Dossier

Les CAR-T cells : fabrication délocalisée dans les établissements de santé français et futurs développements

Mis en ligne le 30/04/2019

Auteurs : J. Larghero, C. Chabannon, J.C. Bories

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  • Les CAR-T cells représentent une avancée majeure dans le traitement de certaines hémopathies malignes. Ces médicaments de thérapie innovante, obtenus par modification génétique des lymphocytes T, sont fabriqués aujourd'hui selon 2 scénarios : les CAR-T cells préparées industriellement et celles produites comme des médicaments expérimentaux par des structures dites “académiques”. Les nombreux développements dont font l'objet les CAR-T cells, tant dans les indications (en particulier dans les tumeurs solides) que dans leurs caractéristiques en termes d'efficacité et de tolérance, permettent d'envisager d'importantes innovations portées par la recherche fondamentale et clinique des structures publiques.

Au cours des 2 dernières décennies, le développement des immunothérapies a contribué à améliorer de façon considérable la prise en charge de certains cancers. Ces progrès ont été reconnus par le comité Nobel en attribuant son prix de physio­logie ou de médecine 2018 aux professeurs James P. Allison et Tasuku Honjo pour leurs découvertes sur les thérapies anticancéreuses basées sur la levée de l'inhibition du système immunitaire. Aujourd'hui, d'autres approches utilisant des lymphocytes T génétiquement modifiés sont testées dans plus de 350 essais cliniques à travers le monde. Ces stratégies, consistant à induire l'expression de récepteurs antigéniques chimériques (Chimeric Antigen Receptor [CAR]) dans les cellules T (CAR-T cells) ont donné des résultats très prometteurs dans plusieurs hémopathies lymphoïdes malignes. De nombreux travaux précliniques et cliniques sont en cours pour reproduire ces résultats dans d'autres cancers. Des évolutions technologiques sont, en outre, nécessaires afin d'améliorer la spécificité, la sûreté et l'efficacité des CAR-T cells et de les adapter aux contextes immunosuppresseurs qui caractérisent de nombreuses tumeurs.

Sur le plan pharmaceutique et réglementaire, les CAR-T cells appartiennent à la catégorie des “médicaments de thérapie innovante” (MTI), traduction française du terme Advanced Therapy Medicinal Products (ATMP), définis dans le règlement européen CE n° 1394/2007. Qu'elles soient autologues ou allogéniques, les CAR-T cells sont des médicaments de thérapie génique, sous-catégorie de MTI, dans la mesure où l'effet thérapeutique est le résultat de l'insertion d'une séquence d'ADN recombinant, codant pour le CAR responsable à la fois de la reconnaissance de l'antigène tumoral et de l'activation des fonctions cytotoxiques des lympho­cytes T génétiquement manipulés. Deux de ces médicaments de thérapie génique (tisagenlecleucel, Kymriah® et axicabtagene ciloleucel, Yescarta®) ont reçu une autorisation de mise sur le marché (AMM) de la Food and Drug Administration (FDA) aux États-Unis, ainsi qu'une AMM centralisée de l'Agence européenne du médicament (European Medicines Agency [EMA]). Ces 2 médicaments sont des CAR-T cells autologues, ciblant l'antigène membranaire CD19 exprimé presque tout au long de la différenciation B, et diffèrent par les domaines de costimulation intégrés dans le CAR ainsi que par le procédé de transduction des lymphocytes T immuno­sélectionnés. Ils représentent également un des premiers exemples d'industrialisation à grande échelle d'une thérapie génique utilisant le modèle de production centralisée de médicaments obtenus par synthèse chimique ou par procédé biotechnologique, en l'adaptant à la production d'un médicament personnalisé. Leur production nécessite la participation d'établissements de santé assurant, chez le patient, la collecte par cytaphérèse des cellules mononucléées sanguines autologues constituant le matériel cellulaire de départ. En ce sens, le fabricant n'est pas entièrement autonome dans la mise en œuvre du procédé de production, mais doit faire appel aux services d'établissements de santé qui se comportent comme des fournisseurs. Cette relation explique les audits des hôpitaux et établissements de transfusion par le laboratoire détenteur de l'AMM, pour se conformer aux bonnes pratiques de production et aux exigences des tutelles sanitaires : FDA et EMA.

