Dossier

Les anti-Bcl-2

Mis en ligne le 23/10/2018

Mis à jour le 06/11/2018

Auteurs : R. Rahmé, L. Adès

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L'expression de la protéine anti-apoptotique Bcl-2 est augmentée dans les blastes de leucémies aiguës myéloblastiques (LAM). Cette surexpression est associée à une résistance à la chimiothérapie conventionnelle. Les blastes de LAM sont sensibles à l'inhibition de Bcl-2 dans les modèles cellulaires et murins. Le vénétoclax est un inhibiteur sélectif de Bcl-2 ayant démontré son efficacité et son innocuité dans les hémopathies lymphoïdes. Son développement clinique actuel dans des essais de phase 1 et 2 dans le traitement des LAM du sujet âgé a conduit à des taux de réponse importants, en particulier en association avec l'azacitidine ou la cytarabine.

Les leucémies aiguës myéloblastiques (LAM) constituent une pathologie du sujet âgé de 60-65 ans ou plus, dont l'âge médian de survenue au diagnostic se situe autour de 65 ans. Chez ces sujets, les LAM sont plus souvent réfractaires à la chimiothérapie intensive que chez les sujets plus jeunes, du fait essentiellement de leurs caractéristiques biologiques : les formes à cyto­génétique défavorable et les formes consécutives à des syndromes myélodysplasiques ou myéloprolifératifs sont plus fréquentes. De surcroît, en plus du vieillissement physiologique de l'organisme, les sujets âgés ont plus de comorbidités qui diminuent la tolérance aux traitements intensifs et sont associées à une mortalité liée au traitement plus élevée. Les agents hypométhylants ont un meilleur profil de tolérance que la chimiothérapie et constituent actuellement une alternative thérapeutique acceptable dans cette population de patients. Cependant, ces agents obtiennent au mieux 20 à 30 % de réponse globale (1, 2).

La protéine antiapoptotique Bcl-2 (B-cell lymphoma-2) joue un rôle majeur dans le contrôle de l'apoptose. Des études in vitro ont mis en évidence une sur­expression de Bcl-2 dans les blastes de LAM, associée à une résistance à la chimiothérapie. Les blastes sont par ailleurs sensibles à l'inhibition de Bcl-2 in vitro et in vivo (3). Ces constatations ont conduit au dévelop­pement clinique d'inhibiteurs de Bcl-2 dans le traitement des LAM du sujet âgé, avec comme objectif principal une amélioration des taux de réponse et de la survie. Dans cet article, nous exposerons les principaux travaux biologiques et les résultats des essais cliniques les plus récents ayant étudié l'efficacité des inhibiteurs de Bcl-2 dans le traitement des LAM.

Bases biologiques de l'apoptose

D'un point de vue mécanistique, l'apoptose peut être orchestrée à partir d'un signal intracellulaire – “voie intrinsèque” – ou d'un signal provenant de la membrane cytoplasmique – “voie extrinsèque”. Ces 2 voies induisent un même phénotype de mort cellulaire caractéristique de l'apoptose.

La voie extrinsèque est activée par la liaison d'un ligand à un récepteur de surface caractérisé par la présence d'un domaine de mort (“death domain”). Parmi ces récepteurs, on peut citer le récepteur Fas, la superfamille des récepteurs du TNF et les récepteurs de TRAIL. La liaison du ligand induit un changement de conformation du récepteur, à l'origine du recrutement des composants du DISC (Death-Inducing Signaling Complex). La formation du complexe conduit à l'activation des caspases initiatrices de l'apoptose : les caspases 8 et/ou 10.
Une fois ces caspases activées, elles présentent une activité autocatalytique, à l'origine de l'activation d'autres caspases initiatrices et catalytiques, qui active les caspases exécutrices 3, 6 et/ou 7. Ces dernières ont une activité protéolytique extrêmement large touchant des protéines de structure et des protéines métaboliques (4).

