><p>L'obésité induit également un état inflammatoire chronique de bas grade en raison de la production par le tissu adipeux, incluant notamment des macrophages, de facteurs pro-inflammatoires tels que le <i>Tumor Necrosis Factor α</i> (TNFα), l'interleukine 6 (IL-6) et la leptine, susceptibles de promouvoir la prolifération cellulaire. Cette inflammation favorise le stress oxydatif, en particulier la peroxydation lipidique, accrue chez le sujet obèse, dont les produits peuvent induire des altérations de l'ADN nucléaire et contribuer ainsi au processus néoplasique. <br></p><p>D'autres mécanismes peuvent être évoqués, comme les facteurs de reproduction associés à une exposition prolongée aux estrogènes endogènes tels la puberté précoce, la ménopause tardive et un âge avancé lors de la première grossesse. L'apport d'hormones exogènes, comme la contraception orale ou le traitement hormonal substitutif de la ménopause, peut également contribuer à un risque accru de cancer du sein. De plus, la consommation d'alcool et le manque d'activité physique sont des facteurs de risque modifiables de cancer du sein <i>(2)</i>.<br></p><h2>Le tissu adipeux, un déterminant clé de la cancérogenèse mammaire<br></h2><p>Le tissu adipeux constitue, de par sa masse, sa répartition, son hétérogénéité cellulaire et sa capacité sécrétoire, un déterminant clé de la cancérogenèse mammaire. Il correspond quantitativement à 15 à 20 % du poids corporel chez un individu normopondéré et peut atteindre 60 à 70 % en cas d'obésité sévère. Il présente une importante hétérogénéité cellulaire, avec 2 composantes majeures : les adipocytes matures (AM) d'une part, et la fraction stroma-vasculaire (FSV) d'autre part, composée de préadipocytes, de fibroblastes, de cellules immunitaires, endothéliales et nerveuses et de cellules progénitrices/souches <a href="#" class="exponent">(figure 2)</a>.<br></p><p>L'infiltrat adipocytaire de la glande mammaire est normalement constitué à 90 % d'adipocytes bruns et blancs. Au cours de la gestation, il se développe un nouveau type d'adipocyte, possédant des caractéristiques morphologiques du tissu adipeux blanc (une seule vacuole lipidique), du tissu adipeux brun (apparition d'un réseau de mitochondries et d'organelles cytoplasmiques) et du tissu épithélial (cellules rectangulaires en monocouche avec un pôle apical en brosse) <i>[3]</i>. Ce tissu, spécifique de la glande mammaire au cours de la gestation et de la lactation est appelé tissu adipeux rose. C'est le seul tissu adipeux de l'organisme à avoir des propriétés exocrines conduisant à la formation de l'exsudat lipidique du lait. Cette fonction du tissu adipeux est aujourd'hui activement étudiée tant elle interfère dans la régulation du métabolisme énergétique et de l'adiposité globale aussi bien chez la mère que chez l'enfant, à court et à long terme. De plus, cette transformation du tissu adipeux de blanc en rose est réversible à la fin de la période de lactation. Récemment, cette plasticité a été mise en relation avec le rôle des adipocytes dans la carcinogenèse mammaire <i>(4)</i>.<br></p><p>À ce jour, plus de 400 molécules appelées “adipokines” sont produites par les AM. Ces adipokines regroupent des cytokines (IL-6, TNFα, IL-8, etc.), des facteurs de croissance (<i>Transforming Growth Factor </i>β<i> </i>[TGFβ], etc.) mais également des protéines impliquées dans l'homéostasie vasculaire (<i>Plasminogen Activator Inhibitor-1</i> [PAI-1], etc.), la régulation de la pression sanguine (angiotensinogène, etc.), le métabolisme lipidique, l'homéostasie glucidique (adiponectine…), ou encore le processus angiogénique (VEGF <i>[Vascular Endothelial Growth Factor]</i>). Alors que certaines adipokines, telles que la leptine et l'IL-6, augmentent en situation de surcharge pondérale, d'autres, comme l'adiponectine, diminuent chez les personnes en surpoids. Les adipocytes et leur “sécrétome” ont un rôle pathogénique prépondérant en situation de surcharge pondérale. En effet, le sein est un organe très spécifique où les cellules épithéliales sont immergées dans un microenvironnement adipeux. Outre des effets endocrines systémiques, l'adipocyte influence par ses secrétions in situ ou paracrines les capacités métaboliques et fonctionnelles des cellules environnantes <a href="#tag-exponent-figure-1" data-fancybox-width="720" data-fancybox-height="600" class="link-default btn-popup">(figure 2)</a>. <br></p><p>De ce fait, les adipocytes et leur sécrétome sont susceptibles d'impacter la croissance, l'invasion locale, la dissémination métastatique et la résistance cellulaire aux traitements conventionnels. À l'heure actuelle, les mécanismes qui sous-tendent, à l'échelle cellulaire et moléculaire, le lien entre l'obésité et le cancer mammaire ne sont pas clairement établis. L'hypothèse est que, dans un contexte d'obésité, les adipocytes, en raison de leur état dysfonctionnel, contribuent par le dialogue avec les cellules environnantes au développement d'un microenvironnement favorable à la cancérogenèse.<br></p><h2>Interactions entre adipocytes et cellules mammaires saines ou néoplasiques <br></h2><p>Afin de mieux comprendre ces interactions influencées par la surcharge pondérale, nous avons développé un modèle original de culture tridimensionnelle mettant en présence 3 types cellulaires (fibroblastes, cellules mammaires néoplasiques et AM) provenant de femmes de poids normal ou obèses <i>(5)</i>. Ce modèle nous a permis de mettre en évidence des interactions réciproques entre cellules adipeuses et cancéreuses se traduisant, d'une part, par une différenciation accrue des adipocytes et, d'autre part, par une augmentation de l'expression de gènes impliqués dans la prolifération et l'angiogenèse au niveau des cellules tumorales <i>(5)</i>.<br></p><p>De façon complémentaire, nous avons montré en coculture que les AM différenciés in vitro, à partir de cellules souches adipocytaires (ASC) provenant de femmes de poids normal ou obèses (AM20 et AM30, respectivement), majorent la prolifération des cellules mammaires néoplasiques (MCF-7) ainsi que celle des cellules mammaires saines ou assimilées (184B5 et MCF10A). Par ailleurs, nous avons très récemment établi que les adipocytes sont capables d'inhiber la prolifération des cellules myoépithéliales mammaires (Hs578-Bst), connues pour leurs propriétés suppressives de tumeurs (données non publiées). Ainsi, les adipocytes semblent créer un microenvironnement favorable au développement tumoral en agissant sur les cellules myoépithéliales contribuant à la réorganisation, voire la complète disparition de ces cellules, comme observé lors de la cancérogenèse mammaire.<br></p><h2>Interactions entre adipocytes et cellules souches tumorales résiduelles<br></h2><p>Parmi les hypothèses émises pour expliquer le risque de récidive de la pathologie cancéreuse, la persistance des cellules souches cancéreuses (CSC) est très souvent évoquée. En effet, les CSC semblent résistantes aux thérapies anticancéreuses, et leur survie après traitement favoriserait le risque de rechute. Deux modèles, bien qu'encore controversés, sont proposés afin d'expliquer la présence de ces CSC. Le premier suggère qu'elles dérivent par mutation génétique de cellules souches, leur capacité de prolifération importante contribuant à l'augmentation statistique du risque d'acquisition de mutations. Le deuxième implique une “dédifférenciation” de cellules spécialisées ayant acquis des modifications génétiques leur conférant le phénotype et les fonctions de cellules souches. <br></p><p>Les CSC expriment des propriétés communes aux cellules souches (autorenouvellement et différenciation) et des caractéristiques propres, telles une prolifération anarchique et une différenciation anormale contribuant à renforcer la tumorigénicité. Ces CSC, bien qu'en nombre réduit (de 0,1 à 2 % des cellules tumorales, selon les techniques), pourraient donc être à l'origine des récidives <i>(6)</i>. <br></p><p>Dans l'hypothèse d'un lien entre adipocytes et CSC résiduelles, nos travaux actuels cherchent à définir l'influence des adipocytes (AM 20/30) sur la prolifération et la fonctionnalité des CSC. Nous avons ainsi mis en évidence un effet stimulant de la leptine et de l'IL-6 sur la prolifération des CSC. Ces données préliminaires, non publiées, laissent envisager que le tissu adipeux, de par ses interactions avec les CSC résiduelles, peut contribuer au risque d'échappement thérapeutique et de récidive, notamment en situation de surcharge pondérale.<br></p><h2>Interactions entre adipocytes et cellules endothéliales<b> </b><br></h2><p>Outre leurs effets sur les cellules mammaires tumorales, les adipocytes peuvent modifier la fonctionnalité des cellules endothéliales et moduler ainsi le risque de récidives et de métastases via l'angiogenèse. En effet, les cellules endothéliales participent à la néovascularisation du tissu tumoral et sont donc nécessaires à son développement. <br></p><p>En confrontant l'influence de milieux conditionnés issus de coculture entre AM20 ou AM30 et des cellules mammaires tumorales (MCF-7) à celle de milieux conditionnés par les AM20 ou AM30 seuls, nous avons montré que :<br></p><ul><li>les 2 types de milieux conditionnés issus de femmes en surpoids ou obèses (AM30) stimulent la prolifération, la migration et la formation de tubes endothéliaux (cellules HUVEC) ;<br></li></ul><ul><li>les milieux conditionnés issus de la coculture des 2 types cellulaires (AM30 + MCF-7) ont un impact plus prononcé <i>(7)</i>. Ces résultats suggèrent l'existence d'un dialogue intercellulaire permettant d'influencer le processus angiogénique, notamment en situation de surpoids ou d'obésité. La question qui en résulte est l'identification “du” ou, plus probablement, “des” biofacteurs impliqués, présents dans le milieu conditionné et provenant de l'activité sécrétoire des adipocytes et/ou des cellules néoplasiques. Il est probable, mais difficile à démontrer, que plusieurs biofacteurs agissant de façon synergique ou non puissent participer aux effets observés. <br></li></ul><p>Certaines adipokines pourraient être impliquées, notamment celles dont le taux sérique est modulé dans le cancer du sein associé au surpoids, telles que la leptine. Nous avons montré in vitro que, à une concentration (100 ng/ml) reflétant le taux plasmatique de la personne obèse, la leptine stimule à la fois les processus d'angiogenèse et d'invasion tumorale <i>(8)</i>. 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Grâce à leur sécrétion anti-inflammatoire (IL-10 et TGFβ), ils favorisent la sensibilité à l'insuline et la lipolyse. Cet équilibre semble fortement perturbé en cas d'obésité, dans laquelle le tissu adipeux, par ses sécrétions, réoriente la réponse immunitaire vers un profil inflammatoire (M1, Th1) <i>[9]</i>. Dans cette situation, un dialogue intercellulaire s'installe entre les cellules immunitaires et les adipocytes : le tissu adipeux dysmétabolique induit une augmentation de la production de leptine et de résistine, notamment, et une diminution de la sécrétion de l'adiponectine. Ces modifications conduisent à un recrutement des cellules pro-inflammatoires aux dépens des cellules anti-inflammatoires. L'envahissement du tissu adipeux par les macrophages M1 et les lymphocytes T helper 1 (Th1) conduit localement à une augmentation des taux d'IL-6 et de TNFα. 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En parallèle, l'interféron γ (IFNγ), cytokine favorisant l'immunité antitumorale, induit un recrutement et une polarisation des monocytes vers un phénotype de macrophage M1. Cette cytokine pro-apoptotique induit une sécrétion d'IP10 (<i>IFNγ-Induced Protein 10,</i> ou CXCL10) et de MIG (<i>Monokine Induced</i> by IFNγ, ou CXCL9) en agissant sur les cellules environnantes. À l'opposé, l'IL-10 est une cytokine anti-inflammatoire et immunosuppressive qui inhibe l'expression et la synthèse des cytokines par les lymphocytes T et les macrophages. La leptine adipocytaire stimule dans les cellules proximales la production d'espèces réactives de l'oxygène et, ainsi, majore le stress oxydant du tissu mammaire <i>(13)</i>. Les composés produits par ce stress oxydant (peroxyde, isoprostanes, aldéhydes, etc.) contribuent à l'entretien d'un microenvironnement procarcinogène dans ce tissu <i>(14)</i>. 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Cette multitude de messagers du dialogue intercellulaire, antagonistes ou synergiques selon l'environnement, complexifie grandement la compréhension des mécanismes initiateurs et promoteurs de la cancérogenèse.<br></p><h2>Conclusion<br></h2><p>De multiples altérations métaboliques et hormonales, aussi bien systémiques que microenvironnementales, contribuent au risque accru de cancer du sein chez la femme ménopausée en situation de surcharge pondérale. La compréhension du rôle des adipocytes in situ dans les échanges intercellulaires est encore limitée du fait des difficultés d'investigation in vivo et des limites des modèles cellulaires in vitro, aussi élaborés soient-ils. L'identification des acteurs impliqués dans ce dialogue intercellulaire s'avère essentielle et prometteuse pour définir de nouveaux biomarqueurs pronostiques et/ou prédictifs et cibles thérapeutiques potentielles. ■<br></p>',
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Correspondances en Onco-Théranostic / N° 4 décembre 2017 </li>
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<h2>Correspondances en Onco-Théranostic / N° 4 décembre 2017 </h2>
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<h2>
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Inflammation et cancer : une histoire qui dure </a>
</h2>
<p>
</p>
<div class="btw-bdr">
<p><span>Publié le : </span>08 janvier 2018</p>
<p><span>Paru dans : </span><a href="http://www.edimark.fr/correspondances-onco-theranostic/n_4_12-2017">Correspondances en Onco-Théranostic / N° 4 / déc. 2017</a></p>
<p><span>auteurs : </span>
<a href="/diane-damotte"><b>Pr Diane DAMOTTE</b>, </a><a href="/benoit-terris"><b>Pr Benoît TERRIS</b></a> </p>
<p><span>rubrique : </span>Dossier </p>
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<h2>
<a href="http://www.edimark.fr/correspondances-onco-theranostic/bronchopneumopathie-chronique-obstructive-cancer-poumon-bien-plus-qu-lien-epidemiologique">
Bronchopneumopathie chronique obstructive et cancer du poumon : bien plus qu'un lien épidémiologique ? </a>
</h2>
<p>
</p>
<div class="btw-bdr">
<p><span>Publié le : </span>08 janvier 2018</p>