Quelques équipes françaises ont participé aux premières études multicentriques évaluant l'efficacité et la sécurité de ces CAR-T cells autologues maintenant autorisées, et à quelques autres encore en dévelop­pement. Le nombre d'hôpitaux français participant à de nouvelles études et habilités à administrer les CAR-T cells autorisées s'accroît progressivement. Ce modèle de production centralisée est cependant limité par plusieurs facteurs : “portefeuille” restreint d'options thérapeutiques, complexité et longue durée de la logistique pour le procédé de production, capacités de production limitées par rapport au nombre de patients candidats potentiels, et prix parmi les plus élevés de tous les médicaments jamais commercialisés.

Dans le même temps, les équipes françaises s'organisent progressivement pour mettre en place des programmes CAR-T. La production par des structures académiques de CAR-T cells constituant des médicaments expérimentaux, évalués dans le cadre de protocoles de recherche impliquant la personne humaine (RIPH), représente une alternative aux médicaments fabriqués par l'industrie pharmaceutique et biotechnologique. Elle nécessite que plusieurs conditions soient réunies. La première − souvent sous-évaluée − implique de disposer d'un procédé ou d'un produit original protégé par une solide propriété intellectuelle. La seconde impose d'avoir accès à une infrastructure de production autorisée par les autorités sanitaires françaises : établissement pharmaceutique ou établissement autorisé à produire des MTI expérimentaux ou des médicaments de thérapies innovantes préparés ponctuellement (MTI-PP), et donc respectant les bonnes pratiques de fabrication qui garantissent que l'ingénierie cellulaire et génique sera réalisée dans des conditions aseptiques.

Récepteurs antigéniques chimériques dans le traitement des hémopathies malignes

Les CAR sont des protéines synthétiques dont le gène est introduit dans des lymphocytes T, généralement ceux du patient, afin de rediriger leur activité cytotoxique vers des cellules cibles exprimant un antigène choisi. Le plus souvent, les CAR se composent d'un domaine extracellulaire, correspondant à l'association des domaines variables des chaînes lourde et légère d'une ­immuno­globuline (Single Chain Variable Fragment [scFv]) qui reconnaît l'antigène, d'une région charnière, d'une partie transmembranaire, du domaine d'activation de la chaîne du CD3ζ et de domaines de costimulation dérivés de CD28 et/ou de 4-1BB (1). Les domaines intracytoplasmiques d'activation/costimulation peuvent varier et sont choisis de façon à ce que, en réponse à l'interaction du CAR avec son ligand, un signal intra­cellulaire mimant celui d'un récepteur T (TCR) endogène soit initié. Contrairement à une activation conventionnelle par le TCR qui dépend de la présentation du peptide cible par les molécules du complexe majeur d'histocompatibilité (CMH), la reconnaissance de la forme native de l'antigène par le scFv permet au CAR d'activer la cellule T indépendamment du CMH. Ainsi, l'action des CAR-T cells ne repose que sur l'expression de l'antigène ciblé et s'affranchit de la production et de la présentation des peptides tumoraux, 2 mécanismes souvent altérés dans les cellules cancéreuses. Cette stratégie thérapeutique a été testée dans différents cancers, notamment dans plusieurs hémopathies ­lymphoïdes malignes.