Par ailleurs, la mitochondrie active la voie intrinsèque. L'événement initiateur est une augmentation de la perméabilité de la membrane externe mitochondriale (Mitochondrial Outer Membrane Permeabilization [MOMP]) à l'origine d'une fuite de protéines proapoptotiques (cytochrome C, AIF, EndoG, Omi, DIABLO, etc.) qui normalement résident dans l'espace intermembranaire de la mitochondrie. Ce phénomène serait médié par la formation de pores supramoléculaires composés de diverses protéines mitochondriales comme VDAC, la cyclophiline D et ANT. Les protéines de la superfamille Bcl-2 participent également à la régulation de MOMP (cf. infra). La présence du cytochrome C dans le cytoplasme joue un rôle essentiel dans l'activation de la caspase initiatrice 9, alors qu'Omi et DIABLO facilitent l'activation des caspases exécutrices par la caspase 9. L'activation de la caspase 9 a lieu au sein d'un complexe multiprotéique appelé “apoptosome”, qui contient les composants suivants : cytochrome C, Apaf-1, caspase 9 et ATP. Parallèlement, AIF et EndoG peuvent entraîner une apoptose indépendamment de l'activation des caspases par une action directe de “chromatinolyse” (figure 1) [5].

Protéines de la superfamille Bcl-2 et leur rôle dans l'apoptose

Le gène Bcl-2 a été identifié par clonage du point de cassure de la translocation t(14;18), caractéristique de certains lymphomes B non hodgkiniens. Ce gène est présent au niveau de la région q21.33 du chromosome 18. Il code pour la protéine Bcl-2, qui contient 239 acides aminés (masse moléculaire : 26 kDa). Cette protéine a une activité antiapoptotique et est ainsi impliquée dans la tumorigenèse et la chimiorésistance.

Plusieurs protéines appartiennent à la superfamille Bcl-2 (figure 2) [6].

  • Des protéines antiapoptotiques : Bcl-2, Bcl-xL, Bcl‑w, Mcl-1 et BFL-1. D'un point de vue structurel, elles sont composées de 4 domaines conservés appelés Bcl-2 Homology (BH), et désignés BH1 à BH4.
  • Des protéines proapoptotiques : Bax, Bak, Bad, Bim, Noxa et Puma. Elles sont généralement composées de 3 domaines BH, désignés BH1 à BH3. En outre, certains membres proapoptotiques contiennent un domaine unique BH3 et sont dénommés “protéines BH3-only” ; parmi lesquels, d'une part, Bid et Bim, qui activent directement les fonctions proapoptotiques des protéines BH1-BH3 Bax et Bak et, d'autre part, Bad, Noxa et Puma, qui les activent indirectement en libérant Bid et Bim de leur interaction avec les protéines BH1-BH4.

Ces protéines sont présentes au niveau de la membrane mitochondriale externe et régulent finement sa perméabilité. Par exemple, Bcl-2 inhibe directement l'influx des nucléotides d'adénine à travers cette membrane : cela réduit l'hydrolyse de l'ATP et inhibe la sortie du cytochrome C dans le cytoplasme. À l'opposé, Bax et Bak augmentent la perméabilité membranaire.

Apoptose dans les leucémies aiguës : rôle de la voie intrinsèque

La voie intrinsèque de l'apoptose est finement régulée par des protéines pro- et antiapoptotiques de la grande famille Bcl-2. Durant l'apoptose, Bax et Bak s'oligo­mérisent et forment des pores supramoléculaires dans la membrane externe mitochondriale à l'origine de la fuite de protéines proapoptotiques dans le cytoplasme, comme le cytochrome C et AIF (5).

Les chimiothérapies activent la voie intrinsèque via les voies de signalisation de p53 qui induisent l'expression de Bad, Noxa et Puma. Par ailleurs, p53 fonctionne comme une protéine proapoptotique en interagissant avec Bcl-xL dans le cytoplasme, libérant ainsi Bax (7). De plus, p53 se lie à la manganèse superoxyde dismutase et active la formation d'espèces réactives de l'oxygène, qui induisent des dommages dans les composants cellulaires. Les agents alkylants activent directement le phénomène MOMP en induisant l'oxydation de résidus cystéines indispensables à la formation du pore supramoléculaire (7).