<p><span>Paru dans : </span><a href="http://www.edimark.fr/correspondances-onco-theranostic/n_4_12-2017">Correspondances en Onco-Théranostic / N° 4 / déc. 2017</a></p>
<p><span>auteurs : </span>
<a href="/jerome-biton"><b>Dr Jérôme BITON</b>, </a><a href="/diane-damotte"><b>Pr Diane DAMOTTE</b></a> </p>
<p><span>rubrique : </span>Dossier </p>
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<h2>
<a href="http://www.edimark.fr/correspondances-onco-theranostic/classification-tnm-melanome-8e-edition">
Classification TNM pour le mélanome (8e édition) </a>
</h2>
<p>
</p>
<div class="btw-bdr">
<p><span>Publié le : </span>08 janvier 2018</p>
<p><span>Paru dans : </span><a href="http://www.edimark.fr/correspondances-onco-theranostic/n_4_12-2017">Correspondances en Onco-Théranostic / N° 4 / déc. 2017</a></p>
<p><span>auteur : </span>
<a href="/arnaud-fouchardiere"><b>Dr Arnaud DE LA FOUCHARDIÈRE</b></a> </p>
<p><span>rubrique : </span>Fiche </p>
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<h2>
<span class="unlocked"></span>
<a href="http://www.edimark.fr/correspondances-onco-theranostic/attention-spoilers">
Attention spoilers … </a>
</h2>
<p>
Notre dernière livraison de l'année est fastueuse ! La médecine de demain sera préventive. La lutte contre les conduites à risque (tabac, alcool et autres addictions, alimentation trop riche, exposition solaire excessive, infections... </p>
<div class="btw-bdr">
<p><span>Publié le : </span>29 décembre 2017</p>
<p><span>Paru dans : </span><a href="http://www.edimark.fr/correspondances-onco-theranostic/n_4_12-2017">Correspondances en Onco-Théranostic / N° 4 / déc. 2017</a></p>
<p><span>auteur : </span>
<a href="/frederique-penault-llorca"><b>Pr Frédérique PENAULT-LLORCA</b></a> </p>
<p><span>rubrique : </span>Editorial </p>
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<h2>
<a href="http://www.edimark.fr/correspondances-onco-theranostic/mystere-boule-gomme">
Mystère et boule de gomme ... </a>
</h2>
<p>
ObservationNous rapportons le cas d'une patiente de 55 ans, consultant pour un nodule infraclinique du sein gauche de 8 mm, découvert dans le cadre de son suivi. On relève en effet la présence d'antécédents d'épisodes inflammatoires du... </p>
<div class="btw-bdr">
<p><span>Publié le : </span>19 décembre 2017</p>
<p><span>Paru dans : </span><a href="http://www.edimark.fr/correspondances-onco-theranostic/n_4_12-2017">Correspondances en Onco-Théranostic / N° 4 / déc. 2017</a></p>
<p><span>auteurs : </span>
<a href="/magali-lacroix-triki"><b>Dr Magali LACROIX-TRIKI</b>, </a><a href="/alexander-valent"><b>Dr Alexander VALENT</b>, </a><a href="/malek-ferchiou"><b>Dr Malek FERCHIOU</b>, </a><a href="/camille-franchet-1"><b>Mlle Camille FRANCHET</b>, </a><a href="/emmanuelle-uro-coste"><b>Pr Emmanuelle URO-COSTE</b>, </a><a href="/marie-christine-mathieu"><b>Dr Marie-Christine MATHIEU</b></a> </p>
<p><span>rubrique : </span>Cas clinique </p>
</div>
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<li>
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<h2>
<a href="http://www.edimark.fr/correspondances-onco-theranostic/inflammation-intestinale-cancer-colorectal">
Inflammation intestinale et cancer colorectal </a>
</h2>
<p>
Le terme de maladies inflammatoires chroniques de l'intestin (MICI) est une appellation désignant un ensemble de lésions inflammatoires chroniques, intermittentes ou continues, d'étiologie inconnue, atteignant le tractus digestif. Les... </p>
<div class="btw-bdr">
<p><span>Publié le : </span>19 décembre 2017</p>
<p><span>Paru dans : </span><a href="http://www.edimark.fr/correspondances-onco-theranostic/n_4_12-2017">Correspondances en Onco-Théranostic / N° 4 / déc. 2017</a></p>
<p><span>auteurs : </span>
<a href="/gabrielle-deniziaut"><b>Dr Gabrielle DENIZIAUT</b>, </a><a href="/magali-svrcek"><b>Pr Magali SVRCEK</b></a> </p>
<p><span>rubrique : </span>Dossier </p>
</div>
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<li>
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<span class="icon-eye"></span>
</a>
</li>
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<div class="result-detail">
<h2>
<a href="http://www.edimark.fr/correspondances-onco-theranostic/lymphome-anaplasique-a-grandes-cellules-sur-implants-mammaires-etat-lieux-connaissances-clinicobiologiques">
Lymphome anaplasique à grandes cellules sur implants mammaires : état des lieux des connaissances clinicobiologiques </a>
</h2>
<p>
Le lymphome anaplasique à grandes cellules ALK– (ALCL ALK–) représente 7 % des lymphomes non hodgkiniens et 8 % des lymphomes T (1). Il peut survenir à tout âge, avec un pic d'incidence entre 50 et 60 ans. L'ALCL ALK– développé sur... </p>
<div class="btw-bdr">
<p><span>Publié le : </span>19 décembre 2017</p>
<p><span>Paru dans : </span><a href="http://www.edimark.fr/correspondances-onco-theranostic/n_4_12-2017">Correspondances en Onco-Théranostic / N° 4 / déc. 2017</a></p>
<p><span>auteurs : </span>
<a href="/corinne-haioun"><b>Pr Corinne HAIOUN</b>, </a><a href="/philippe-gaulard"><b>Pr Philippe GAULARD</b>, </a><a href="/camille-laurent"><b>Dr Camille LAURENT</b></a> </p>
<p><span>rubrique : </span>Dossier </p>
</div>
</div>
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</div> <div class="result-box favorite-bloc-26178">
<div class="result-options"><span class="type">Dossier </span>
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<li>
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<span class="icon-eye"></span>
</a>
</li>
</ul>
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<div class="result-content">
<div class="result-detail">
<h2>
<a href="http://www.edimark.fr/correspondances-onco-theranostic/steatopathie-metabolique-carcinome-hepatocellulaire">
De la stéatopathie métabolique au carcinome hépatocellulaire </a>
</h2>
<p>
La stéatopathie métabolique (SM), ou NAFLD (Non-Alcoholic Fatty Liver Disease), regroupe un spectre de maladies chroniques du foie allant de la simple accumulation excessive de lipides dans les hépatocytes, ou stéatose (Non-Alcoholic... </p>
<div class="btw-bdr">
<p><span>Publié le : </span>19 décembre 2017</p>
<p><span>Paru dans : </span><a href="http://www.edimark.fr/correspondances-onco-theranostic/n_4_12-2017">Correspondances en Onco-Théranostic / N° 4 / déc. 2017</a></p>
<p><span>auteurs : </span>
<a href="/nicolas-pote"><b>Dr Nicolas POTÉ</b>, </a><a href="/valerie-paradis"><b>Pr Valérie PARADIS</b></a> </p>
<p><span>rubrique : </span>Dossier </p>
</div>
</div>
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<div class="result-options"><span class="type">Dossier </span>
<ul>
<li>
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<span class="icon-eye"></span>
</a>
</li>
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<div class="result-content">
<div class="result-detail">
<h2>
<a href="http://www.edimark.fr/correspondances-onco-theranostic/surcharge-ponderale-cancerogenese-mammaire-focus-sur-dialogue-intercellulaire-in-situ">
Surcharge pondérale et cancérogenèse mammaire : focus sur le dialogue intercellulaire in situ </a>
</h2>
<p>
La surcharge pondérale (surpoids et obésité) de la population française adulte a augmenté depuis les années 1990 et cette progression est encore plus notable pour l'obésité seule. Actuellement, près de la moitié des adultes sont en... </p>
<div class="btw-bdr">
<p><span>Publié le : </span>19 décembre 2017</p>
<p><span>Paru dans : </span><a href="http://www.edimark.fr/correspondances-onco-theranostic/n_4_12-2017">Correspondances en Onco-Théranostic / N° 4 / déc. 2017</a></p>
<p><span>auteurs : </span>
<a href="/adrien-rossary"><b>Dr Adrien ROSSARY</b>, </a><a href="/laetitia-delort"><b>Dr Laetitia DELORT</b>, </a><a href="/marie-goepp"><b>Dr Marie GOEPP</b>, </a><a href="/florence-caldefie-chezet"><b>Pr Florence CALDEFIE-CHEZET</b>, </a><a href="/marie-paule-vasson"><b>Pr Marie-Paule VASSON</b></a> </p>
<p><span>rubrique : </span>Dossier </p>
</div>
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Chronos </a>
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Il était une fois, en des temps très anciens, voire bien davantage, Ouranos, le dieu du ciel, et Gaïa, la déesse de la terre. Leur fils Cronos, ainsi que tous ses frères et sœurs – les Titans et Titanides –, étaient maintenus... </p>
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<p><span>Publié le : </span>18 décembre 2017</p>
<p><span>Paru dans : </span><a href="http://www.edimark.fr/correspondances-onco-theranostic/n_4_12-2017">Correspondances en Onco-Théranostic / N° 4 / déc. 2017</a></p>
<p><span>auteur : </span>
<a href="/jean-joseph-julaud"><b>M Jean-Joseph JULAUD </b></a> </p>
<p><span>rubrique : </span>Vocabulaire</p>
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<!-- PAGINATION-->
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<h2 class="title-level-2">Les autres parutions de cette publication</h2>
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N° 1 / mars 2018 </span>
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'content' => '<h2>Observation<br></h2><p>Nous rapportons le cas d'une patiente de 55 ans, consultant pour un nodule infraclinique du sein gauche de 8 mm, découvert dans le cadre de son suivi. On relève en effet la présence d'antécédents d'épisodes inflammatoires du sein gauche dans un contexte de dystrophie kystique. Une tumorectomie diagnostique est réalisée en décembre 2016, montrant une lésion nodulaire de 12 mm, septée par des travées fibreuses, d'aspect bien limité en périphérie et partiellement kystique <a href="#" class="exponent">(figure 1A)</a>. Les formations kystiques sont bordées par un revêtement focalement papillaire, le plus souvent en métaplasie malpighienne <a href="#tag-exponent-figure-0" data-fancybox-width="720" data-fancybox-height="600" class="link-default btn-popup">(figure 1B, C)</a>. Il s'y associe un contingent glandulaire mucosécrétant (positif au bleu alcian), tantôt sous la forme de cellules isolées en bordure des kystes, mêlées aux cellules malpighiennes, tantôt sous la forme de massifs rigides et cribriformes situés en périphérie des kystes <a href="#tag-exponent-figure-0" data-fancybox-width="720" data-fancybox-height="600" class="link-default btn-popup">(figure 1D, E)</a>. On observe également quelques petits amas de cellules intermédiaires. Les atypies cytonucléaires sont modérées et les mitoses, dans l'ensemble, rares (présentes notamment dans les couches basales des zones malpighiennes) <a href="#tag-exponent-figure-0" data-fancybox-width="720" data-fancybox-height="600" class="link-default btn-popup">[figure 1F]</a>. 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L'index de prolifération Ki67 est assez élevé au niveau de la composante glandulaire (marquage nucléaire de 30 % des cellules) et souligne la prolifération au niveau de l'assise basale des zones malpighiennes.<br></p><p>Une hybridation in situ fluorescente <a href="#tag-exponent-figure-1" data-fancybox-width="720" data-fancybox-height="600" class="link-default btn-popup">(figure 2)</a> est réalisée à l'aide d'une sonde “maison” MECT1/CRTC1-MAML2, afin de rechercher une translocation t(11;19)(q21;p13) avec gène de fusion <i>CRTC1</i>-<i>MAML2</i>, réarrangement le plus souvent décrit dans les carcinomes mucoépidermoïdes salivaires <i>(1)</i>. Il n'est pas retrouvé de réarrangement. Enfin, une hybridation génomique comparative <i>(CGH array)</i> est effectuée et permet de mettre en évidence des anomalies segmentaires de grande taille sur plusieurs chromosomes : pertes en 1p36p11, 12q13q23 et gains en 3q21q29 ; autant d'anomalies rapportées dans les carcinomes mucoépidermoïdes des voies aérodigestives supérieures sans transcrit de fusion <i>CRTC1-MAML2</i> <a href="#tag-exponent-figure-2" data-fancybox-width="720" data-fancybox-height="600" class="link-default btn-popup">(figure 3)</a> <i>[2]</i>. On observait également d'autres anomalies segmentaires de petite taille (chromosomes 10, 15 et 22). À noter que le profil génomique était d'interprétation difficile en raison de la faible richesse en cellules tumorales (contexte très inflammatoire). <br></p><p>Devant ces aspects histopathologiques et moléculaires inhabituels, le diagnostic finalement retenu était celui de <b>lésion mucoépidermoïde du sein d'interprétation difficile, à malignité incertaine</b>, ce qui peut correspondre soit à un carcinome mucoépidermoïde de bas grade dans une forme essentiellement in situ, soit à une lésion atypique métaplasique mucoépidermoïde dans un contexte inflammatoire chronique. Une surveillance soutenue est proposée.<br></p><h2>Discussion<br></h2><p>Les carcinomes mucoépidermoïdes du sein représentent une entité histologique très rare, similaire à celle rapportée dans les glandes salivaires <i>(1, 3)</i>. Leur incidence est en effet estimée à 0,3 % des cancers du sein. La présentation clinique de ces tumeurs ne montre pas de particularité notable, en dehors d'un possible écoulement mamelonnaire inaugural en cas de localisation rétroaréolaire. La taille tumorale varie habituellement de 0,5 à 15 cm. Les formes de bas grade sont le plus souvent bien circonscrites, avec des kystes mucoïdes, comme rapporté dans notre observation. Sur le plan histologique, les caractéristiques de ces carcinomes sont similaires à celles rapportées dans leur localisation salivaire : prolifération faite de massifs parfois kystiques, dont le centre est occupé par des cellules épidermoïdes (sans aller jusqu'à la kératinisation) ou mucosécrétantes CK7+ CK18+, et délimités en périphérie par des cellules basaloïdes CK14+ et intermédiaires CK5/6+ p63+. La plupart des carcinomes mucoépidermoïdes du sein sont de bas grade (et de bon pronostic), avec une prédominance de cellules mucosécrétantes. Les formes de haut grade sont exceptionnelles, généralement solides, avec une prédominance de la composante malpighienne <i>(3)</i>. L'association avec une composante intracanalaire est possible. Dans les rares cas étudiés dans la littérature (3 cas !) et d'après notre expérience personnelle (1 cas), les récepteurs hormonaux ne sont pas exprimés <i>(3)</i>, et HER2 n'est pas surexprimé (phénotype triple-négatif) [donnée personnelle].