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Résumé de la littérature internationale

Mis en ligne le 01/04/2017

Mis à jour le 18/04/2017

Auteurs : Jean-Michel Lecerf, Bertrand Duvillié, Yves Reznik - Coordination : Dr Estelle Louiset

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Longueur des télomères, famine et hypothèse des télomères économes

On connaissait l'hypothèse du phénotype économe ou du phénotype d'épargne métabolique induit par une restriction pendant la grossesse et décrit par J.N. Barker il y a plus de 20 ans après les famines imposées par les nazis aux Pays-Bas en 1942-43, induisant une hypotrophie fœtale puis un syndrome métabolique et un risque accru de diabète et de maladies cardiovasculaires. L'hypothèse ici étudiée est celle des conséquences de la famine sur la longueur des télomères. On rappelle que leur raccourcissement est un facteur de vieillissement et de pathologies dégénératives, mais aussi d'espérance de vie diminuée. La population étudiée est représentée par 687 hommes et 647 femmes natifs de villages de la République de Tchouvachie (Fédération de Russie) nés entre 1909 et 1980 et qui sont soit les survivants de la famine de masse de 1922-1923, soit leurs descendants. Trois missions d'étude ont été conduites en 1994, 1999 et 2002. La longueur des télomères a été mesurée sur les leucocytes circulants.

Les principales conclusions sont les suivantes :

  • les télomères des leucocytes sont plus courts chez les hommes nés après 1923 que chez les hommes nés avant 1922 (avant la famine de masse), ce qui est en faveur de l'effet de la restriction énergétique majeure ;
  • une transmission stable de télomères courts a été observée dans les générations suivantes, ce qui est en faveur d'un mécanisme épigénétique ;
  • il n'y avait pas de corrélation entre la longueur des télomères et l'année de naissance chez les femmes, ce qui est en faveur d'une différence entre hommes et femmes concernant les mécanismes de survie.

Ainsi, les conséquences à long terme de la famine sont élargies à d'autres conséquences que le classique phéno­type d'épargne métabolique. On peut se demander toutefois dans quelle mesure cette adaptation à la survie représenterait un avantage immédiat au-delà des conséquences négatives à long terme.

Cortisol et poids dans l'enfance

Les corticoïdes ou la maladie de Cushing (hypercorticisme surrénalien) sont des facteurs d'obésité centrale ou abdominale. Mais le lien entre cortisol plasmatique et obésité montre des associations contradictoires. Ceci pourrait être dû à la faible valeur d'une mesure isolée (plasmatique, urinaire ou salivaire) du cortisol, insuffisante en raison du cycle nycthéméral du cortisol mais aussi de l'influence des stress aigus. L'analyse à long terme de l'exposition au cortisol par la mesure du cortisol des cheveux semble un meilleur marqueur. Mais il faut aussi tenir compte du polymorphisme du gène du récepteur des glucocorticoïdes, responsable de sensibilités différentes au cortisol et de profils métaboliques différents. Le but de cette étude est d'analyser l'association entre la teneur en cortisol des cheveux, marqueur à long terme de l'exposition au cortisol, la sensibilité aux glucocorticoïdes d'origine génétique et la distribution du tissu adipeux chez l'enfant. Cette étude transversale s'est intéressée à la concentration en cortisol et en cortisone sur une période de 3 mois, mesurée par LC-MS/MS (Liquid chromatography Tandem Mass Spectrometry) dans les cheveux de 3 019 enfants âgés de 6 ans participant à l'étude Generation R Study. Parmi eux, 4,3 % étaient obèses, et 13,4 %, en surpoids. Le cortisol était significativement et considérablement associé au risque d'obésité (OR = 9,4 ; IC95 : 3,3-26,9) et au surpoids (OR = 1,4 ; IC95 : 1,0-2,0) ; la cortisone était associée, dans une moindre mesure, au risque d'obésité (OR = 1,9 ; IC95 : 1,0-3,9). Cortisol et cortisone étaient associés positivement à l'indice de masse corporelle, à la masse grasse et au rapport masse grasse androïde/masse grasse gynoïde, c'est-à-dire à un phénotype d'obésité centrale ou abdominale. Le polymorphisme du gène du récepteur des glucocorticoïdes n'était pas associé aux paramètres d'adiposité. Ainsi, la relation entre cortisol et obésité ou adiposité abdominale est extrêmement importante. Il faut maintenant en déterminer l'origine : le stress ? D'autres facteurs environnementaux ou alimentaires ?