Apoptose dans les leucémies aiguës : rôle de la voie extrinsèque

La majorité des cellules leucémiques de LAM expriment les récepteurs de TRAIL, mais ne sont pas sensibles in vitro au ligand TRAIL. Certains agents pharmacologiques peuvent les rendre sensibles à l'action de TRAIL, comme le CDDO, un triterpénoïde qui entraîne une diminution des concentrations intra­cellulaires de c-FLIP (cellular FLICE-Like Inhibitory Protein), un inhibiteur de l'activation des caspases initiatrices (8). Le développement d'agents pharmacologiques activant la voie extrinsèque dans le traitement des leucémies aiguës est très séduisant : on peut citer le ligand TRAIL et les anticorps agonistes des récepteurs de mort imitant l'action de TRAIL. Il n'existe actuellement aucune donnée sur l'utilisation de ces molécules en recherche clinique.

Cibler Bcl-2 dans les cellules leucémiques pour induire l'apoptose

La surexpression de Bcl-2 et la stabilité des concentrations de Bcl-2 après chimiothérapie dans les tumeurs solides et hématologiques sont associées à une résistance clinique aux traitements. Depuis la découverte de Bcl-2 en 1984, plusieurs approches ont été proposées pour diminuer son niveau d'expression afin d'améliorer la réponse à la chimiothérapie, comme l'utilisation d'oligonucléotides antisens ou de petites molécules BH3-mimétiques. Ces dernières se lient à la poche hydrophobe de Bcl-2 : la conséquence directe de cette liaison est la libération des membres proapoptotiques de la famille Bcl-2 qui activent la voie intrinsèque de l'apoptose (figure 3) [9].

L'ABT-737 est l'un des premiers BH3-mimétiques synthétisés : cet agent est capable, in vitro, d'induire l'apoptose en combinaison ou non avec la chimiothérapie. Son efficacité est étroitement corrélée aux niveaux d'expression des protéines BH3-only dans la cellule tumorale et à la présence des protéines Bax et Bak. En outre, l'activité de l'ABT-737 est diminuée en cas de surexpression de Mcl-1 dans les cellules de LAM. Cette constatation n'est pas étonnante étant donné que l'ABT-737 se lie à Bcl-2, Bcl-xL et Bcl-w, mais pas à Mcl-1 (10). De plus, elle permet de définir un sous-groupe de LAM potentiellement sensibles à l'action de cet agent : celui où Mcl-1 n'est pas la protéine antiapoptotique dominante. Des agents inhibiteurs de Mcl-1 sont actuellement combinés aux anti-Bcl-2 en recherche clinique (cf. infra).

En plus d'être surexprimé, Bcl-2 est également phosphorylé dans la majorité des cellules primaires de LAM. Cette phosphorylation dépend de la kinase ERK et entraîne une résistance à l'action de l'ABT-737. L'addition d'un inhibiteur d'ERK (le PD98059) potentialise l'effet proapoptotique de l'ABT-737 dans les cellules leucémiques. De manière assez inattendue, l'addition de PD98059 est également accompagnée d'une diminution des concentrations de Mcl-1, ce qui suggère que la diminution de la phosphorylation de Bcl-2 n'est pas le seul effet responsable de la forte synergie entre les 2 molécules (10). Par ailleurs, l'ABT-737, en combinaison avec la nutline 3a – qui active p53 via l'inhibition de MDM2 –, induit l'apoptose de cellules leucémiques. Alors que la nutline 3a induit une apoptose déclenchée par p53 dans les phases S et G2/M du cycle cellulaire, l'ABT-737 est plus actif dans la phase G1 qui, dans le cycle, est la phase où le ratio Bcl-2/Bax est le plus bas (11). Finalement, le sorafénib – un inhibiteur de tyrosine kinase, en particulier de FLT3-ITD – peut activer l'expression de multiples protéines proapoptotiques, comme Bim, Bad, Bax et Bak, tout en diminuant simultanément le niveau d'expression de Mcl-1. Ces effets peuvent rendre les cellules leucémiques plus sensibles à l'action de l'ABT-737 (12). Ces combinaisons in vitro ont été très récemment testées chez l'homme dans des essais cliniques précoces.