<br></p><p>Sur le plan moléculaire, la plupart des carcinomes mucoépidermoïdes salivaires sont caractérisés par une translocation t(11;19)(q21;p13) avec gène de fusion <i>CRTC1</i>-<i>MAML2</i>, ou, plus rarement, t(11;15)(q21;q26) avec gène de fusion <i>CRTC3-MAML2 (1)</i>. Dans le sein, la littérature est très pauvre, et seule une délétion partielle en 11q21 <i>(MAML2)</i> a été rapportée <i>(4)</i>. Dans notre observation, il n'est pas retrouvé de réarrangement impliquant le gène <i>MAML2</i>, et on observe des anomalies segmentaires de grande taille sur plusieurs chromosomes (pertes en 1p, 12q et gain en 3p) également rapportées dans les carcinomes mucoépidermoïdes salivaires sans transcrit de fusion, ces derniers étant plutôt de haut grade <i>(2)</i>. Cependant, du fait du cruel manque de ressources bibliographiques pour les formes mammaires, nous n'avons pas retenu ces altérations moléculaires comme suffisantes pour nous permettre de poser un diagnostic de certitude. Par ailleurs, le contexte inflammatoire avéré et la notion des antécédents dans notre observation nous ont incités à la prudence. La biologie moléculaire n'est pas la panacée, et c'est donc un compte-rendu certes plein de doutes et d'incertitude, mais aussi de bon sens clinique, qui est parvenu au chirurgien. 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L'histoire naturelle des MICI est composée de périodes de poussées, entrecoupées de périodes de rémission de durée variée ; une minorité de malades ont une évolution continue. <br></p><p>Les malades atteints de MICI présentent un risque accru de développer certains cancers comparativement à la population générale, en particulier des cancers gastro-intestinaux (cancers colorectaux [CCR], adénocarcinomes de l'intestin grêle, lymphomes intestinaux, cancers du canal anal et cholangiocarcinome) <i>[2]</i>. L'inflammation intestinale chronique est considérée comme un promoteur du mécanisme de cancérogenèse. Plus récemment, il est apparu que les malades atteints de MICI avaient également un risque augmenté de voir apparaître des cancers extra-intestinaux du fait de cet état inflammatoire sous-jacent. Nous nous intéresserons plus particulièrement, au cours de cette revue, aux cancers colorectaux (CCR). <br></p><p>Les CCR compliquant les MICI, qui, dans leur très grande majorité, sont des adénocarcinomes, sont précédés d'une lésion précancéreuse, la dysplasie (ou néoplasie intraépithéliale). Contrairement aux adénomes qui précèdent les CCR sporadiques, la dysplasie compliquant les MICI revêt des aspects morphologiques plus polymorphes, et elle a notamment un caractère multifocal. La surveillance actuelle des malades atteints de MICI se fonde sur le concept d'un continuum lésionnel entre l'inflammation, la dysplasie et l'adénocarcinome. Outre ces particularités cliniques et morphologiques, les CCR survenant dans un contexte de MICI présentent des caractéristiques moléculaires qui les distinguent des CCR sporadiques. Nous verrons, au cours de cette revue de la littérature, comment l'inflammation peut contribuer au développement de cette cancérogenèse. Nous mentionnerons à cette fin le rôle du microbiote, ainsi que celui de la réponse immune, qu'elle soit innée ou acquise. <br></p><h2>Particularités clinicopathologiques des cancers colorectaux compliquant une MICI<b> </b><br></h2><p>Le risque de développer un CCR qu'encourent les malades atteints de MICI avec localisation colique est 1,5 à 2 fois plus élevé que dans la population générale <i>(3)</i>. Même si l'on a longtemps considéré que le risque de dégénérescence maligne au cours d'une MC colique était plus faible qu'en cas de RCH, il est maintenant clairement établi qu'il existe un surrisque de CCR au cours de la MC colique et que ce risque est identique à celui des malades atteints de RCH. <br></p><p>Les CCR survenant dans un contexte de MICI présentent quelques particularités à la fois cliniques et pathologiques par rapport aux CCR sporadiques : les CCR compliquant les MICI surviennent en moyenne 20 ans plus tôt que ceux apparaissant dans la population générale (qui surviennent le plus souvent vers l'âge de 70 ans). Les CCR compliquant une RCH surviennent plus fréquemment au niveau du côlon distal. En revanche, la topographie des lésions néoplasiques dans la MC est différente de celle observée dans la RCH, avec une prédominance dans le côlon sigmoïde droit. De plus, dans la MC, les cancers sont souvent détectés dans des by-pass ou dans des segments exclus de l'intestin. D'un point de vue morphologique, les CCR compliquant une MICI se développent à partir de lésions dysplasiques plus polymorphes que les CCR sporadiques, qui sont précédés par des adénomes polypoïdes résécables la plupart du temps par endoscopie. Très schématiquement, on distingue des lésions de dysplasie en relief et des lésions de dysplasie en muqueuse plane (selon qu'elles sont visibles ou non en endoscopie). Parmi les lésions polypoïdes, le caractère résécable ou non des lésions en endoscopie permet de définir les lésions de type :<br></p><ul><li><i>“adenoma-like”</i>, si elles ressemblent aux adénomes sporadiques que l'on observe en dehors d'un contexte de MICI ;<br></li></ul><ul><li><i>“non-adenoma-like”</i>, si elles ne ressemblent pas à des adénomes.<br></li></ul><p>Ces différents types de dysplasie impliquent une prise en charge différente que nous n'aborderons pas dans cet article. Par ailleurs, les cancers compliquant les MICI sont souvent plurifocaux. De même, certains types histologiques (adénocarcinomes mucineux et carcinomes à cellules indépendantes) sont plus fréquemment observés chez ces malades que dans la population générale <i>(4)</i>. <br></p><p>Plusieurs arguments cliniques et pathologiques viennent étayer le fait que l'inflammation chronique joue un rôle important dans la cancérogenèse compliquant les MICI. En effet, les CCR compliquant la RCH et la MC surviennent tous 2 dans des zones inflammatoires. Par ailleurs, l'augmentation du risque de CCR est liée principalement à la durée d'évolution de la maladie, ce risque devenant significatif après 8 à 10 ans d'évolution. L'étendue de la colite est un autre facteur de risque important, le risque étant majeur en cas de pancolite. Les malades atteints de pancolite développent en général un CCR 10 ans avant les malades n'ayant qu'une colite gauche. À l'inverse, les malades ayant une MICI sans inflammation colique et les malades ayant une RCH limitée au rectum ne présentent pas de surrisque de CCR. Le risque de CCR est également augmenté chez les malades ayant une cholangite sclérosante primitive – une condition idiopathique caractérisée par une inflammation des voies biliaires –, qui prédispose d'ailleurs également ces malades à un cancer des voies biliaires. Plus récemment, il est apparu que l'intensité de l'inflammation était également un facteur de risque indépendant de survenue de CCR <i>(5)</i>. Un jeune âge de survenue de la colite a été rapporté comme potentiel facteur de risque indépendant de CCR dans certaines études, mais pas dans toutes. <br></p><h2>Les cancers colorectaux survenant dans un contexte de MICI présentent des particularités moléculaires par rapport aux cancers colorectaux sporadiques <br></h2><p>Le CCR représente un modèle classique de cancérogenèse multi-étape, caractérisée par l'apparition d'altérations génétiques successives qui sont responsables de la transformation d'une cellule colique normale en cellule cancéreuse, selon la séquence : adénome avec dysplasie, carcinome in situ, carcinome infiltrant. Les CCR sont hétérogènes d'un point de vue moléculaire. Six sous-types moléculaires ont récemment été individualisés <i>(6)</i>. Les CCR sporadiques sont la conséquence d'une instabilité génomique. Très schématiquement, les 2 principaux types d'instabilité génomique impliquée dans la cancérogenèse colorectale sont :<br></p><ul><li>l'instabilité chromosomique (<i>Chromosomal Instability</i> [CIN]), qui représente environ 85 % des cas, et qui est caractérisée par un nombre anormal de chromosomes, un contenu anormal en ADN ou des altérations chromosomiques telles que des délétions, des translocations et des amplifications. Dans ce cas, la perte de matériel chromosomique (<i>Loss of Heterozygosity</i> [LOH]) survient fréquemment, incluant notamment les gènes <i>APC </i>(voie Wnt/wingless), <i>P53</i> et <i>DCC</i> <i>(Deleted in Colorectal Cancer)</i>. Ces tumeurs sont typiquement <i>Microsatellite Stable</i> (MSS) ;<br></li></ul><ul><li>l'instabilité microsatellitaire : l'émergence du phénotype <i>Microsatellite Instable</i> (MSI) est due à des altérations des gènes de réparation de mésappariement des bases (gènes <i>MMR [MisMatch Repair]</i>), dans l'immense majorité des cas. Dans le syndrome héréditaire HNPCC <i>(Hereditary Non Polyposis Colorectal Cancer)</i>/Lynch dans lesquels le phénotype MSI a initialement été décrit, il s'agit de mutations constitutionnelles des gènes <i>MSH2, MLH1, MSH6 </i>ou <i>PMS2</i>, prédisposant les malades à la survenue de cancers par inactivation somatique du second allèle dans la tumeur. Dans les cancers sporadiques MSI, la cause principale est la méthylation somatique et bi-allélique du promoteur du gène <i>MLH1</i>. Des altérations épigénétiques peuvent également contribuer à une expression altérée de certains gènes impliqués dans la cancérogenèse ; on peut citer notamment le phénotype CIMP <i>(CpG Island Methylator Phenotype)</i>, qui survient en cas de méthylation des cytosines présentes au niveau de la région promotrice des gènes, de même que les altérations des micro-ARN, petits ARN non codants constitués de 18 à 25 nucléotides de long, qui jouent un rôle crucial dans la régulation post-transcriptionnelle des gènes et dans l'homéostasie cellulaire.<br></li></ul><p>La plupart des altérations moléculaires responsables du développement des CCR sporadiques semblent également jouer un rôle dans la cancérogenèse colorectale compliquant les MICI. En effet, les 2 voies majoritairement impliquées dans la cancérogenèse colorectale sporadique, c'est-à-dire CIN et MSI, le sont également, et ce dans les mêmes proportions globales <i>(7)</i>. Cependant, des différences existent entre ces 2 modes de cancérogenèse, en particulier en termes de fréquence et de moment de survenue des altérations génétiques. De plus, les profils d'expression des gènes impliqués dans les CCR compliquant les MICI semblent significativement différents de leurs homologues sporadiques <i>(8)</i>. Ainsi, les mutations du gène qui sont les plus fréquemment observées dans la cancérogenèse colorectale compliquant une MICI, surviennent à un stade précoce, alors que ces mutations sont considérées, dans la cancérogenèse colorectale sporadique, comme le dernier événement qui transforme l'adénome en adénocarcinome. Leur fréquence est toutefois identique dans les 2 types de cancérogenèse (environ 60 %). Ces mutations sont même observées au niveau de la muqueuse colique non dysplasique des malades atteints de MICI, ce qui suggère que l'inflammation pourrait en être responsable. De même, la perte de fonction du gène <i>APC</i>, qui est un événement précoce dans la cancérogenèse colorectale sporadique, est moins fréquente (13 % versus 70 % dans la cancérogenèse sporadique) et survient habituellement plus tardivement. En dépit de cela, l'accumulation nucléaire de la β-caténine, témoin de l'activation de la voie de signalisation WNT “canonique”, est fréquemment observée. Les mutations de <i>KRAS</i> semblent également moins fréquentes (20 %). À l'inverse, plusieurs gènes sont mutés plus fréquemment, voire uniquement chez les malades atteints de MICI, tels que <i>SOX9</i> et <i>EP300</i>, qui codent pour des protéines impliquées dans la voie WNT. De plus, les analyses par “haut débit” ont permis de mettre en évidence des mutations récurrentes des composants des réseaux Rho et Rac GTPase. Ainsi, dans les MICI, la dérégulation de la voie WNT pourrait s'effectuer par le biais de mutations activatrices d'autres intervenants que ceux de la voie dite “canonique”. L'une des hypothèses serait que la voie WNT serait activée par l'inflammation, en l'absence de mutations des gènes <i>APC</i> ou , possiblement grâce au NF-κB, l'un des facteurs clés de la transcription qui régule les réponses immunologiques et inflammatoires (cf. infra). Parmi les autres gènes fréquemment mutés figure l'interleukine 16 (IL-16), une cytokine chimio-attractante qui peut stimuler la sécrétion, par les monocytes, de cytokines pro-inflammatoires, ce qui a pour conséquence d'entretenir l'inflammation.<br></p><p>Un phénotype MSI est également rapporté, avec une fréquence relativement semblable à celle observée dans les CCR sporadiques (fréquence globale de 8,3 %) <i>[9]</i>. Les mécanismes moléculaires sous-tendant cette oncogenèse MSI semblent toutefois différents de ceux observés dans les CCR MSI sporadiques, et proches de ceux observés dans les tumeurs MSI héréditaires du syndrome de Lynch (perte impliquant les 4 protéines MMR, faible fréquence de la méthylation du promoteur de <i>MLH1</i>). Les néoplasies colorectales MSI survenant dans un contexte de MICI sont plutôt liées à l'inflammation chronique. En effet, notre groupe a montré que l'inactivation de la MGMT (O6-méthylguanine ADN méthyltransférase), une enzyme supprimant certains adduits (O6 méthylguanine) sur la molécule d'ADN, dont la synthèse est notamment augmentée durant l'inflammation, constitue un événement sous-tendant l'émergence d'un phénotype MSI dans la cancérogenèse colorectale compliquant les MICI <i>(10)</i>, de même que la surexpression de miR-155, un micro-ARN dont la synthèse est accrue au cours de l'inflammation et qui a pour cible les protéines MMR. <br></p><h2>L'inflammation intestinale chronique est induite par de nombreux signaux exogènes et endogènes et médiée par de multiples cellules immunes <br>et non immunes<br></h2><h3>Physiopathologie des MICI<br></h3><p>Dans le tube digestif, les cellules épithéliales intestinales constituent une barrière qui orchestre les interactions complexes entre l'hôte et son environnement (qui inclut des billions de micro-organismes potentiellement délétères) et maintient l'homéostasie tissulaire. Cette barrière est par ailleurs recouverte d'une couche de mucus et comporte des cellules du système immunitaire (SI). Des dommages au niveau de cette barrière ont pour conséquences une rupture de l'homéostasie cellulaire, une réponse inflammatoire pathologique et la survenue de néoplasies <i>(11)</i>. <br></p><p>Les MICI seraient une réponse inappropriée du système immunitaire muqueux au contenu intestinal ou à des signaux prolongés de danger muqueux (<i>Danger-Associated Molecular Pattern</i> [DAMP]) chez un individu prédisposé génétiquement. Elles font donc intervenir des facteurs environnementaux et génétiques, de même que le microbiote, ce qui a pour conséquence une dérégulation du système immunitaire inné (schématiquement neutrophiles, monocytes, macrophages