Une auto-immunité déclenchée par un produit anormal du gène de l'insuline dans le diabète de type 1

Depuis de nombreuses années, on recherche des épitopes reconnus par les cellules T diabétogènes. En effet, ceux-ci déclenchent la destruction des cellules β au cours du diabète de type de type 1 (DT1). M.J. Kracht et al. ont analysé les protéines nouvellement synthétisées dans les cellules β du pancréas puisque des erreurs de traduction peuvent générer des peptides antigéniques pour lesquels le système immunitaire central est intolérant. Dans cette étude, les auteurs décrivent une phase ouverte de lecture dans l'ARN de l'insuline humaine, qui code pour un polypeptide extrêmement immuno­gène. Ce polypeptide est une cible des cellules T des patients atteints de DT1. Cette étude montre que les cellules T cytotoxiques dirigées contre la partie N-terminale de cette protéine anormale sont présents dans la circulation sanguine des patients diagnostiqués diabétiques de type 1. De plus, ces cellules T CD8+ sont capables de tuer des cellules β humaines, ayant ainsi des effets diabétogènes. Cet article met donc en évidence la présence de peptides non conventionnels responsables de la réponse auto-immune au cours du DT1.

Quelle est l'immunogénicité des cellules β dérivées
de cellules souches humaines ?

L'une des limites de la greffe d'îlots de Langerhans chez les patients diabétiques de type 1 est leur faible disponibilité. Pour résoudre ce problème, un certain nombre de laboratoires tentent de générer des cellules β, productrices d'insuline, à partir de cellules souches. En effet, les cellules souches embryonnaires humaines ont, au moins en théorie, une capacité illimitée de prolifération. Il semble que les cellules souches ont un statut de tolérance immunitaire privilégié. En revanche, nous ne savons pas si les cellules β qui en dérivent conservent ce statut. Afin de répondre à cette question, C.R. van der Torren et al. ont greffé chez la souris des cellules progénitrices pancréatiques et des cellules endocrines différenciées à partir de cellules souches humaines. Les cellules progénitrices endodermiques étaient vulnérables face aux cellules T cytotoxiques et aux anticorps alloréactifs. De plus, les cellules endocrines différenciées in vivo à partir de cellules souches humaines exprimaient plus d'antigènes de leucocytes humains (HLA) et étaient la cible de la toxicité cellulaire dépendante des anticorps, ainsi que de la cytotoxicité des cellules T alloréactifs. Lorsqu'une compatibilité HLA est induite par la transduction de HLA-A2, les cellules T spécifiques de la prépro-insuline détruisaient les cellules β exprimant l'insuline. Il apparaît donc que, même si les progéniteurs pancréatiques dérivés de cellules souches sont hypo-immuno­gènes, les cellules endocrines obtenues in vivo sont des cibles de la réponse immunitaire. Lors la transplantation d'îlots, une immunosuppression reste donc indispensable.

Prise en charge de l'hyperglycémie à l'hopital : ça se simplifie !