Inhibiteurs de Bcl-2 en développement clinique

L'ABT-737 a montré une bonne activité proapoptotique in vitro sur les cellules de leucémie aiguë (13) et in vivo dans des modèles murins de xénogreffe (14). Cependant, la biodisponibilité orale de cette molécule est très faible, ce qui a limité son développement clinique. Le navitoclax (ABT-263) est une autre molécule inhibant Bcl-2, Bcl-xL et Bcl-w qui a montré son efficacité in vitro et dans les modèles murins de xénogreffe, et notamment de leucémie aiguë lymphoblastique (15). Il n'a pas encore été testé chez des patients atteints de leucémie aiguë. Une thrombopénie de grade 3 à 4 a été le principal effet indésirable limitant dans les essais de phase I/II réalisés chez des patients atteints de leucémie lymphoïde chronique (16), ce qui a freiné quelque peu le développement clinique de cette molécule. K.D. Mason et al. (17) ont souligné l'importance de Bcl-xL dans la survie des plaquettes et mis en évidence une diminution graduelle de l'expression de Bcl-xL dans les plaquettes sénescentes (ce phénomène a été baptisé molecular clock). Ainsi, l'inhibition de Bcl-xL par le navitoclax expliquerait la thrombopénie observée dans les études cliniques.

À partir du navitoclax, des modifications structurelles ont été conçues afin de créer une molécule gardant les mêmes interactions hydrophobes avec les protéines antiapoptotiques mais différant dans ses interactions électrostatiques avec l'arginine en position 103 de Bcl-2, sans interagir avec l'acide glutamique en position 96 de Bcl-xL. Ces modifications sont à l'origine de la découverte du vénétoclax (ABT-199), le premier inhibiteur spécifique de Bcl-2. Cette molécule a également démontré une bonne activité dans les modèles cellulaires et murins de leucémie aiguë (18).

Études cliniques avec le vénétoclax dans les LAM

Le vénétoclax a été testé en monothérapie dans une étude de phase II multicentrique incluant 32 patients atteints d'une LAM de haut risque, dont 30 étaient en rechute ou réfractaires (30/32) et 2 n'étaient pas éligibles à une chimiothérapie intensive (19). Douze patients (37,5 %) avaient un antécédent de myélodysplasie. Le traitement a été administré par voie orale, avec une augmentation progressive de la posologie sur 1 semaine jusqu'à une dose cible de 800 mg/j, suivie d'une prise quotidienne continue. Après 4 semaines de traitement, la dose pouvait être augmentée à 1 200 mg/j en l'absence de rémission complète (RC) avec ou sans récupération hématologique (RC incomplète [RCi]).

Les principaux effets indésirables ont été des nausées et vomissements, de la diarrhée et des neutropénies. Un cas de RC et 4 cas de RCi ont été observés (taux de réponse globale : 15,6 %). Il est intéressant de noter que, sur ces 5 patients ayant eu une RC ou une RCi, 3 présentaient une mutation des gènes IDH.

Au congrès de l'ASH 2017, A. Wei et al. (20) ont rapporté les premiers résultats de l'étude de phase I/­II (NCT02287 233) testant le vénétoclax à la dose journalière de 600 ou 800 mg (J1-J28 de chaque cycle) après une phase initiale d'augmentation de dose en association avec la cytarabine s. c. à faible dose (10 mg/m2
× 2/j, J1-J10 de chaque cycle) dans le traitement de première ligne des LAM chez des patients de 65 ans ou plus non éligibles à la chimiothérapie intensive. Cette étude a inclus 71 patients d'une médiane d'âge de 74 ans (extrêmes : 66-87), parmi lesquels 33 (46 %) étaient atteints d'une LAM consécutive à un syndrome myélodysplasique. La dose recommandée pour la phase (RP2D) du vénétoclax en association avec la cytarabine avait été définie auparavant et, finalement, 61 patients (86 %) ont reçu la dose de 600 mg.

La durée médiane de traitement par vénétoclax était de 6 mois (< 1-21 mois)  et 62 % des patients ont atteint une RC ou une RCi, pour une durée médiane de 14,9 mois (IC95 : 5,6-non atteinte), dont 26 % en RC. Après 1 an de suivi, la médiane de survie globale était de 11,4 mois (IC95 : 5,7-15,7), et le taux de survie globale, de 46 % (IC95 : 33-58). Le taux de mortalité précoce à 1 mois est de 3 %. De manière très intéressante, tous les patients présentant une mutation de NPM1, y compris 3 patients ayant une comutation de FLT3 et d'ITD, ont obtenu une RC ou une RCi et étaient vivants à 1 an. Les patients avec une mutation de TP53 avaient le plus faible taux de RC ou de RCi (44 %) ainsi que la plus faible survie globale (tableau I).