et cellules dendritiques) et du système immunitaire adaptatif (immunité humorale et cellules T effectrices, en particulier Th17), responsables d'une inflammation intestinale chronique typique de la RCH et de la MC. D'autres cellules impliquées dans les processus inflammatoires (tels que l'inflammasome et les micro-ARN “régulateurs”) interviennent également dans la physiopathologie des MICI <i>(1)</i>. <br></p><p>Les techniques de haut débit de type GWAS <i>(Genome-Wide Association Studies)</i> ont permis d'identifier des mutations au niveau de gènes de prédisposition aux MICI, incluant des gènes impliqués dans la barrière intestinale, la défense microbienne, la régulation de l'immunité de type inné, la genèse d'espèces réactives de l'oxygène (<i>Reactive Oxygen Species</i> [ROS]), le stress du réticulum endoplasmique et l'immunité adaptative. Dans certains cas, la mutation d'un seul de ces gènes est suffisante pour causer la maladie ; dans d'autres, il faut une combinaison de mutations. Parmi les nombreuses fonctions biologiques associées à ces gènes de susceptibilité, il faut citer la voie de l'interleukine 23 et des cellules helper (Th)17 impliquées dans la différenciation des cellules T, et la voie des gènes de l'autophagie (processus cellulaire de formation de vacuoles intracytoplasmiques aboutissant à la séquestration puis à la dégradation d'organelles ou de complexes protéiques non fonctionnels), qui sont impliqués dans les défauts de l'immunité innée. <br></p><h3>Principales cytokines impliquées dans l'inflammation intestinale<br></h3><p>Le microenvironnement inflammatoire des MICI, qui comprend un grand nombre de cellules immunes, des cellules épithéliales, des cellules stromales, des cytokines (CK) et des chimiokines, présente beaucoup de similitudes avec le microenvironnement des cancers. Cela suggère donc des médiateurs de l'inflammation et des mécanismes identiques dans les 2 types de cancérogenèse (sporadique et compliquant une MICI). Ces médiateurs, produits par les cellules inflammatoires, interagissent avec les cellules immunes et jouent donc un rôle majeur dans l'inflammation et les cancers qui lui sont associés. <br></p><p>Dans les CCR compliquant les MICI, les CK proinflammatoires (telles que l'IL-1B, l'IL-6 et le TNF) sont constamment présentes dans la muqueuse intestinale. Les cellules immunes de la muqueuse sont une source abondante d'IL-1B. L'IL-6 est également abondamment produite dans la muqueuse des malades ayant une MICI et a de vastes implications dans la pathogénie des MICI : activation des cellules immunes, inhibition de l'apoptose et induction d'une différenciation de type Th17. Les modèles murins d'inflammation chronique nous permettent de mieux comprendre les mécanismes moléculaires qui gouvernent la transition de l'inflammation vers le cancer <i>(12)</i>. Le NF-κB joue un rôle essentiel dans cette transition. Dans les modèles murins où est constitutivement activée la kinase IκB, qui phosphoryle la molécule IκB (l'inhibiteur du NF-κB), on assiste à un développement accéléré de CCR lié à une augmentation des dommages de l'ADN. L'une des principales CK induites par NF-κB est l'IL-6, qui joue un rôle crucial dans l'initiation et la progression des CCR compliquant une MICI. L'IL-6, qui est sécrétée par les cellules du SI de la lamina propria, peut augmenter la prolifération des cellules épithéliales, de même qu'elle peut les protéger de l'apoptose. Dans le modèle murin AOM-DSS, la délétion de l'IL-6 réduit la tumorigenèse. L'IL-6 active STAT3 dans les cellules épithéliales, ce qui favorise alors la tumorigenèse en facilitant la prolifération des cellules, l'inhibition de l'apoptose et certaines voies pro-tumorigéniques. <br></p><p>L'autre versant majeur de la voie NF-κB est l'activation du TNF, une CK pro-inflammatoire impliquée dans de nombreux processus pathologiques. Dans les modèles murins, l'activation constitutive de la voie WNT induit la production de TNF, qui aboutit à une augmentation de l'activation du NK-κB, avec une dédifférenciation des cellules épithéliales et une initiation tumorale favorisée <i>(11)</i>. <br></p><h3>Microbiote, inflammation et cancer<br></h3><p>Le microbiote est fondamental à l'éducation du SI après la naissance. L'hypothèse hygiéniste suggère que l'amélioration des conditions sanitaires (diminution des maladies infectieuses et de l'exposition aux parasites intestinaux, vaccinations, etc.) induirait une moins bonne éducation du SI et, ainsi, prédisposerait aux maladies médiées par l'immunité. <br></p><p>En cas d'eubiose, les cellules intestinales épithéliales sécrètent des mucines et des peptides antimicrobiens et les MAMP <i>(Microbe-Associated Molecular Pattern)</i> induisent la sécrétion de cytokines épithéliales (TSLP <i>[thymic stromal lymphopoietin]</i>], IL-33, IL-25 et TGF-β) qui permettent aux cellules dendritiques naïves du tube digestif de se différencier en cellules dendritiques tolérogéniques et en macrophages, ce qui est suivi de la génération de lymphocytes T régulateurs, ainsi que de la synthèse d'immunoglobulines A, et l'établissement d'une homéostasie du SI. Grâce à d'autres mécanismes, qui incluent entre autres la sécrétion de TGF-β et d'IL-10 par les lymphocytes T régulateurs et la sécrétion d'IL‑10 par les macrophages, un mécanisme de tolérance s'installe et est maintenu. <br></p><p>Les MICI sont associées à un déséquilibre du microbiote intestinal connu sous le nom de dysbiose, à la fois quantitativement (excès de certaines bactéries et déficit en d'autres) et qualitativement (diminution de la diversité microbienne, augmentation de certains <i>Escherichia coli </i>entéro-adhérents et invasifs, diminution de <i>Faecalibacterium prausnitzii </i>aux propriétés anti-inflammatoires). La dysbiose joue un rôle dans le développement de l'inflammation intestinale. En effet, en cas de dysbiose, les MAMP stimulent la production de CK pro-inflammatoires (sécrétion d'IL-1, -6 et -18 par les cellules épithéliales et d'IL-6, -12 et -23 par les cellules dendritiques et les macrophages), ce qui permet le développement de lymphocytes T effecteurs CD4+ Th1 et Th17. En fonction des CK présentes dans le milieu, des cellules TH2 (qui médient des réponses de type TH2) ou TH9 (qui altèrent la fonction de barrière intestinale) sont générées. Les cellules lymphoïdes du SI inné, qui comprennent les cellules <i>NK-like</i> et les lymphocytes intraépithéliaux γδ, répondent à ces CK pro-inflammatoires en favorisant le recrutement des polynucléaires neutrophiles. <br></p><p>Des altérations du microbiote contribuent significativement au développement à la fois de la colite et de la néoplasie. Ainsi, dans les modèles murins développant des cancers liés à des colites, le cancer ne survient pas quand les souris sont dépourvues de tout germe ou traitées par des antibiotiques <i>(13)</i>. La dysbiose peut agir de 2 manières : en favorisant, d'une part, l'inflammation chronique et, d'autre part, la production de facteurs carcinogénétiques. Des prélèvements de selles provenant de malades atteints de CCR ont montré des niveaux plus élevés de certaines bactéries (<i>Fusobacterium</i>, <i>Enterococcus</i>, <i>Escherichia</i>, <i>Shigella</i>, <i>Klebsiella</i>, <i>Streptococcus</i>, et <i>Peptostreptococcus</i>, <i>Firmicutes</i>, <i>Bacteroidetes</i>) chez eux que chez les contrôles, ainsi qu'une déplétion en bactéries appartenant à la famille des <i>Lachnospiraceae</i>. La compréhension des mécanismes de cette cancérogenèse ne fait toutefois que commencer. Les interactions entre le génome de l'hôte, les récepteurs des cellules épithéliales coliques et le microbiote intestinal font actuellement l'objet d'intenses recherches. <br></p><h2>Rôle du stress oxydatif <i>(14)</i><br></h2><p>Les CCR survenant dans un contexte de MICI se développent au niveau d'une muqueuse siège d'une inflammation et seraient la conséquence d'un continuum lésionnel entre l'inflammation, la dysplasie (d'abord de bas grade puis de haut grade) et l'adénocarcinome. Au cours de ce mécanisme d'oncogenèse, l'instabilité, à la fois chromosomique et microsatellitaire, ainsi que la méthylation des îlots CpG, peuvent survenir précocement au niveau de la muqueuse inflammatoire, avant la survenue de la dysplasie, ce qui suggère un rôle clé de l'inflammation. Outre des gènes “classiques”, que nous venons d'évoquer, l'expression de plusieurs gènes liés à l'inflammation tels que cyclooxygénase-2 <i>(COX-2)</i>, nitric oxyde (NO) synthase-2 et le gène est également augmentée dans la muqueuse inflammatoire des malades ayant une RCH ou une MC active. <br></p><p>La muqueuse colique des malades atteints de RCH est le siège d'un renouvellement accru des cellules épithéliales, avec des taux de prolifération et d'apoptose plus importants dans les zones actives que dans les zones quiescentes. Ce renouvellement cellulaire accru n'est toutefois pas suffisant pour expliquer la survenue de lésions néoplasiques. L'une des hypothèses est que le stress oxydatif qui accompagne l'inflammation chronique contribuerait à la transformation néoplasique. Ainsi, des réactifs de l'oxygène (<i>Reactive Oxygen and Nitrogen Species</i> [RONS]), produits par les cellules inflammatoires exprimant COX-2 et NOS-2 à la fois agiraient directement au niveau des cellules épithéliales, et conduiraient également à la survenue d'altérations génétiques et épigénétiques conduisant la carcinogenèse. <br></p><p>Il semblerait que les radicaux libres puissent affecter de nombreux processus métaboliques, incluant ceux qui régulent l'ADN, l'ARN, les protéines et les lipides. Quand ils affectent des gènes ou des protéines impliqués dans l'homéostasie des colonocytes, tels que <i>P53</i>, alors la dysplasie puis le cancer surviennent. Il est d'ailleurs intéressant de noter que le spectre des mutations de <i>P53</i> observées dans un contexte de MICI est différent de celui observé dans un contexte sporadique <i>(8)</i>. <br></p><p>Or, ce type de mutations de <i>P53</i> a précédemment été corrélé positivement à l'expression, dans les tumeurs coliques, d'une enzyme, iNOS, que l'on pense être le témoin des dommages de l'ADN liés à l'inflammation. En effet, l'expression colique de iNOS est augmentée dans les MICI. D'autres métabolites réactifs, tels que les produits de la peroxydation des lipides, sont également capables de causer des altérations au niveau de l'ADN, à type de transitions, notamment au niveau du gène <i>P53</i>. <br></p><p>Les études de cartographie de l'instabilité génomique secondaire à l'aneuploïdie de l'ADN nous renseignent sur le fait que ces populations cellulaires sont plus largement distribuées au sein de la muqueuse colique inflammatoire, occupant ainsi de larges territoires muqueux qui deviennent alors autant d'endroits où peuvent se développer des lésions tumorales (notion d'effet de champ, ou <i>field defect</i>, dans la littérature anglophone) <i>[15]</i>.<br></p><p>Le stress oxydatif pourrait également affecter le système MMR, responsable de l'instabilité microsatellitaire, de même que les gènes du système BER <i>(Base Excision Repair)</i>. La <a href="#" class="exponent">figure</a> récapitule comment l'inflammation peut contribuer au développement de la carcinogenèse colorectale dans les MICI.<br></p><h2>Chimioprévention et perspectives thérapeutiques<br></h2><p>L'un des axes de recherche actuelle dans les MICI concerne le rôle protecteur de certains traitements ou de certains aliments. En théorie, les traitements réduisant l'inflammation devraient avoir un effet chimiopréventif. Les traitements actuellement utilisés en pratique clinique comme pouvant induire et maintenir une rémission chez les patients ayant une MICI sont les 5-aminosalicylés (5-ASA), le méthotrexate, les thiopurines (azathioprine et 6-mercaptopurine) et les anti-TNF (infliximab, adalimumab, golimumab, certolizumab pégol). Actuellement, l'objectif thérapeutique recherché est de plus en plus fréquemment une cicatrisation muqueuse <i>(mucosal healing)</i>, facteur de bon pronostic à long terme <i>(16)</i>. En dépit d'un effet anticarcinogénique spécifique des 5-aminosalicylés, 2 méta-analyses ont conclu à des résultats contradictoires. Les résultats de la cohorte CESAME suggèrent que les thiopurines auraient un rôle protecteur uniquement chez les malades ayant une colite étendue évoluant depuis plus de 10 ans <i>(3)</i>. <br></p><p>La découverte de médiateurs cellulaires et moléculaires de l'inflammation intestinale, notamment grâce aux modèles murins et aux approches par haut débit, pourrait permettre de proposer de nouvelles thérapies préventives du cancer chez les malades atteints de MICI. C'est notamment le cas de l'IL-6 dont l'inhibition pourrait constituer une stratégie thérapeutique intéressante. En effet, dans les modèles murins de CCR compliquant une MICI, l'inhibition ou l'invalidation de l'IL-6 ou de son récepteur réduit la croissance tumorale. Des inhibiteurs de l'IL-6 ou de son récepteur sont actuellement utilisés dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde et de la maladie de Castleman. Ces inhibiteurs de l'IL-6 pourraient d'ailleurs être utilisés en association avec les anti-TNF. ■<br></p>',