L'antigène CD19, qui est largement exprimé par les cellules normales et tumorales de la lignée ­lymphoïde B, a été choisi pour développer des CAR-T cells ciblant différentes hémopathies lymphoïdes B (2). Les essais cliniques multicentriques, réalisés avec les CAR-T anti-CD19 (CD19-CAR-T) autologues, ont montré des réponses complètes dans près de 80 % des cas pédiatriques de leucémies aiguës lymphoblastiques B (LAL‑B) réfractaires ou en rechute, et jusqu'à 50 % chez les adultes (3, 4). De même, dans les lymphomes B non hodgkiniens (LNH), des réponses complètes sont observées chez près de la moitié des patients traités par CD19-CAR-T (tisagenlecleucel) [5, 6]. Enfin, dans la leucémie lymphoïde chronique (LLC), ces CAR-T cells induisent des réponses complètes dans environ un quart des cas réfractaires aux traitements conventionnels (7, 8). Quelques succès ponctuels ont été rapportés avec des CAR-T cells ciblant CD19 dans le myélome multiple (MM), alors même que les plasmocytes tumoraux n'expriment pas cet antigène. Les développements actuels dans le MM ciblent le B Cell Maturation Antigen (BCMA) que l'on trouve principalement exprimé sur les plasmocytes et les cellules B post-germinatives (9). Comme dans les proliférations B, des réponses complètes ont été observées. Mais les premières études cliniques suggèrent que le taux de rechute reste important, à l'inverse de la situation observée pour les LAL ou les lymphomes B réfractaires ou en rechute. Il n'est pas certain que de véritables guérisons puissent être observées dans cette situation (10, 11).

À la suite des résultats encourageants dans les proliférations lymphoïdes B, des CAR-T cells ont été testées dans les hémopathies myéloïdes et dans des tumeurs solides. Les données récentes − notamment dans la leucémie aiguë myéloïde (LAM), le glioblastome ou le cancer du pancréas − montrent la pertinence de cette approche, mais les réponses cliniques restent décevantes comparativement à celles obtenues dans les proliférations lymphoïdes B. Néanmoins, ces nouvelles approches démontrent que le nombre de cibles potentielles identifiées ne cesse de croître, ouvrant la voie à un “arsenal thérapeutique” de CAR-T cells de plus en plus important : on pourra citer les CAR-T cells anti-EGFR, mésothéline, PSMA, FAP, ACE pour les tumeurs solides, ou les CAR-T cells anti-CD123 (IL-3RA), CS1 (SLAM7), CD138, ROR1 dans les hémopathies malignes (12).

Production, distribution, administration et évaluation de CAR-T cells préparées sous le statut de MTI-PP ou de médicaments expérimentaux

Bien que le règlement européen sur les MTI ait été clairement conçu pour des médicaments destinés à être commercialisés, avec l'intention de créer un nouveau champ d'activité au sein des industries pharmaceutiques et des biotechnologies, il a reconnu la spécificité de ces médicaments de thérapie cellulaire somatique, de thérapie génique, issus de l'ingénierie tissulaire ou combinés, en instaurant un régime dérogatoire intitulé “Hospital Exemption” (HE).

En France, la traduction en a été la possibilité de produire à petite échelle, pour un usage local et, sur la base d'une prescription nominative, des médicaments (“préparés ponctuellement” [PP]) qui répondent à la définition de MTI (MTI-PP, correspondant à l'intention originale de l'HE). Ceux-ci sont fabriqués non pas par un établissement pharmaceutique, mais par une infrastructure hospitalière ou l'Établissement français du sang (EFS) ou de toute autre institution, dont les locaux et l'organisation du travail respectent les bonnes pratiques de fabrication pharmaceutique. Il n'est pas inutile de rappeler ici que la réglementation française prévoit une séparation stricte des activités de production des médicaments et de leur usage (donc des circuits de délivrance et d'administration). À ce titre, il n'est pas possible pour une infrastructure hospitalière de revendiquer le statut d'établissement pharmaceutique, une exception notable étant l'Assistance publique des hôpitaux de Paris. L'existence de CAR-T cells ciblant CD19 préparées industriellement et autorisées par l'EMA, rendra cependant la production à petite échelle de médicaments de thérapie génique de même nature plus difficile à justifier.

Une organisation similaire à celle des MTI-PP est requise pour produire des MTI expérimentaux destinés à être évalués dans le cadre d'une RIPH. Ce cadre réglementaire permet d'envisager la production à petite échelle de CAR-T cells en développement, n'ayant pas d'équivalent autorisé ni commercialisé, parce qu'elles ciblent des antigènes tumoraux autres que ceux ciblés par les CAR-T cells autorisées et commercialisées, ou parce que la modification génétique des lymphocytes T leur confère des propriétés améliorées comme l'intégration d'un gène suicide conférant une sécurité accrue en cas de survenue d'événement indésirable grave, ou le ciblage simultané de 2 antigènes tumoraux prévenant certains mécanismes de résistance pour ne citer que quelques opportunités (13, 14).