L'étude de phase Ib ABT-199/GDC-0 199 (NCT02203 773) a testé le vénétoclax en combinaison avec un agent hypométhylant (azacitidine ou décitabine) en première ligne chez des sujets âgés de 65 ans ou plus atteints d'une LAM non éligible à une chimiothérapie intensive, avec une cytogénétique intermédiaire ou défavorable (21). Trois groupes de traitement étaient prévus dans le schéma de l'étude :

  • groupe A : vénétoclax + décitabine 20 mg/m2 J1-J5, J1 = J28 ;
  • groupe B : vénétoclax + azacitidine 75 mg/m2 J1-J7, J1 = J28 ;
  • groupe C : vénétoclax + décitabine + posaconazole.

Trois doses cibles journalières de vénétoclax étaient prévues par l'étude : 400, 800 et 1 200 mg (figure 4). La dose cible pour le groupe C était de 400 mg, avec une réduction de 75 % à 50 ou 100 mg/j durant la phase de cotraitement avec le posaconazole. En cas de RCi, et notamment de neutropénie persistante malgré une clairance blastique médullaire, le vénétoclax était interrompu jusqu'à récupération hématologique (PNN > 0,5 g/l).

Cinquante-sept patients ont été inclus dans l'étude : 23 dans le groupe A, 22 dans le groupe B et 12 dans le groupe C. La moyenne d'âge était de 75 ans (IQR : 71-80), et 37 % des patients présentaient une cytogénétique défavorable. Les effets indésirables de grade 3 ou 4 les plus fréquents ont été une thrombopénie (47 %), une neutropénie (40 %) et une neutropénie fébrile (42 %). Ils constituaient par ailleurs les causes les plus fréquentes d'interruption de traitement (durée médiane d'interruption : 0,5 mois ; IQR : 0,4-0,8). Aucun cas de syndrome de lyse tumorale n'a été rapporté. La dose maximale tolérée n'a pas été atteinte. Cependant, la dose de 1 200 mg a été associée à une toxicité digestive fréquente de grade 1-2 (nausées : 82 %, diarrhées : 64 %, vomissements : 45 %), et c'est avec cette dose que les 2 infections fongiques de grade 3 rapportées sont survenues. Le taux de mortalité précoce 30 et 60 jours après le début du traitement était de 7 et 16 %, respectivement.

Trente-cinq patients (61 % ; IC95 : 47,6-74) ont obtenu une RC ou une RCi à 1 mois, sans différence entre les groupes A et B. Le temps médian jusqu'à l'obtention d'une RC/RCi est de 1 mois. La durée médiane de réponse chez les répondeurs est de 8,4 mois dans le groupe A (IC95 : 4,2-non atteinte) et de 12,3 mois dans le groupe B (IC95 : 7,9-12,9). Le tableau II montre les taux de réponse en fonction de l'analyse cytogénétique et moléculaire. Il semble que les patients porteurs d'une mutation IDH soient particulièrement sensibles à l'inhibition de Bcl-2, ce qui est en accord avec les résultats d'une étude antérieure (22). Le traitement a été arrêté chez 43 patients (75 %) après une médiane de traitement de 2,8 mois (IQR : 1,3-4,8). Les raisons principales pour l'arrêt sont : rechute/résistance (n = 14), retrait de consentement (n = 13) et allogreffe (n = 9). La survie globale de l'ensemble de la cohorte est de 12,3 mois (IC95 : 9,3-non atteinte ; 26 décès).

Sur le plan pharmacocinétique, le pic de concentration du vénétoclax était atteint 4 à 8 heures après la prise. La coadministration de décitabine ou d'azacitidine ne modifiait pas les paramètres pharmacocinétiques du vénétoclax par rapport à ceux obtenus en monothérapie (19). Le posaconazole multipliait le pic de concentration du vénétoclax par 7, et l'aire sous la courbe entre 0 et 24 heures, par 8,8. La posologie du vénétoclax doit donc être diminuée d'au moins 75 % en cas d'association à un azolé.