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Les lymphomes représentent seulement 0,04 à 5 % des cancers du sein. L'incidence des iALCL, estimée à moins de 1 cas pour 500 000 femmes porteuses d'implants mammaires, reste faible <i>(4).</i> Dans la cohorte Lymphopath, recensant plus de 40 000 cas de lymphome depuis 2010, nous avons identifié 439 lymphomes primitifs du sein, dont près de 10 % étaient des lymphomes T <a href="#" class="exponent">(figure 1)</a> <i>[1].</i> Ces derniers étaient majoritairement des ALCL ALK–. Fait particulier, tous les cas d'ALCL ALK– primitifs du sein (n = 41) se sont développés sur des implants mammaires, confirmant une forte association entre ce sous-type de lymphome et la pose de prothèses mammaires. Si certains auteurs ont suggéré que cette association était peut-être fortuite, le nombre croissant de publications à ce sujet ainsi que l'incidence de ce type de lymphome, qui a presque doublé en France en 7 ans, tendent à prouver le contraire, sans que les mécanismes physiopathologiques de ce lymphome soient encore clairement élucidés.<br></p><h2>Présentation clinique<br></h2><p>L'âge moyen de survenue des iALCL est de 52 ans (extrêmes : 28-87 ans). Le délai de survenue entre la pose de la prothèse et l'iALCL est extrêmement variable et est en moyenne de 10 ans (extrêmes : 1-30 ans). Il existe plusieurs modes de révélation clinique : épanchement périprothétique, masse mammaire, plus rarement œdème, érythème, trouble de la sensibilité ou douleur. Il a également été rapporté des modes de révélation atypiques, comme une mastite, un rash cutané, une ulcération ou une adénopathie axillaire isolée. <br></p><p>Il existe 2 présentations cliniques principales, aux pronostics sensiblement différents :<br></p><ul><li>un <i>seroma,</i> ou épanchement périprothétique (70 à 80 % des patientes), s'accompagnant parfois d'une contracture de la prothèse, mais sans masse mammaire associée. Il s'agit d'un épanchement liquidien fibrinoïde de volume variable développé autour d'une capsule souvent fibreuse ;<br></li></ul><ul><li>une masse mammaire de taille variable (20 à 30 % des cas), généralement indolore, associée parfois à un épanchement périprothétique.<br></li></ul><h2>Diagnostic histopathologique<br></h2><p>Le diagnostic des iALCL se réalise sur l'analyse cytologique d'un épanchement périprothétique et/ou sur l'analyse histologique des fragments de prothèses mammaires fixés et inclus en paraffine. Ce diagnostic est parfois difficile, nécessitant des examens immunohistochimiques complémentaires, et doit être suivi d'une déclaration à l'ANSM via le réseau national INCa de relecture des lymphomes Lymphopath<i> (1, 7).</i><br></p><p>Sur le plan morphologique, il existe 2 sous-types histologiques <a href="#" class="exponent">(figure 2)</a> :<br></p><ul><li>le sous-type in situ, le plus fréquent, dans lequel la prolifération tumorale est confinée à la surface de la capsule, est observé chez les patientes ayant au diagnostic un épanchement périprothétique isolé. L'aspect cytologique est de type anaplasique, avec des cellules tumorales de taille moyenne à grande, au noyau irrégulier, souvent réniforme, de type Hallmark que l'on retrouve habituellement dans les ALCL. Elles sont parfois d'allure centroblastique atypique ;<br></li></ul><ul><li>le sous-type infiltrant, dans lequel la prolifération tumorale infiltre la capsule mal limitée, étendue parfois au parenchyme mammaire ou au muscle pectoral, est observé chez les patientes ayant une masse mammaire au diagnostic. L'aspect cytologique est de type hodgkinoïde, avec une prolifération tumorale d'allure granulomateuse, ponctuée de cellules de grande taille au noyau mono- ou binucléé fortement nucléolé d'allure hodgkinoïde ou de type Reed-Sternberg-like parfois nombreuses. Ces cellules tumorales sont souvent accompagnées de nécrose et, parfois, d'une sclérose dans laquelle est mêlée une population inflammatoire réactionnelle constituée d'histiocytes, de lymphocytes, de plasmocytes et d'assez nombreux éosinophiles.<br></li></ul><p>Plus rarement décrit, le sous-type mixte combine les 2 aspects morphologiques, ce qui suggère un continuum lésionnel entre les 2 sous-types histologiques.<br></p><p>Sur le plan phénotypique, les cellules tumorales sont de phénotype T cytotoxique CD30+, avec une expression des granules cytotoxiques tels que le granzyme et la perforine. Elles expriment l'EMA dans la majorité des cas et STAT3p. Le marqueur T le plus fréquemment exprimé est le CD4. En revanche, les marqueurs CD3, CD5 et CD7 sont peu, voire pas exprimés. Elles n'expriment pas la protéine ALK. Enfin, elles sont CD43+, CD45+ et souvent MUM1/IRF4+.<br></p><p>En dehors d'un réarrangement clonal des gènes du récepteur des cellules T (TCRβ et TCRγ) invariablement détecté, les autres anomalies moléculaires des iALCL restent peu étudiées à ce jour. Les premières analyses transcriptomiques réalisées sur des lignées dérivées d'iALCL ont montré un profil moléculaire proche de celui des lignées dérivées d'ALCL ALK–, avec notamment une “up-régulation” de la voie JAK/STAT3 <i>(8).</i> Plus récemment, une analyse par séquençage de quelques cas d'iALCL a identifié des mutations récurrentes de <i>JAK1</i> et <i>STAT3</i> ou <i>SOCS1</i> et également de <i>TP53</i> et <i>DNMT3A</i>, nécessitant une confirmation sur une plus large cohorte <i>(9, 10).</i><br></p><h2>Physiopathologie<br></h2><p>Les facteurs d'étiopathogénie des iALCL n'ont pas été clairement authentifiés, mais plusieurs hypothèses physiopathologiques ont été proposées. Parmi elles, la réaction inflammatoire chronique, déjà impliquée dans de nombreux processus néoplasiques, semble jouer un rôle majeur dans le développement des iALCL. En effet, on sait que le caractère chronique de l'inflammation favorise la libération de radicaux oxygénés, une instabilité des microARN et des modifications épigénétiques, qui peuvent conduire à une instabilité génétique et favoriser l'émergence d'un clone. En pathologie lymphomateuse, le meilleur exemple illustrant ce mécanisme est celui du lymphome extraganglionnaire de la zone marginale de type MALT, pour lequel une infection chronique sous-jacente ou des phénomènes auto-immuns jouent un rôle pathogène clé dans l'évolution et la progression tumorale.<br></p><p>Dans le cadre des iALCL, cette réponse immunitaire chronique peut être secondaire à l'immunogénicité de l'implant ou de son produit de remplissage lors de sa rupture. Cette dernière hypothèse est confortée par certaines études montrant que le gel de silicone aurait des propriétés immunogéniques induisant une réaction inflammatoire chronique parfois granulomateuse appelée siliconome et pouvant expérimentalement favoriser l'apparition de plasmocytome chez la souris prédisposée <i>(11, 12). </i>Si les premières hypothèses tendent à incriminer préférentiellement le gel de remplissage de silicone, il est difficile de déterminer si le silicone seul est responsable de l'iALCL, étant donné que des cas d'iALCL sans rupture prothétique ou associés à des prothèses remplies de sérum physiologique et non de gel de silicone ont été également décrits <i>(7).</i><br></p><p>Une autre cause de l'inflammation chronique peut être liée à la présence de micro-organismes provenant de la flore cutanée ou des canaux mammaires contaminant l'implant lors de la pose chirurgicale. Ce biofilm bactérien déclencherait une réaction immunitaire, par exemple via la stimulation des récepteurs <i>toll-like</i> présents à la surface des cellules immunitaires, et induirait l'activation et la prolifération lymphocytaires <i>(11, 13)</i>.<i> </i>Cet emballement de la réponse immune pourrait favoriser à terme une expansion clonale T et le développement d'un iALCL <i>(13)</i>. La même étude montre que les implants de type texturé ont une charge bactérienne plus élevée et renferment une prolifération T plus marquée que les prothèses lisses. Ce résultat pourrait alors expliquer la fréquence plus élevée d'iALCL diagnostiqués sur prothèses texturées comparativement aux prothèses lisses <i>(14). </i>Plus récemment, la même équipe a identifié un microbiote spécifique aux biofilms des iALCL, dans lequel on retrouvait une augmentation de la charge bactérienne en <i>Ralstonia</i> et une diminution de <i>Staphylococcus</i>, ce qui suggère un rôle pathogène du microbiote dans le développement des iALCL <i>(15, 16)</i>.<br></p><p>L'hypothèse d'une stimulation antigénique chronique est renforcée par les résultats de l'étude de M.E. Kadin et al. <i>(17), </i>montrant que le profil cytokinique et transcriptionnel des lignées tumorales dérivées de iALCL (TLBR1, TLBR2 et TLBR3) est comparable à celui retrouvé dans les lymphocytes T après stimulation bactérienne, c'est-à-dire polarisation des cellules T de type Th1/Th17 et forte expression des interleukines (IL) 17 et IFNγ. Le rôle du microenvironnement immunitaire est également souligné dans l'étude de M.G. Lechner et al. <i>(8)</i>, qui rapporte que la survie des cellules tumorales (TLBR1, TLBR2 et TLBR3) dépend in vitro de la concentration d'IL-2 et d'IL-6 présente dans le milieu. D'autre part, la sécrétion autocrine de cytokines immunosuppressives, telles que l'IL-6, le TGFβ et l'IL-10, par les cellules tumorales, favoriserait l'échappement tumoral en induisant une expansion de cellules régulatrices telles que les Treg, les TAM <i>(Tumor-Associated Macrophages)</i> et les cellules myéloïdes peu différenciées à fonction suppressive MDSC <i>(Myeloid-Derived Suppressor Cells)</i>.<br></p><p>Enfin, il a été montré une forte activation de <i>STAT3</i> dans les cellules tumorales, qui entraîne une activation de la voie de signalisation JAK/STAT soit via la réponse aux cytokines, dont IL-6 et IL-10, soit secondaire à des mutations activatrices <i>JAK1</i> et <i>STAT3</i> ou à des mutations de <i>SOCS1</i> <i>(8-10)</i>. D'autres facteurs de transcription, tels que JunB et STATB1, favorisant la prolifération de cellules T exprimant le CD30 ou d'autres mutations telles que TP53 et DNMT3, pourraient être également impliqués dans l'oncogenèse des iALCL <i>(9, 10, 17)</i>.<br></p><p>En définitive, un ensemble de facteurs intrinsèques et/ou extrinsèques impliquant un processus inflammatoire chronique, l'immunogénicité des implants ou du produit de remplissage, le microbiote et une susceptibilité génétique, favoriserait une expansion clonale de lymphocytes T et entraînerait la survenue d'un iALCL <a href="#" class="exponent">(figure 3)</a>.<br></p><h2>Traitement et pronostic<br></h2><p>Le traitement et le pronostic de cette maladie sont étroitement liés à la présentation clinique du lymphome au diagnostic et à son sous-type histologique. Devant l'agressivité essentiellement locale des iALCL, un score TNM a été récemment proposé pour guider la prise en charge des patientes <i>(18)</i>. Le traitement repose sur une chirurgie avec capsulectomie totale et dépose de prothèses pour les cas avec épanchement périprothétique isolé <i>(18)</i>. En revanche, les patientes présentant une masse au diagnostic nécessiteraient une capsulectomie totale associée à une chimiothérapie adjuvante et/ou à une radiothérapie. L'iALCL a globalement un bon pronostic, avec une survie globale de 93 % à 3 ans et de 89 % à 5 ans <i>(18)</i>. Néanmoins, le sous-type infiltrant associé à une masse mammaire semble être de plus mauvais pronostic, avec une survie globale de 75 % à 5 ans, versus 100 % pour les formes in situ liées à un épanchement périprothétique isolé <i>(7)</i>. Dans les 2 cas, un suivi à moyen et à long terme est préconisé. Sur le plan national, la prise en charge et le suivi des iALC seront discutés lors de la réunion de concertation pluridisciplinaire nationale des iALCL, avec un enregistrement au registre national INCa des iALCL mené par le Pr C. Haioun.<br></p><h2>Conclusion<br></h2><p>L'iALCL est une maladie rare récemment identifiée en tant que nouvelle entité de lymphome T mature de l'adulte dans la nouvelle classification WHO 2016 <i>(6)</i>. Son diagnostic repose sur l'analyse histologique et phénotypique de la capsule ou de l'épanchement périprothétique à la moindre suspicion clinique d'iALCL. L'inflammation secondaire à une stimulation antigénique chronique jouerait un rôle majeur dans le développement des iALCL, en favorisant l'activation et la prolifération des cellules T et, à terme, l'expansion clonale. Il s'y associe une activation de la voie de signalisation JAK/STAT par des mécanismes intrinsèques ou extrinsèques favorisant la progression tumorale. Un traitement chirurgical par caspulectomie totale est préconisé, avec une survie globale à 3 ans de 93 %. Dans les formes infiltrantes ou évolutives, un traitement par chimiothérapie adjuvante et/ou radiothérapie pourra être recommandé.■<br></p>',
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<h2>Stéatopathie métabolique, stéato-hépatite et cirrhose<br></h2>
<p>La définition de la SM est histologique <i>(1)</i>. Ainsi, il s'agirait de l'accumulation de triglycérides dans les hépatocytes en l'absence d'autres causes (consommation excessive d'alcool, virus de l'hépatite C, toxique, etc.), se caractérisant, sur le plan histologique, par une stéatose macrovacuolaire (> 5 %), sans autres lésions associées <a href="#" class="exponent">(figure 1)</a>. Un sous-groupe de patients avec SM présente, en plus de la stéatose, des lésions histologiques associant des altérations hépatocytaires (clarification et ballonisation, parfois associées à la présence de corps de Mallory) et un infiltrat inflammatoire (à prédominance lymphocytaire), définissant l'entité de stéato-hépatite <a href="#tag-exponent-figure-0" data-fancybox-width="720" data-fancybox-height="600" class="link-default btn-popup">(figure 1)</a>. Il est communément admis que la SM représente un continuum lésionnel, commençant par des lésions de stéatose pouvant évoluer vers la stéato-hépatite, qui constitue un facteur de risque d'évolution vers la fibrose et à terme vers la cirrhose. Ainsi, il a été estimé qu'environ 10 % des patients ayant une stéatose isolée progressaient vers une stéato-hépatite <i>(2)</i>.<br></p>
<p>Il est maintenant reconnu que la SM représente la manifestation hépatique du syndrome métabolique <i>(3)</i>, défini par l'association de caractéristiques clinicobiologiques étroitement liées à l'insulinorésistance, comprenant l'obésité centrale associée à au moins 2 des paramètres suivants : la dyslipidémie, l'hypertension artérielle ou l'intolérance au glucose (diabète de type 2). Compte tenu de l'épidémie actuelle de diabète et d'obésité à l'échelon mondial, la SM représente une cause majeure d'hépatopathie chronique, sa prévalence globale étant estimée autour de 25 %, selon une méta-analyse récente <i>(4)</i>. D'après cette même étude, la prévalence des patients avec stéato-hépatite, parmi les patients atteints de SM ayant bénéficié d'une biopsie, était de 59 % <i>(4)</i>.<br></p>
<p>La plupart des études semblent indiquer que le risque de progression vers la fibrose est plus élevé chez les patients ayant une stéato-hépatite <i>(5)</i>. Ainsi, 30 à 50 % des patients avec stéato-hépatite vont progresser vers une fibrose extensive en 3 à 5 ans, et 8 à 26 %, vers une cirrhose <i>(6)</i>. Il a par ailleurs été récemment montré que la présence d'une fibrose était associée de façon indépendante à la mortalité à long terme chez les patients avec SM <i>(7)</i>.<br></p>
<h2>De la stéatopathie métabolique au carcinome hépatocellulaire<br></h2>
<h3>Arguments épidémiologiques<br></h3>