Ces établissements autorisés à produire des MTI-PP ou des MTI expérimentaux existent en France, et certains ont évolué à partir d'unités de thérapie cellulaire (UTC) antérieurement impliquées dans les activités de greffes de cellules ou de tissus, au prix de rénovations ou de constructions coûteuses. Des incertitudes majeures persistent sur la viabilité financière à long terme de ces infrastructures financées sur les ressources propres des hôpitaux ou de l'EFS et par des contrats de recherche, sur le nombre de plateformes nécessaires pour couvrir les besoins des équipes de recherche clinique françaises (les coûts de construction et de fonctionnement de telles infrastructures devraient accélérer le processus de mutualisation), sur l'organisation de ces plateformes en particulier en termes de spécificités, et sur le financement de la production des médicaments expérimentaux testés dans des essais cliniques ou de médicaments répondant à des indications orphelines. Les financements traditionnels de la recherche clinique comme le programme hospitalier de recherche clinique (PHRC) se sont régulièrement révélés insuffisants pour couvrir les frais de production de thérapies cellulaires ou géniques innovantes devant être évaluées dans le cadre de RIPH. Pour les indications orphelines, qui restent à identifier pour ce qui concerne les CAR-T cells, l'élaboration d'une nomenclature permettant de facturer de telles prestations représenterait un progrès.

Ces 2 situations dérogatoires permettent d'envisager que des CAR-T cells puissent être produites à petite échelle par des équipes hospitalières, ou associées à des équipes de l'EFS, des établissements publics à caractère scientifique et technologique (EPST) ou d'autres institutions publiques. On notera qu'afin de permettre un accès plus rapide aux traitements innovants pour les patients, l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) a élargi ses circuits courts (fast track) d'instruction des demandes d'autorisation d'essais cliniques de médicaments. Depuis le 18 février 2019, les MTI sont éligibles aux .

Développements des futures CAR-T cells

Améliorer la persistance des CAR-T cells in vivo

Les efforts des dernières années ont porté sur la construction de récepteurs possédant des domaines de signalisation assurant une persistance prolongée in vivo et une cytotoxicité durable aux CAR-T cells. Ainsi, l'association du domaine CD3ζ avec les domaines CD137 (4-1BB), ICOS, CD28, CD27 ou OX40 a notablement amélioré l'efficacité du système in vivo. La réalisation de CAR de troisième génération, associant CD3ζ avec un domaine CD28 (ou IsCOS) et un domaine CD137 (ou OX40), semble produire de fortes réponses sur le long terme dont l'évaluation clinique est en cours (1). Plus récemment, le développement du système CRISPR/Cas9 a permis de cibler l'intégration du transgène CAR dans le locus du TCR-bêta, et de stabiliser l'expression du récepteur chimérique en assurant une activité antitumorale plus longue in vivo chez la souris (15). Enfin, la mutation de certains motifs ITAM du module CD3ζ agit sur la différenciation des CAR-T cells activées par la tumeur et sur leur potentiel de maturation en cellules mémoires (16). Ainsi, une analyse systématique de l'organisation des domaines de signalisation des CAR dans le contexte de chaque couple antigène/tumeur devrait permettre d'améliorer la persistance des cellules T thérapeutiques chez les malades.

Bloquer l'épuisement des CAR-T cells

Les premiers résultats des études cliniques, notamment dans la LLC, ont établi des corrélations entre les rechutes et l'expression de marqueurs d'épuisement (“exhaustion”), tels que LAG3, PD-1 ou TIM3 à la surface des CAR-T cells (7). Au-delà des hémopathies, l'induction de récepteurs inhibiteurs (checkpoints) pourrait contribuer à limiter l'action des cellules T thérapeutiques dans le contexte de tumeurs exprimant leurs ligands. L'intérêt de l'inhibition de l'axe PD-1/PD-L1 a été démontré dans un modèle murin de LAL-B, dans lequel la coexpression d'un ARN interférent (shRNA) ciblant le transcrit PD-1 et d'un CAR-CD19 améliore l'activité antitumorale des cellules T transgéniques (17). Des résultats similaires ont été obtenus en inactivant le locus PD-1 par la technique CRISPR/Cas9 dans le génome des CAR-T cells anti-CD19 (18). L'inhibition génétique des checkpoints (PD-1 ou CTLA4) dans les CAR-T cells représente donc une stratégie intéres­sante dont la pertinence doit être vérifiée dans des essais cliniques, à la fois dans des hémopathies malignes et des cancers solides.