La prise en charge de l'hyperglycémie des patients hospitalisés reste un sujet difficile du fait de l'absence de codification des stratégies thérapeutiques dans ce contexte, et de la difficulté de mise en œuvre des schémas optimisés d'insulinothérapie liée à leur complexité. G. Umpierrez a dirigé une importante étude nord-américaine réalisée dans 5 hôpitaux sur la prise en charge du diabète de type 2 (DT2) à l'hôpital, qui a évalué 2 modalités pour la gestion de l'insulinothérapie dans les services non spécialisés. L'étude multicentrique prospective randomisée de non infériorité SITA-HOSPITAL a comparé, chez des patients diabétiques de type 2 ayant de 18 à 80 ans, une stratégie de référence (bras 1), fondée sur l'utilisation d'un schéma basal/bolus utilisant des analogues lents et rapides de l'insuline, à une stratégie simplifiée (bras 2) utilisant le seul analogue lent de l'insuline associé à la sitagliptine (100 mg/j), un inhibiteur des dipeptidyl-peptidases (DPP4) agissant sur le système des incrétines. Les conditions d'inclusion étaient une glycémie mesurée au hasard entre 7,8 et 22,2 mmol/l, un diabète traité par régime seul, antidiabétiques oraux ou insulinothérapie à une dose maximale de 0,6 UI/kg/j. Les patients étaient sélectionnés à l'admission dans un service de médecine ou de chirurgie ; 139  ont été inclus dans le bras 1, et 138, dans le bras 2. L'équilibre glycémique était évalué pendant le séjour hospitalier, qui a duré 4 jours en moyenne dans chaque bras. Les glycémies moyennes mesurées matin, midi, soir et au coucher étaient parfaitement identiques à l'inclusion (11,7 ± 3 mmol/l) dans les 2 groupes ; l'HbA1c moyenne était de 8,7 ± 2,3 %. Le critère de jugement principal, à savoir la glycémie moyenne aux 4 contrôles journaliers pendant la durée du séjour, était identique pour les 2 bras de traitement (bras 1 : 9,4 ± 2,7 mmol/l ; bras 2 : 9,5 ± 2,7 mmol/l ; p = 0,79). Aucun décès n'est survenu. Le pourcentage d'échappements au traitement, défini par une glycémie moyenne supérieure à 13,3 mmol/l, a été de 19 % dans le bras 1 et de 16 % dans le bras 2 (p = 0,54). Le pourcentage d'hypoglycémie était équivalent dans les 2 bras bras (12  et 9 %, respectivement) [p = 0,45]. Le taux de complications pendant l'hospitalisation et le taux d'insuffisance rénale aiguë étaient similaires. Certaines limitations peuvent être relevées dans l'interprétation des données : seules les glycémies à jeun avant chacun des repas et au coucher ont été mesurées, cette évaluation glycémique ne tenant donc pas compte des incursions glycémiques postprandiales. Le schéma d'insulinothérapie basal/bolus n'a pas été optimisé, comme l'atteste la dose journalière d'insuline en fin de séjour, de seulement 17 unités d'insuline lente glargine et de 12 unités d'analogue rapide. Le niveau de la glycémie moyenne et les doses d'insuline faiblement titrées rendent compte du protocole plutôt conservateur qui a été préconisé par les auteurs dans le but de limiter la survenue d'hypoglycémies pendant l'hospitalisation. Fait important, les patients présentant une hyperglycémie plus sévère à l'admission (entre 11 et 22 mmol/l) ont également bénéficié d'un contrôle glycémique équivalent dans les 2 bras de traitement.

Cette étude importante valide l'utilisation en milieu hospitalier d'un inhibiteur des DPP4 associé à l'insuline basale comme alternative au schéma insulinique de référence basal/bolus, chez les diabétiques de type 2 traités par antidiabétiques oraux ou insuline à une dose inférieure à 0,6 UI/kg/j. Cette stratégie devrait permettre de simplifier la prise en charge du diabète au cours des hospitalisations dans des unités de soins hospitalières médicales ou chirurgicales.

Références

• Kobyliansky E et al. Leucocyte telomere length pattern in a Chuvash population that experienced mass famine in 1922-1923: a retrospective cohort study. Am J Clin Nutr 2016;104(5):1410-5.

• Noppe G et al. Long-term glucocorticoid concentrations as a risk factor for childhood obesity and adverse body-fat distribution. Int J Obes (Lond) 2016;40(10):1503-9.

• Kracht MJ et al. Autoimmunity against a defective ribosomal insulin gene product in type 1 diabetes. Nat Med 2017. [Epub ahead of print]

• Van der Torren CR et al. Immunogenicity of human embryonic stem cell-derived beta cells. Diabetologia 2017 Jan;60(1):126-33.

• Pasquel FJ et al. Efficacy of sitagliptin for the hospital management of general medicine and surgery patients with type 2 diabetes (Sita-Hospital): a multicentre, prospective, open-label, non-inferiority randomised trial. Lancet Diabetes Endocrinol 2017;5(2):125-33.

Liens d'interêts

B. Duvillié et J.M. Lecerf déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts.

Y. Reznik n’a pas précisé ses éventuels liens d’intérêts.

auteurs
Dr Jean-Michel LECERF

Médecin, Endocrinologie et métabolismes, Institut Pasteur, Lille, France

Contributions et liens d’intérêts
Dr Bertrand DUVILLIÉ

Médecin, Endocrinologie et métabolismes, Institut Curie, Inserm U1021, Orsay, France

Contributions et liens d’intérêts
Pr Yves REZNIK

Médecin, Endocrinologie et métabolismes, CHU Côte-de-Nacre, Caen, France

Contributions et liens d’intérêts
Dr Estelle LOUISET

Inserm U1239, Normandie Université, UNIROUEN, Rouen, France

Contributions et liens d’intérêts
centre(s) d’intérêt
Endocrinologie
thématique(s)
Diabète,
Hormones,
Nutrition
Mots-clés