<p>Il est maintenant établi que les patients atteints de SM encourent un risque accru de développer un CHC , l'incidence globale de ce dernier étant de 0,44 pour 1 000 personnes/an, d'après une méta-analyse récente <i>(4)</i>. De façon intéressante, il semble que le risque de développer un CHC soit plus élevé chez les patients ayant une stéato-hépatite, les études longitudinales rapportant une prévalence du CHC d'environ 0,5 % au cours de la stéatose versus 2,8 % au cours de la stéato-hépatite <i>(9, 10)</i>. Par ailleurs, l'obésité et le diabète, 2 des éléments du syndrome métabolique, sont des facteurs de risque indépendants de développer un CHC <i>(11, 12)</i>. Enfin, il semble que le risque de développer un CHC chez les patients avec SM dépende de la sévérité de la maladie du foie. Ainsi, la présence d'une fibrose à un stade avancé multiplie par 25 le risque de survenue d'un CHC <i>(13)</i>.<br></p>
<h3>Particularités clinicopathologiques des carcinomes hépatocellulaires développés sur stéatopathie métabolique<br></h3>
<p>Les CHC/SM présentent quelques singularités par rapport aux CHC associés aux autres causes d'hépatopathie chronique, représentées en France principalement par l'alcool et les hépatites virales chroniques C. Alors que la très grande majorité (plus de 80 %) des CHC se développe dans un contexte de cirrhose, une étude rétrospective comparant les CHC développés sur syndrome métabolique à ceux développés sur hépatopathies chroniques d'autres causes a montré que les CHC associés au syndrome métabolique survenaient plus fréquemment sur un parenchyme hépatique dépourvu de fibrose significative (65 % versus 26 %) <i>[14]</i>. Cette observation a récemment été confirmée par une étude rétrospective multicentrique, qui a par ailleurs montré que les CHC développés sur SM étaient significativement de plus grande taille que les CHC développés sur hépatite virale C <i>(15)</i>. Malgré ces différences, le pronostic est similaire dans ces 2 groupes, en termes de survie globale <i>(15)</i>.<br></p>
<p>Sur le plan histologique, les CHC développés sur SM sont de façon significative mieux différenciés que les CHC développés sur hépatopathies chroniques d'autres étiologies, sans autres différences notables, en particulier en ce qui concerne la présence d'une invasion vasculaire ou de nodules satellites<i> (14)</i>. Enfin, il a été rapporté que les CHC développés sur SM présentaient fréquemment des lésions de clarification et ballonisation des cellules tumorales, reproduisant les lésions de stéato-hépatite et caractérisant la variante “stéato-hépatitique” du CHC <a href="#tag-exponent-figure-0" data-fancybox-width="720" data-fancybox-height="600" class="link-default btn-popup">(figure 1)</a> <i>[16]</i>.<br></p>
<h3>Physiopathologie<br></h3>
<p>La carcinogenèse hépatique “classique” intervient au stade de cirrhose, stade terminal de la plupart des hépatopathies chroniques, selon la séquence classique inflammation-dysplasie-cancer. Cependant, la proportion inhabituelle de patients qui, atteints de SM, présentent un CHC à un stade précirrhotique, de même que la présence d'altérations moléculaires spécifiques dans ces tumeurs <i>(17)</i> suggèrent fortement l'existence de voies de carcinogenèse spécifiques à la SM. Les mécanismes impliqués, multiples et souvent intriqués, font actuellement l'objet de nombreux travaux de recherche. Ainsi, des facteurs métaboliques (obésité, insulinorésistance), environnementaux (alimentation, microbiote intestinal) et immunitaires (immunité innée et adaptative) ont été décrits, tous participant à un état inflammatoire chronique favorisant l'initiation et la progression tumorales <i>(8)</i>. La <a href="#tag-exponent-figure-1" data-fancybox-width="720" data-fancybox-height="600" class="link-default btn-popup">figure 2</a> illustre les principaux mécanismes impliqués dans la carcinogenèse hépatique associée à la SM.<br></p>
<h4>Obésité<br></h4>
<p>L'obésité est un élément central dans la carcinogenèse hépatique associée à la SM, via la promotion d'un état inflammatoire chronique (systémique et local) et d'une insulinorésistance.<br></p>
<p>Au niveau systémique, l'obésité et l'excès de tissu adipeux contribuent à une réponse inflammatoire chronique, qui semble jouer un rôle majeur dans le développement du CHC <i>(18)</i>. En effet, l'obésité induit la sécrétion de leptine, une cytokine pro-inflammatoire, pro-angiogénique et pro-fibrogène ayant de plus une activité proliférante via l'activation de la voie de signalisation JAK (Janus kinase) <i>[19]</i>. Elle induit également une insulinorésistance responsable d'une hyperinsulinémie compensatoire. De façon intéressante, il a été montré que l'insuline ainsi que l'<i>Insulin Growth Factor</i> (IGF) favorisaient le développement du CHC, en activant diverses voies oncogéniques <i>(20)</i>.<br></p>
<p>Au niveau hépatique, l'accumulation de graisse dans les hépatocytes (stéatose) induit la production de radicaux libres (<i>Reactive Oxygen </i>S<i>pecies</i> [ROS]) qui génèrent des lipides toxiques peroxidés responsables de lésions de l'ADN <i>(21)</i>. Les hépatocytes altérés peuvent également activer le système immunitaire inné via le relargage de motifs moléculaires spécifiques (<i>Damage-Associated Molecular Patterns</i> [DAMP]). Ces DAMP induisent une cascade pro-inflammatoire médiée par le <i>Tumor Necrosis Factor-α</i> (TNFα), le <i>Nuclear Factor-κB</i> (NFκB) et la voie des <i>Toll-Like Receptors</i> (TLR), participant à l'établissement d'une “inflammation stérile” hépatique <i>(22)</i> et exacerbant l'insulinorésistance et la dérégulation métabolique <i>(23)</i>. Enfin, l'inflammation chronique ainsi que les lésions hépatocytaires induisent l'activation de voies de régénération hépatocytaire ainsi que la prolifération et l'activation des cellules étoilées du foie (CEF), principales responsables de la production de la matrice extracellulaire, l'ensemble créant un micro-environnement favorable à l'émergence de voies de signalisation impliquées dans la survie cellulaire et la prolifération, qui à leur tour participent à la transformation maligne et/ou la progression tumorale <i>(18)</i>.<br></p>
<h4>Microbiote intestinal<br></h4>
<p>Ces dernières années, de nombreux éléments expérimentaux tendent à démontrer que le microbiote intestinal (ensemble de la flore commensale digestive), dont la composition est largement influencée par l'état nutritionnel, en particulier l'obésité, jouait un rôle clé dans le développement de la SM ainsi que dans sa progression vers la stéato-hépatite et le CHC. La modification de la composition du microbiote (ou dysbiose), induite par l'obésité et/ou un régime alimentaire riche en graisse, entraîne, d'une part, l'augmentation de la perméabilité muqueuse, ce qui favorise la translocation de lipopolysaccharides (LPS) bactériens et, d'autre part, la production au niveau intestinal de composés hépatotoxiques ou mutagènes <i>(24)</i>. Ces LPS et métabolites toxiques peuvent ensuite rejoindre le foie via la circulation porte <i>(gut-liver axis)</i>, et entraîner des lésions hépatocytaires. Ainsi, il a été montré dans un modèle murin que la translocation de LPS bactériens à partir de l'intestin favorisait la carcinogenèse hépatique via l'activation de la signalisation du TLR4 à la surface des CEF, conduisant à une surexpression de l'épiréguline, un mitogène hépatique <i>(25)</i>. Une autre étude a également établi un lien entre la dysbiose intestinale et l'oncogenèse hépatique dans des modèles murins obèses (génétiques ou induits par un régime alimentaire), via la production, au niveau intestinal, d'acide désoxycholique, un acide biliaire toxique induisant des lésions de l'ADN <i>(26)</i>. De façon intéressante, les auteurs ont montré que l'acide désoxycholique induisait au niveau hépatique un phénotype sécrétoire associé à la sénescence dans les CEF, responsable de la sécrétion de divers facteurs pro-inflammatoires ou pro-oncogéniques favorisant le développement du CHC.<br></p>
<h4>Immunité adaptative<br></h4>
<p>Plusieurs travaux ont récemment pointé le rôle de l'immunité adaptative dans la progression de la SM et de la carcinogenèse hépatique. Ainsi, une étude a démontré, dans un modèle murin récapitulant la SM et la stéato-hépatite, qu'il existait au niveau hépatique une activation des lymphocytes T CD8+ et des lymphocytes T NK <i>(natural killer)</i>, favorisant la progression vers la stéato-hépatite et le CHC via une interaction directe avec les hépatocytes <i>(27)</i>. Plus récemment, il a été montré, dans un modèle murin de SM, que l'altération du métabolisme lipidique induisait des dommages oxydatifs majeurs dans les lymphocytes T CD4+ suppresseurs de tumeur via les ROS, favorisant la perte sélective de ces lymphocytes et l'altération de la surveillance immunitaire antitumorale <i>(28)</i>. Enfin, un travail a montré que différents régimes induisant la SM dans des modèles murins favorisaient la production au niveau hépatique de la <i>unconventional prefoldin RPB5 interactor</i> (URI), une protéine impliquée dans le développement du CHC via l'induction de lésions de l'ADN dans les hépatocytes <i>(29)</i>. De façon intéressante, les auteurs ont par ailleurs montré que ces altérations de l'ADN induisaient une réponse inflammatoire impliquant les lymphocytes T CD4+ <i>helper</i> 17 (Th17) et la production d'interleukine 17A (IL-17A). Cette dernière induisait l'infiltration du tissu adipeux par les polynucléaires neutrophiles, favorisant l'insulinorésistance et le relargage d'acides gras par la suite stockés dans le foie (stéatose), conduisant à la stéato-hépatite.<br></p>
<p>Au total, l'ensemble de ces travaux souligne la multiplicité des mécanismes participant à la carcinogenèse associée à la SM, et l'importance du dialogue entre les différents tissus impliqués (hépatique, adipeux, intestinal).<br></p>
<h4>Autres mécanismes impliqués<br></h4>
<h5>Autophagie<br></h5>
<p>L'autophagie est un processus physiologique impliqué dans le recyclage des organites intracellulaires altérés, entre autres, par les ROS. Des travaux récents suggèrent que l'autophagie, qui joue un rôle hépatoprotecteur à l'état normal, est déficiente dans la SM, ce qui participe à la progression vers la stéato-hépatite et la fibrose <i>(30)</i>. L'autophagie serait également impliquée dans la carcinogenèse hépatique, mais son rôle reste controversé <i>(30)</i>. Ainsi, il a été montré que l'invalidation de l'autophagie dans des modèles murins favorisait le développement du CHC <i>(31)</i>.<br></p>
<h5>Polymorphisme PNPLA3<br></h5>
<p>Le polymorphisme génétique pourrait également jouer un rôle dans le développement de la SM et du CHC. Ainsi, le polymorphisme PNPLA3 rs738409 c444C > G est associé à la SM <i>(32)</i> et à un risque accru de développer un CHC chez les patients obèses <i>(33)</i>.<br></p>
<h2>Carcinome hépatocellulaire développé sur stéatopathie métabolique : dépistage et pistes thérapeutiques<br></h2>
<p>Le dépistage du CHC est recommandé chez tous les patients atteints de cirrhose, par échographie réalisée tous les 6 mois <i>(34)</i>. Compte tenu de la forte prévalence de la SM et de la grande proportion de CHC survenant avant le stade de cirrhose, les recommandations dans ce cadre ne paraissent pas adaptées. Ainsi, des études complémentaires sont indispensables pour identifier des biomarqueurs non invasifs de SM afin de définir une population cible et les patients avec SM ayant un risque élevé de développer un CHC, dans le but d'adapter les modalités de dépistage.<br></p>
<p>Sur le plan préventif, la prise en charge des principaux facteurs de risque impliqués dans la SM et le CHC, en particulier l'obésité et le diabète, est primordiale. Ainsi, il a été montré, dans un modèle murin de NASH, que l'activité physique avait un effet préventif sur le développement du CHC <i>(35)</i>. Par ailleurs, des études épidémiologiques ont montré que le traitement par metformine, antidiabétique oral – à la différence de l'insuline –, ainsi que par statines était associé à une réduction de l'incidence du CHC chez les patients diabétiques <i>(36, 37)</i>.<br></p>
<p>Sur le plan curatif, il n'existe pas actuellement de spécificité de prise en charge du CHC/SM, les traitements curatifs étant représentés par la chirurgie (résection et transplantation) et l'ablation par radiofréquence <i>(34)</i>. Quelques travaux suggèrent un effet antitumoral de la metformine in vitro et in vivo, via l'inhibition des voies mTOR/AKT, de la cycline D1 et du VEGFR <i>(38, 39)</i>.<br></p>
<h2>Conclusion<br></h2>
<p>La SM représente une cause croissante de maladie chronique du foie, et devient un problème majeur de santé publique. Il est maintenant clairement établi que, favorisant un micro-environnement inflammatoire chronique, elle est un facteur de risque de CHC. Même si les mécanismes impliqués dans la carcinogenèse associée à la SM commencent à être décryptés, leur connaissance reste fragmentaire. Ainsi, une vision intégrée de l'ensemble des voies impliquées devrait permettre de mieux identifier les patients avec SM à haut risque de développer un CHC afin d'orienter le dépistage, et de développer de nouvelles thérapies préventives et curatives.■<br></p>',