CAR-T cells armées ou TRUCK

L'environnement tumoral est un élément essentiel de l'efficacité des lymphocytes T thérapeutiques, et l'activation des checkpoints PD-1 ou CTLA4 en est l'un des aspects les plus étudiés. L'utilisation d'anticorps thérapeutiques anti-PD-1, comme le pembrolizumab, augmente l'efficacité antitumorale des CD19 CAR-T cells, et cette approche est aujourd'hui évaluée chez l'homme (NCT02650999). De même, l'expression transgénique de scFv anti-PD-1 directement par les cellules T transgéniques, en agissant localement de façon autocrine et paracrine sur les cellules immunitaires, améliore également l'effet antitumoral des CAR-T cells (19). L'activité des CAR-T cells aujourd'hui utilisées en clinique dépend largement de boucles autocrines de cytokines telles que l'interleukine-2 (IL-2) ou l'interféron-gamma, et l'épuisement de ce processus pourrait réduire leur efficacité thérapeutique. Pour pallier cet écueil, des CAR-T cells dites “armées” ou TRUCK (T cells Redirected for Universal Cytokine-mediated Killing), produisant leurs propres cytokines ont été évaluées. Dans des modèles précliniques, les CAR-T cells produisant de l'IL-15 ou de l'IL-18 présentent une activité cytolytique supérieure et une persistance accrue in vivo (20, 21). Bien que ces approches originales demandent encore une validation chez l'homme, elles semblent pouvoir améliorer l'ef­ficacité des CAR-T cells dans certains cancers.

Éviter les rechutes et bloquer l'échappement tumoral

L'un des principaux mécanismes d'échappement aux thérapies CAR-T cells est l'extinction de l'expression de l'antigène tumoral ciblé. Ainsi, dans la LAL, 10 à 25 % des patients traités par CD19-CAR-T rechutent avec des blastes n'exprimant plus CD19 ou ayant acquis une mutation dans l'épitope ciblé (22). Différentes stratégies visent à répondre à ces processus de résistance. Dans les proliférations B, les antigènes CD22 et CD20, déjà ciblés par des anticorps thérapeutiques (épratuzumab et rituximab), ont été choisis pour développer des CAR-T cells efficaces chez les malades en rechute de CD19-CAR-T “conventionnelles” (23). Sur la base de ces résultats, des CAR reconnaissant à la fois CD19 et CD20 ou CD22 sont actuellement évalués dans la LAL (24, 25). Plus récemment, le groupe de Wong au Massachusetts Institute of Technology (MIT) a développé un nouveau concept de CAR modulable, répondant aux situations d'échappement tumoral (26). Dans ce système, le récepteur exprimé par les cellules T présente un domaine leucine-zipper (LZ) extracellulaire à la place de la région scFv. Grâce à ce motif, le CAR peut recruter de façon efficace un scFv soluble associé à un domaine LZ complémentaire (scFv-LZ). Ainsi, lorsque le scFv associé au CAR par les régions LZ reconnaît l'anti­gène, un signal d'activation est délivré aux CAR-T cells et l'activité cytolytique peut s'exercer contre la cellule tumorale. Ce système présente l'avantage de reposer sur la production d'un récepteur unique (CAR universel) et de permettre de varier l'antigène ciblé en choisissant un (ou plusieurs) scFv-LZ solubles. Bien qu'elles doivent encore être évaluées chez l'homme, ces approches pourraient représenter des alternatives efficaces pour contrer l'hétérogénéité phénotypique des tumeurs et leurs mécanismes d'échappement.