Une mise à jour récente de cette étude a été présentée au 54e congrès américain en oncologie clinique (23). L'analyse a porté sur 145 patients après un suivi médian de 15,1 mois. Le taux de RC/RCi dans le groupe 400 mg est de 76 %, avec une médiane de durée de réponse non atteinte (tableau III).

Combinaisons thérapeutiques ciblées à base de vénétoclax

Dans les modèles cellulaires, la résistance aux inhibiteurs de Bcl-2 est apparue associée à une surexpression de Mcl-1 (cf. supra : “Cibler Bcl-2 dans les cellules leucémiques pour induire l'apoptose”). Cette résistance passe essentiellement par la séquestration de Bim, qui est en temps normal dissociée de Bcl-2 par le vénétoclax. T.C. Teh et al. (24) ont rapporté que l'inhibition simultanée de Bcl-2 et Mcl-1 in vivo était associée à une meilleure survie des souris leucémiques. L'alvocidib, ou flavopiridol, est un inhibiteur puissant de CDK9 (Cyclin-Dependent Kinase 9). CDK9 est le composant catalytique du complexe P-TEFb (Positive Transcription Elongation Factor b), qui active l'étape d'élongation transcriptionnelle par phosphorylation de l'ARN polymérase II. L'inhibition de CDK9 est associée à une diminution significative des concentrations de Mcl-1 dans différents modèles cellulaires d'hémopathies. En outre, la répression transcriptionnelle de Mcl-1 en réponse à l'alvocidib s'accompagne d'une augmentation des taux de protéines BH3-only >>comme Bim (25). J. Bogenberger et al. ont observé une synergie d'action sur l'induction de l'apoptose entre l'alvocidib et le vénétoclax dans des échantillons humains de LAM et des modèles murins de xénogreffe (26). Une étude clinique de phase I testant l'association vénétoclax-­alvocidib dans les LAM en rechute/réfractaires est en cours (NCT03441 555), dans celle-ci, l'alvocidib est administré en i.v. de J1 à J3 de chaque cycle en association avec une prise orale continue de vénétoclax.

Le vénétoclax a également été combiné à l'idasanutline, un inhibiteur de MDM2, dans des modèles cellulaires et murins de LAM. Cette combinaison thérapeutique s'est montrée particulièrement efficace dans les LAM sans mutation de TP53 (27). Une étude clinique de phase I/II
testant cette association dans les LAM en rechute/réfractaires est en cours (NCT02670044). L'idasanutline y est administrée p.o. de J1 à J5 de chaque cycle en association avec une prise orale continue de vénétoclax. Une prophylaxie antidiarrhéique systématique est indiquée pendant toute la durée du traitement par idasanutline.

Conclusion

L'inhibition de Bcl-2 par le vénétoclax a prouvé son efficacité en association avec un agent hypométhylant ou la cytarabine à faible dose dans le traitement des LAM du sujet âgé. Des taux de réponse globale voisins de 70 % ont été observés, largement supérieurs à ceux rapportés avec les agents hypométhylants en monothérapie. De manière notable, les meilleures réponses ont été observées chez les patients avec cytogénétique non défavorable et en cas de mutation NPM1 ou d'IDH. Les études de phase III préciseront si ces associations peuvent s'imposer dans un avenir proche comme un nouveau traitement de référence des LAM du sujet âgé. Finalement, des études biologiques complémentaires, notamment de BH3 profiling au diagnostic et sous traitement, aideront à mieux sélectionner les patients qui bénéficieront le plus des traitements anti-Bcl-2 et à prédire la survenue d'une résistance sous traitement. ■


FIGURES

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Liens d'interêts

R. Rahmé déclare ne pas avoir de liens d’intérêts.

L. Adès déclare avoir des liens d’intérêts avec Celgene, AbbVie, Jazz Pharmaceutics et Takeda.

auteurs
Dr Ramy RAHMÉ

Médecin, Hématologie, Hôpital Saint-Louis, Paris, France

Contributions et liens d’intérêts
Pr Lionel ADÈS

Médecin, Hématologie, Hôpital Saint-Louis, Paris, France

Contributions et liens d’intérêts
centre(s) d’intérêt
Hématologie,
Oncologie hématologie
thématique(s)
Leucémie aiguë myéloblastique (LAM)
Mots-clés