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À l'inverse, en situation de préménopause, c'est un facteur de protection vis-à-vis du cancer du sein, selon un niveau de preuve qualifié de probable en raison du manque de justification mécanistique plausible.<br></p><p>Après la ménopause, l'augmentation du risque de cancer du sein est estimée à 10 % pour une augmentation de 5 kg/m<sup>2</sup> de l'IMC <i>(1)</i>. La méta-analyse dose-réponse des données relatives au tour de taille, reflet de l'obésité abdominale, indique aussi une augmentation significative du risque de 6 % pour 10 cm d'augmentation du tour de taille <i>(1)</i>. En revanche, l'analyse des données relatives au rapport tour de taille/tour de hanche, ajustées ou non à l'IMC, n'indique pas d'association significative avec le risque de cancer du sein en cas de ménopause <i>(1)</i>. <br></p><h2>Lien entre surpoids/obésité et augmentation du risque de cancer du sein<br></h2><p>Plusieurs mécanismes peuvent expliquer ces associations. Chez la femme ménopausée présentant un IMC élevé, il est très souvent observé une augmentation du taux de plusieurs hormones, facteurs de croissance et cytokines : insuline, <i>Insulin-like Growth Factor-1</i> (IGF-1), leptine, hormones sexuelles, etc. <a href="#" class="exponent">(figure 1)</a>. Ces facteurs sont impliqués dans des fonctions jouant un rôle important dans la cancérogenèse, telles que la prolifération, la différenciation et le métabolisme cellulaire, notamment oxydatif. <br></p><p>L'excès de tissu adipeux intra-abdominal favorise le développement de l'insulinorésistance tissulaire, qui conduit à une augmentation de la sécrétion insulinique pancréatique. L'hyperinsulinémie chronique en résultant induit la production d'IGF-1 qui favorise la prolifération cellulaire. De plus, la croissance tumorale peut indirectement être favorisée par la réduction des protéines de transport de l'IGF-1, ce qui majore sa biodisponibilité. <br></p><p>Les hormones sexuelles stéroïdiques incluant estrogènes, androgènes et progestérone peuvent également contribuer à ce risque de cancer, du fait que le tissu adipeux, via l'activité aromatase, est le site de synthèse des estrogènes chez la femme ménopausée. Or, les cellules de la glande mammaire, riches en récepteurs aux estrogènes, sont particulièrement sensibles aux effets stimulateurs de ces hormones sur la prolifération cellulaire.<br></p><p>L'obésité induit également un état inflammatoire chronique de bas grade en raison de la production par le tissu adipeux, incluant notamment des macrophages, de facteurs pro-inflammatoires tels que le <i>Tumor Necrosis Factor α</i> (TNFα), l'interleukine 6 (IL-6) et la leptine, susceptibles de promouvoir la prolifération cellulaire. Cette inflammation favorise le stress oxydatif, en particulier la peroxydation lipidique, accrue chez le sujet obèse, dont les produits peuvent induire des altérations de l'ADN nucléaire et contribuer ainsi au processus néoplasique. <br></p><p>D'autres mécanismes peuvent être évoqués, comme les facteurs de reproduction associés à une exposition prolongée aux estrogènes endogènes tels la puberté précoce, la ménopause tardive et un âge avancé lors de la première grossesse. L'apport d'hormones exogènes, comme la contraception orale ou le traitement hormonal substitutif de la ménopause, peut également contribuer à un risque accru de cancer du sein. De plus, la consommation d'alcool et le manque d'activité physique sont des facteurs de risque modifiables de cancer du sein <i>(2)</i>.<br></p><h2>Le tissu adipeux, un déterminant clé de la cancérogenèse mammaire<br></h2><p>Le tissu adipeux constitue, de par sa masse, sa répartition, son hétérogénéité cellulaire et sa capacité sécrétoire, un déterminant clé de la cancérogenèse mammaire. Il correspond quantitativement à 15 à 20 % du poids corporel chez un individu normopondéré et peut atteindre 60 à 70 % en cas d'obésité sévère. Il présente une importante hétérogénéité cellulaire, avec 2 composantes majeures : les adipocytes matures (AM) d'une part, et la fraction stroma-vasculaire (FSV) d'autre part, composée de préadipocytes, de fibroblastes, de cellules immunitaires, endothéliales et nerveuses et de cellules progénitrices/souches <a href="#" class="exponent">(figure 2)</a>.<br></p><p>L'infiltrat adipocytaire de la glande mammaire est normalement constitué à 90 % d'adipocytes bruns et blancs. Au cours de la gestation, il se développe un nouveau type d'adipocyte, possédant des caractéristiques morphologiques du tissu adipeux blanc (une seule vacuole lipidique), du tissu adipeux brun (apparition d'un réseau de mitochondries et d'organelles cytoplasmiques) et du tissu épithélial (cellules rectangulaires en monocouche avec un pôle apical en brosse) <i>[3]</i>. Ce tissu, spécifique de la glande mammaire au cours de la gestation et de la lactation est appelé tissu adipeux rose. C'est le seul tissu adipeux de l'organisme à avoir des propriétés exocrines conduisant à la formation de l'exsudat lipidique du lait. Cette fonction du tissu adipeux est aujourd'hui activement étudiée tant elle interfère dans la régulation du métabolisme énergétique et de l'adiposité globale aussi bien chez la mère que chez l'enfant, à court et à long terme. De plus, cette transformation du tissu adipeux de blanc en rose est réversible à la fin de la période de lactation. Récemment, cette plasticité a été mise en relation avec le rôle des adipocytes dans la carcinogenèse mammaire <i>(4)</i>.<br></p><p>À ce jour, plus de 400 molécules appelées “adipokines” sont produites par les AM. Ces adipokines regroupent des cytokines (IL-6, TNFα, IL-8, etc.), des facteurs de croissance (<i>Transforming Growth Factor </i>β<i> </i>[TGFβ], etc.) mais également des protéines impliquées dans l'homéostasie vasculaire (<i>Plasminogen Activator Inhibitor-1</i> [PAI-1], etc.), la régulation de la pression sanguine (angiotensinogène, etc.), le métabolisme lipidique, l'homéostasie glucidique (adiponectine…), ou encore le processus angiogénique (VEGF <i>[Vascular Endothelial Growth Factor]</i>). Alors que certaines adipokines, telles que la leptine et l'IL-6, augmentent en situation de surcharge pondérale, d'autres, comme l'adiponectine, diminuent chez les personnes en surpoids. Les adipocytes et leur “sécrétome” ont un rôle pathogénique prépondérant en situation de surcharge pondérale. En effet, le sein est un organe très spécifique où les cellules épithéliales sont immergées dans un microenvironnement adipeux. Outre des effets endocrines systémiques, l'adipocyte influence par ses secrétions in situ ou paracrines les capacités métaboliques et fonctionnelles des cellules environnantes <a href="#tag-exponent-figure-1" data-fancybox-width="720" data-fancybox-height="600" class="link-default btn-popup">(figure 2)</a>. <br></p><p>De ce fait, les adipocytes et leur sécrétome sont susceptibles d'impacter la croissance, l'invasion locale, la dissémination métastatique et la résistance cellulaire aux traitements conventionnels. À l'heure actuelle, les mécanismes qui sous-tendent, à l'échelle cellulaire et moléculaire, le lien entre l'obésité et le cancer mammaire ne sont pas clairement établis. L'hypothèse est que, dans un contexte d'obésité, les adipocytes, en raison de leur état dysfonctionnel, contribuent par le dialogue avec les cellules environnantes au développement d'un microenvironnement favorable à la cancérogenèse.<br></p><h2>Interactions entre adipocytes et cellules mammaires saines ou néoplasiques <br></h2><p>Afin de mieux comprendre ces interactions influencées par la surcharge pondérale, nous avons développé un modèle original de culture tridimensionnelle mettant en présence 3 types cellulaires (fibroblastes, cellules mammaires néoplasiques et AM) provenant de femmes de poids normal ou obèses <i>(5)</i>. Ce modèle nous a permis de mettre en évidence des interactions réciproques entre cellules adipeuses et cancéreuses se traduisant, d'une part, par une différenciation accrue des adipocytes et, d'autre part, par une augmentation de l'expression de gènes impliqués dans la prolifération et l'angiogenèse au niveau des cellules tumorales <i>(5)</i>.<br></p><p>De façon complémentaire, nous avons montré en coculture que les AM différenciés in vitro, à partir de cellules souches adipocytaires (ASC) provenant de femmes de poids normal ou obèses (AM20 et AM30, respectivement), majorent la prolifération des cellules mammaires néoplasiques (MCF-7) ainsi que celle des cellules mammaires saines ou assimilées (184B5 et MCF10A). Par ailleurs, nous avons très récemment établi que les adipocytes sont capables d'inhiber la prolifération des cellules myoépithéliales mammaires (Hs578-Bst), connues pour leurs propriétés suppressives de tumeurs (données non publiées). Ainsi, les adipocytes semblent créer un microenvironnement favorable au développement tumoral en agissant sur les cellules myoépithéliales contribuant à la réorganisation, voire la complète disparition de ces cellules, comme observé lors de la cancérogenèse mammaire.<br></p><h2>Interactions entre adipocytes et cellules souches tumorales résiduelles<br></h2><p>Parmi les hypothèses émises pour expliquer le risque de récidive de la pathologie cancéreuse, la persistance des cellules souches cancéreuses (CSC) est très souvent évoquée. En effet, les CSC semblent résistantes aux thérapies anticancéreuses, et leur survie après traitement favoriserait le risque de rechute. Deux modèles, bien qu'encore controversés, sont proposés afin d'expliquer la présence de ces CSC. Le premier suggère qu'elles dérivent par mutation génétique de cellules souches, leur capacité de prolifération importante contribuant à l'augmentation statistique du risque d'acquisition de mutations. 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Ces données préliminaires, non publiées, laissent envisager que le tissu adipeux, de par ses interactions avec les CSC résiduelles, peut contribuer au risque d'échappement thérapeutique et de récidive, notamment en situation de surcharge pondérale.<br></p><h2>Interactions entre adipocytes et cellules endothéliales<b> </b><br></h2><p>Outre leurs effets sur les cellules mammaires tumorales, les adipocytes peuvent modifier la fonctionnalité des cellules endothéliales et moduler ainsi le risque de récidives et de métastases via l'angiogenèse. En effet, les cellules endothéliales participent à la néovascularisation du tissu tumoral et sont donc nécessaires à son développement. <br></p><p>En confrontant l'influence de milieux conditionnés issus de coculture entre AM20 ou AM30 et des cellules mammaires tumorales (MCF-7) à celle de milieux conditionnés par les AM20 ou AM30 seuls, nous avons montré que :<br></p><ul><li>les 2 types de milieux conditionnés issus de femmes en surpoids ou obèses (AM30) stimulent la prolifération, la migration et la formation de tubes endothéliaux (cellules HUVEC) ;<br></li></ul><ul><li>les milieux conditionnés issus de la coculture des 2 types cellulaires (AM30 + MCF-7) ont un impact plus prononcé <i>(7)</i>. Ces résultats suggèrent l'existence d'un dialogue intercellulaire permettant d'influencer le processus angiogénique, notamment en situation de surpoids ou d'obésité. La question qui en résulte est l'identification “du” ou, plus probablement, “des” biofacteurs impliqués, présents dans le milieu conditionné et provenant de l'activité sécrétoire des adipocytes et/ou des cellules néoplasiques. Il est probable, mais difficile à démontrer, que plusieurs biofacteurs agissant de façon synergique ou non puissent participer aux effets observés. <br></li></ul><p>Certaines adipokines pourraient être impliquées, notamment celles dont le taux sérique est modulé dans le cancer du sein associé au surpoids, telles que la leptine. Nous avons montré in vitro que, à une concentration (100 ng/ml) reflétant le taux plasmatique de la personne obèse, la leptine stimule à la fois les processus d'angiogenèse et d'invasion tumorale <i>(8)</i>. Cependant, l'analyse des milieux conditionnés issus de coculture (AM30 + MCF7) a montré que, parmi les biofacteurs ciblés (leptine, adiponectine, TNFα, IL-6, IL-1β, etc.), seule la concentration d'IL-6 est significativement augmentée <i>(7)</i>. L'IL-6, dont la concentration plasmatique est plus élevée chez les femmes porteuses d'une tumeur mammaire, semble donc être un facteur clé du dialogue entre les adipocytes et les cellules néoplasiques.<br></p><p>Ainsi, chez les patientes en surpoids ou obèses, les sécrétomes adipocytaires et tumoraux, en participant à la progression du processus angiogénique, semblent in fine contribuer à la formation de néovaisseaux favorisant la progression tumorale et, à terme, l'apparition de métastases.<br></p><h2>Interactions entre adipocytes et cellules immunitaires<br></h2><p>La majeure partie de l'infiltrat immunitaire du tissu adipeux en situation physiologique est constituée de lymphocytes T régulateurs et de macrophages de type M2. Grâce à leur sécrétion anti-inflammatoire (IL-10 et TGFβ), ils favorisent la sensibilité à l'insuline et la lipolyse. Cet équilibre semble fortement perturbé en cas d'obésité, dans laquelle le tissu adipeux, par ses sécrétions, réoriente la réponse immunitaire vers un profil inflammatoire (M1, Th1) <i>[9]</i>. Dans cette situation, un dialogue intercellulaire s'installe entre les cellules immunitaires et les adipocytes : le tissu adipeux dysmétabolique induit une augmentation de la production de leptine et de résistine, notamment, et une diminution de la sécrétion de l'adiponectine. Ces modifications conduisent à un recrutement des cellules pro-inflammatoires aux dépens des cellules anti-inflammatoires. L'envahissement du tissu adipeux par les macrophages M1 et les lymphocytes T helper 1 (Th1) conduit localement à une augmentation des taux d'IL-6 et de TNFα. Ces cytokines vont à leur tour renforcer l'insulinorésistance et le dysmétabolisme adipocytaire amplifiant le phénomène.<br></p><p>En situation de cancer, l'infiltrat immunitaire de la tumeur se caractérise par une modification de l'équilibre des cellules dites pro- ou antitumorales. La majeure partie des cellules immunitaires de la fraction stromale est constituée de macrophages de type M1 pro-<br>inflammatoires, favorisant l'insulinorésistance, ou de type M2, plutôt anti-inflammatoires et conservant la sensibilité à l'insuline. Le reste de l'infiltrat immunitaire tumoral est constitué de lymphocytes T cytotoxiques (LTc) et T régulateurs (Treg) et de <i>Natural Killer</i> (NK). 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En parallèle, l'interféron γ (IFNγ), cytokine favorisant l'immunité antitumorale, induit un recrutement et une polarisation des monocytes vers un phénotype de macrophage M1. Cette cytokine pro-apoptotique induit une sécrétion d'IP10 (<i>IFNγ-Induced Protein 10,</i> ou CXCL10) et de MIG (<i>Monokine Induced</i> by IFNγ, ou CXCL9) en agissant sur les cellules environnantes. À l'opposé, l'IL-10 est une cytokine anti-inflammatoire et immunosuppressive qui inhibe l'expression et la synthèse des cytokines par les lymphocytes T et les macrophages. La leptine adipocytaire stimule dans les cellules proximales la production d'espèces réactives de l'oxygène et, ainsi, majore le stress oxydant du tissu mammaire <i>(13)</i>. Les composés produits par ce stress oxydant (peroxyde, isoprostanes, aldéhydes, etc.) contribuent à l'entretien d'un microenvironnement procarcinogène dans ce tissu <i>(14)</i>. En situation d'obésité, les AM sécrètent également des molécules chimio-attractantes, comme MCP-1 <i>(Monocyte Chemoattractant Protein 1)</i>, qui favorise le recrutement des monocytes au niveau tissulaire. Une corrélation positive a d'ailleurs été établie entre le nombre de macrophages infiltrés dans le tissu adipeux et l'IMC. MCP-1 participe à l'angiogenèse, favorise l'échappement immunitaire et la dégradation de la matrice extracellulaire. L'IP10, chimiokine antitumorale attirant les monocytes, permet également le recrutement des lymphocytes T, des NK et des cellules dendritiques. Enfin, RANTES <i>(Regulated on Activation Normal T cell Expressed and Secreted)</i> est une chimiokine favorisant le développement tumoral, sécrétée en grande quantité par les cellules tumorales. Elle attire les leucocytes et monocytes, qui sont ensuite différenciés en cellules favorisant la promotion tumorale (comme les Th 2, Treg ou les macrophages M2). Cette multitude de messagers du dialogue intercellulaire, antagonistes ou synergiques selon l'environnement, complexifie grandement la compréhension des mécanismes initiateurs et promoteurs de la cancérogenèse.<br></p><h2>Conclusion<br></h2><p>De multiples altérations métaboliques et hormonales, aussi bien systémiques que microenvironnementales, contribuent au risque accru de cancer du sein chez la femme ménopausée en situation de surcharge pondérale. La compréhension du rôle des adipocytes in situ dans les échanges intercellulaires est encore limitée du fait des difficultés d'investigation in vivo et des limites des modèles cellulaires in vitro, aussi élaborés soient-ils. L'identification des acteurs impliqués dans ce dialogue intercellulaire s'avère essentielle et prometteuse pour définir de nouveaux biomarqueurs pronostiques et/ou prédictifs et cibles thérapeutiques potentielles. ■<br></p>',