CAR-T cells multiples

Le succès des CAR-T cells dans les proliférations B réside en grande partie dans le choix des antigènes ciblés (CD19, CD20 et CD22) dont l'expression est spécifique de la lignée B et dans le fait que les effets “hors tumeur” − hypogammaglobulinémie systématique mais aux conséquences cliniques variables et aplasie B − peuvent être pris en charge par administration substitutive d'immuno­globulines lorsque cela est nécessaire. Cependant, dans la plupart des cancers, l'expression de l'antigène tumoral dans les tissus sains et l'activité hors tumeur des cellules thérapeutiques induisent des effets délétères et parfois fatals chez les patients. Afin de réduire l'activité hors tumeur, des stratégies de CAR combinés ont été proposées (27). Le principe de cette approche est de dissocier les signaux d'activation, portés par le CD3ζ, des signaux de co­stimu­lation, induits par le domaine intracytoplasmique des récepteurs CD28 ou 4-1BB. Pour cela, 2 récepteurs chimériques − l'un reconnaissant un premier antigène et portant le signal d'activation (CAR d'activation), et l'autre, dirigé contre un second antigène et portant le domaine de co­­stimulation (CAR de costimulation) − sont transduits dans des cellules T. Les CAR constitués uniquement d'un domaine d'activation CD3ζ étant peu efficaces in vivo, les cellules ne portant que l'un des 2 antigènes sont préservées de l'activité cytotoxique des cellules T transgéniques. À l'inverse, les cellules coexprimant les 2 antigènes activent simultanément les 2 CAR et délivrent les 2 signaux complémentaires d'activation et de costimulation qui agissent en synergie pour induire l'activité cytotoxique des CAR-T cells. Ainsi, en choisissant 2 antigènes dont la coexpression est limitée aux cellules tumorales, il est possible de réduire les effets hors tumeur. Cette stratégie est envisagée pour traiter certains cancers, notamment la LAM, dans laquelle la coexpression des antigènes CD33 et CD123 est plus spécifique des cellules malignes (28).

Conclusion

En 2017, les autorités sanitaires américaines ont autorisé l'utilisation du tisagenlecleucel et de l'axicabtagene ciloleucel dans les LAL-B en rechute ou réfractaires de l'enfant ou de l'adulte jeune, et les lymphomes B diffus à grandes cellules ou primitifs du médiastin en rechute ou réfractaires. Cette décision marque l'entrée des CAR-T cells dans l'arsenal thérapeutique anticancéreux. De nombreuses questions restent à résoudre avec les CAR-T cells autorisées, mais surtout des défis majeurs restent à relever afin d'étendre ces traitements au-delà des hémopathies lymphoïdes B. L'humanisation des récepteurs chimériques, qui réduit les réponses humorales à leur encontre, apparaît comme un élément essentiel de l'efficacité du traitement à long terme et de la prévention des rechutes.

Des efforts de recherche et développement doivent également porter sur l'identification d'antigènes plus spécifiques des cellules tumorales et sur le développement de stratégies limitant les effets hors tumeur des CAR-T cells. Enfin, un travail approfondi sur la construction de nouveaux récepteurs chimériques et sur l'utilisation des techniques d'édition du génome (CRISPR/Cas9 ou TALEN) est nécessaire pour améliorer l'activité des cellules T thérapeutiques et pour élargir leur champ d'application. La combinaison de ces efforts sera déterminante pour définir précisément la place des CAR-T cells dans les traitements anticancéreux.■

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Liens d'interêts

J. Larghero déclare avoir des liens d’intérêts avec Novartis, Gilead, Celgene et Janssen Oncology.

C. Chabannon déclare avoir des liens d’intérêts avec Kite/Gilead, Novartis, Terumo BCT et Sanofi.

J.C. Bories n’a pas précisé ses éventuels liens d’intérêts.

auteurs
Pr Jérôme LARGHERO

Médecin, Hématologie, Unité de Thérapie Cellulaire, hôpital Saint-Louis, Paris, France

Contributions et liens d’intérêts
Pr Christian CHABANNON

Médecin, Hématologie, INSTITUT PAOLI CALMETTES, MARSEILLE, France

Contributions et liens d’intérêts
centre(s) d’intérêt
Hématologie,
Oncologie hématologie
Mots-clés