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<h2>Correspondances en Onco-Théranostic / N° 4 décembre 2017 </h2>
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<a href="http://www.edimark.fr/correspondances-onco-theranostic/inflammation-cancer-histoire-qui-dure" data-toggle='tooltip' data-placement='bottom' title = "Voir l’article">
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<div class="result-detail">
<h2>
<a href="http://www.edimark.fr/correspondances-onco-theranostic/inflammation-cancer-histoire-qui-dure">
Inflammation et cancer : une histoire qui dure </a>
</h2>
<p>
</p>
<div class="btw-bdr">
<p><span>Publié le : </span>08 janvier 2018</p>
<p><span>Paru dans : </span><a href="http://www.edimark.fr/correspondances-onco-theranostic/n_4_12-2017">Correspondances en Onco-Théranostic / N° 4 / déc. 2017</a></p>
<p><span>auteurs : </span>
<a href="/diane-damotte"><b>Pr Diane DAMOTTE</b>, </a><a href="/benoit-terris"><b>Pr Benoît TERRIS</b></a> </p>
<p><span>rubrique : </span>Dossier </p>
</div>
</div>
</div>
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<div class="result-options"><span class="type">Dossier </span>
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<li>
<a href="http://www.edimark.fr/correspondances-onco-theranostic/bronchopneumopathie-chronique-obstructive-cancer-poumon-bien-plus-qu-lien-epidemiologique" data-toggle='tooltip' data-placement='bottom' title = "Voir l’article">
<span class="icon-eye"></span>
</a>
</li>
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<div class="result-content">
<div class="result-detail">
<h2>
<a href="http://www.edimark.fr/correspondances-onco-theranostic/bronchopneumopathie-chronique-obstructive-cancer-poumon-bien-plus-qu-lien-epidemiologique">
Bronchopneumopathie chronique obstructive et cancer du poumon : bien plus qu'un lien épidémiologique ? </a>
</h2>
<p>
</p>
<div class="btw-bdr">
<p><span>Publié le : </span>08 janvier 2018</p>
<p><span>Paru dans : </span><a href="http://www.edimark.fr/correspondances-onco-theranostic/n_4_12-2017">Correspondances en Onco-Théranostic / N° 4 / déc. 2017</a></p>
<p><span>auteurs : </span>
<a href="/jerome-biton"><b>Dr Jérôme BITON</b>, </a><a href="/diane-damotte"><b>Pr Diane DAMOTTE</b></a> </p>
<p><span>rubrique : </span>Dossier </p>
</div>
</div>
</div>
</div> <div class="result-box favorite-bloc-26269">
<div class="result-options"><span class="type">Fiche </span>
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<li>
<a href="http://www.edimark.fr/correspondances-onco-theranostic/classification-tnm-melanome-8e-edition" data-toggle='tooltip' data-placement='bottom' title = "Voir l’article">
<span class="icon-eye"></span>
</a>
</li>
</ul>
</div>
<div class="result-content">
<div class="result-detail">
<h2>
<a href="http://www.edimark.fr/correspondances-onco-theranostic/classification-tnm-melanome-8e-edition">
Classification TNM pour le mélanome (8e édition) </a>
</h2>
<p>
</p>
<div class="btw-bdr">
<p><span>Publié le : </span>08 janvier 2018</p>
<p><span>Paru dans : </span><a href="http://www.edimark.fr/correspondances-onco-theranostic/n_4_12-2017">Correspondances en Onco-Théranostic / N° 4 / déc. 2017</a></p>
<p><span>auteur : </span>
<a href="/arnaud-fouchardiere"><b>Dr Arnaud DE LA FOUCHARDIÈRE</b></a> </p>
<p><span>rubrique : </span>Fiche </p>
</div>
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<div class="result-options"><span class="type">Editorial </span>
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<a href="http://www.edimark.fr/correspondances-onco-theranostic/attention-spoilers" data-toggle='tooltip' data-placement='bottom' title = "Voir l’article">
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</li>
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<div class="result-detail">
<h2>
<span class="unlocked"></span>
<a href="http://www.edimark.fr/correspondances-onco-theranostic/attention-spoilers">
Attention spoilers … </a>
</h2>
<p>
Notre dernière livraison de l'année est fastueuse ! La médecine de demain sera préventive. La lutte contre les conduites à risque (tabac, alcool et autres addictions, alimentation trop riche, exposition solaire excessive, infections... </p>
<div class="btw-bdr">
<p><span>Publié le : </span>29 décembre 2017</p>
<p><span>Paru dans : </span><a href="http://www.edimark.fr/correspondances-onco-theranostic/n_4_12-2017">Correspondances en Onco-Théranostic / N° 4 / déc. 2017</a></p>
<p><span>auteur : </span>
<a href="/frederique-penault-llorca"><b>Pr Frédérique PENAULT-LLORCA</b></a> </p>
<p><span>rubrique : </span>Editorial </p>
</div>
</div>
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<div class="result-options"><span class="type">Cas clinique </span>
<ul>
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<a href="http://www.edimark.fr/correspondances-onco-theranostic/mystere-boule-gomme" data-toggle='tooltip' data-placement='bottom' title = "Voir l’article">
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</li>
</ul>
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<div class="result-content">
<div class="result-detail">
<h2>
<a href="http://www.edimark.fr/correspondances-onco-theranostic/mystere-boule-gomme">
Mystère et boule de gomme ... </a>
</h2>
<p>
ObservationNous rapportons le cas d'une patiente de 55 ans, consultant pour un nodule infraclinique du sein gauche de 8 mm, découvert dans le cadre de son suivi. On relève en effet la présence d'antécédents d'épisodes inflammatoires du... </p>
<div class="btw-bdr">
<p><span>Publié le : </span>19 décembre 2017</p>
<p><span>Paru dans : </span><a href="http://www.edimark.fr/correspondances-onco-theranostic/n_4_12-2017">Correspondances en Onco-Théranostic / N° 4 / déc. 2017</a></p>
<p><span>auteurs : </span>
<a href="/magali-lacroix-triki"><b>Dr Magali LACROIX-TRIKI</b>, </a><a href="/alexander-valent"><b>Dr Alexander VALENT</b>, </a><a href="/malek-ferchiou"><b>Dr Malek FERCHIOU</b>, </a><a href="/camille-franchet-1"><b>Mlle Camille FRANCHET</b>, </a><a href="/emmanuelle-uro-coste"><b>Pr Emmanuelle URO-COSTE</b>, </a><a href="/marie-christine-mathieu"><b>Dr Marie-Christine MATHIEU</b></a> </p>
<p><span>rubrique : </span>Cas clinique </p>
</div>
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<div class="result-options"><span class="type">Dossier </span>
<ul>
<li>
<a href="http://www.edimark.fr/correspondances-onco-theranostic/inflammation-intestinale-cancer-colorectal" data-toggle='tooltip' data-placement='bottom' title = "Voir l’article">
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<div class="result-content">
<div class="result-detail">
<h2>
<a href="http://www.edimark.fr/correspondances-onco-theranostic/inflammation-intestinale-cancer-colorectal">
Inflammation intestinale et cancer colorectal </a>
</h2>
<p>
Le terme de maladies inflammatoires chroniques de l'intestin (MICI) est une appellation désignant un ensemble de lésions inflammatoires chroniques, intermittentes ou continues, d'étiologie inconnue, atteignant le tractus digestif. Les... </p>
<div class="btw-bdr">
<p><span>Publié le : </span>19 décembre 2017</p>
<p><span>Paru dans : </span><a href="http://www.edimark.fr/correspondances-onco-theranostic/n_4_12-2017">Correspondances en Onco-Théranostic / N° 4 / déc. 2017</a></p>
<p><span>auteurs : </span>
<a href="/gabrielle-deniziaut"><b>Dr Gabrielle DENIZIAUT</b>, </a><a href="/magali-svrcek"><b>Pr Magali SVRCEK</b></a> </p>
<p><span>rubrique : </span>Dossier </p>
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<div class="result-options"><span class="type">Dossier </span>
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<div class="result-detail">
<h2>
<a href="http://www.edimark.fr/correspondances-onco-theranostic/lymphome-anaplasique-a-grandes-cellules-sur-implants-mammaires-etat-lieux-connaissances-clinicobiologiques">
Lymphome anaplasique à grandes cellules sur implants mammaires : état des lieux des connaissances clinicobiologiques </a>
</h2>
<p>
Le lymphome anaplasique à grandes cellules ALK– (ALCL ALK–) représente 7 % des lymphomes non hodgkiniens et 8 % des lymphomes T (1). Il peut survenir à tout âge, avec un pic d'incidence entre 50 et 60 ans. L'ALCL ALK– développé sur... </p>
<div class="btw-bdr">
<p><span>Publié le : </span>19 décembre 2017</p>
<p><span>Paru dans : </span><a href="http://www.edimark.fr/correspondances-onco-theranostic/n_4_12-2017">Correspondances en Onco-Théranostic / N° 4 / déc. 2017</a></p>
<p><span>auteurs : </span>
<a href="/corinne-haioun"><b>Pr Corinne HAIOUN</b>, </a><a href="/philippe-gaulard"><b>Pr Philippe GAULARD</b>, </a><a href="/camille-laurent"><b>Dr Camille LAURENT</b></a> </p>
<p><span>rubrique : </span>Dossier </p>
</div>
</div>
</div>
</div> <div class="result-box favorite-bloc-26178">
<div class="result-options"><span class="type">Dossier </span>
<ul>
<li>
<a href="http://www.edimark.fr/correspondances-onco-theranostic/steatopathie-metabolique-carcinome-hepatocellulaire" data-toggle='tooltip' data-placement='bottom' title = "Voir l’article">
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</li>
</ul>
</div>
<div class="result-content">
<div class="result-detail">
<h2>
<a href="http://www.edimark.fr/correspondances-onco-theranostic/steatopathie-metabolique-carcinome-hepatocellulaire">
De la stéatopathie métabolique au carcinome hépatocellulaire </a>
</h2>
<p>
La stéatopathie métabolique (SM), ou NAFLD (Non-Alcoholic Fatty Liver Disease), regroupe un spectre de maladies chroniques du foie allant de la simple accumulation excessive de lipides dans les hépatocytes, ou stéatose (Non-Alcoholic... </p>
<div class="btw-bdr">
<p><span>Publié le : </span>19 décembre 2017</p>
<p><span>Paru dans : </span><a href="http://www.edimark.fr/correspondances-onco-theranostic/n_4_12-2017">Correspondances en Onco-Théranostic / N° 4 / déc. 2017</a></p>
<p><span>auteurs : </span>
<a href="/nicolas-pote"><b>Dr Nicolas POTÉ</b>, </a><a href="/valerie-paradis"><b>Pr Valérie PARADIS</b></a> </p>
<p><span>rubrique : </span>Dossier </p>
</div>
</div>
</div>
</div> <div class="result-box favorite-bloc-26179">
<div class="result-options"><span class="type">Dossier </span>
<ul>
<li>
<a href="http://www.edimark.fr/correspondances-onco-theranostic/surcharge-ponderale-cancerogenese-mammaire-focus-sur-dialogue-intercellulaire-in-situ" data-toggle='tooltip' data-placement='bottom' title = "Voir l’article">
<span class="icon-eye"></span>
</a>
</li>
</ul>
</div>
<div class="result-content">
<div class="result-detail">
<h2>
<a href="http://www.edimark.fr/correspondances-onco-theranostic/surcharge-ponderale-cancerogenese-mammaire-focus-sur-dialogue-intercellulaire-in-situ">
Surcharge pondérale et cancérogenèse mammaire : focus sur le dialogue intercellulaire in situ </a>
</h2>
<p>
La surcharge pondérale (surpoids et obésité) de la population française adulte a augmenté depuis les années 1990 et cette progression est encore plus notable pour l'obésité seule. Actuellement, près de la moitié des adultes sont en... </p>
<div class="btw-bdr">
<p><span>Publié le : </span>19 décembre 2017</p>
<p><span>Paru dans : </span><a href="http://www.edimark.fr/correspondances-onco-theranostic/n_4_12-2017">Correspondances en Onco-Théranostic / N° 4 / déc. 2017</a></p>
<p><span>auteurs : </span>
<a href="/adrien-rossary"><b>Dr Adrien ROSSARY</b>, </a><a href="/laetitia-delort"><b>Dr Laetitia DELORT</b>, </a><a href="/marie-goepp"><b>Dr Marie GOEPP</b>, </a><a href="/florence-caldefie-chezet"><b>Pr Florence CALDEFIE-CHEZET</b>, </a><a href="/marie-paule-vasson"><b>Pr Marie-Paule VASSON</b></a> </p>
<p><span>rubrique : </span>Dossier </p>
</div>
</div>
</div>
</div> <div class="result-box favorite-bloc-26159">
<div class="result-options"><span class="type">Vocabulaire</span>
<ul>
<li>
<a href="http://www.edimark.fr/correspondances-onco-theranostic/chronos" data-toggle='tooltip' data-placement='bottom' title = "Voir l’article">
<span class="icon-eye"></span>
</a>
</li>
</ul>
</div>
<div class="result-content">
<div class="result-detail">
<h2>
<a href="http://www.edimark.fr/correspondances-onco-theranostic/chronos">
Chronos </a>
</h2>
<p>
Il était une fois, en des temps très anciens, voire bien davantage, Ouranos, le dieu du ciel, et Gaïa, la déesse de la terre. Leur fils Cronos, ainsi que tous ses frères et sœurs – les Titans et Titanides –, étaient maintenus... </p>
<div class="btw-bdr">
<p><span>Publié le : </span>18 décembre 2017</p>
<p><span>Paru dans : </span><a href="http://www.edimark.fr/correspondances-onco-theranostic/n_4_12-2017">Correspondances en Onco-Théranostic / N° 4 / déc. 2017</a></p>
<p><span>auteur : </span>
<a href="/jean-joseph-julaud"><b>M Jean-Joseph JULAUD </b></a> </p>
<p><span>rubrique : </span>Vocabulaire</p>
</div>
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<!-- PAGINATION-->
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<h2 class="title-level-2">Les autres parutions de cette publication</h2>
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<a href="/correspondances-onco-theranostic/n_3_09-2017">
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<span class="title">
Correspondances en Onco-Théranostic </span>
<br />
<span>
N° 3 / septembre 2017 </span>
</a>
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<span class="title">
Correspondances en Onco-Théranostic </span>
<br />
<span>
N° 1 / mars 2018 </span>
</a>
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</div>
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