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Inhibiteurs de tyrosine kinase anti-FLT3 : mécanismes d'action et résultats thérapeutiques

Mis en ligne le 25/10/2018

Mis à jour le 07/11/2018

Auteurs : P.Y. Dumas, A. Pigneux

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Des mutations du gène FMS-Like Tyrosine kinase 3 (FLT3) sont décrites dans 30 % des leucémies aiguës myéloblastiques (LAM). La duplication interne en tandem est la plus fréquente de ces mutations, et elle est associée à un pronostic défavorable. Les mutations ponctuelles du second domaine tyrosine kinase sont plus rares ; leur valeur pronostique est inconstante. Les 2 mutations aboutissent à une activation constitutive du récepteur, donc de sa signalisation d'aval, à laquelle s'ajoute une activation de STAT5. Découvertes il y a plus de 20 ans, ces mutations ont rapidement été identifiées comme des cibles thérapeutiques, et des inhibiteurs de tyrosine kinases ont été développés. Dans cette revue, sont discutés le rôle de FLT3 et de son ligand dans l'hématopoïèse normale, le rôle de FLT3 dans les LAM, la pertinence du ciblage thérapeutique de ces mutations, les principales molécules utilisées actuellement et les mécanismes de résistance qui leur sont associés.

Les récepteurs tyrosine kinase (RTK) sont une famille de récepteurs transmembranaires qui régulent des processus cellulaires physiologiques variés tels que survie, croissance, différenciation, adhérence et mobilité. Le FLT3 (FMS-Like Tyrosine kinase 3) appartient à la famille des RTK de classe III, qui comprend aussi FMS, PDGFR et KIT. Deux types de mutations du gène FLT3 sont rencontrés dans les leucémies aiguës myéloblastiques (LAM) pour une incidence globale de 30 % des cas. Ces mutations sont à l'origine d'une signalisation oncogénique spécifique et constituent donc une cible thérapeutique, laquelle a amené quelques déceptions, un beau résultat récent et de nombreuses perspectives.

FLT3 dans l'hématopoïèse normale et leucémique

Le récepteur et son ligand dans l'hématopoïèse normale

À l'état basal, le récepteur FLT3 est monomérique, non phosphorylé et porteur d'une kinase inactive. Lors de la fixation de son ligand, il subit une modification conformationnelle qui permet une interaction homo­dimérique par son domaine juxtamembranaire (figure 1). Cette dimérisation déclenche l'activité kinase du récepteur et l'activation de 2 voies classiques de transduction des RTK (figure 2) : la voie des MAPK (Mitogen-Associated Protein Kinases), qui entraîne l'expression de gènes stimulant la prolifération cellulaire, et la voie PI3K/AKT (PhosphatIdylinositol-3-Kinase), qui converge globalement vers des fonctions antiapoptotiques.

FLT3 est principalement exprimé par les progéniteurs multipotents, myéloïdes communs et lymphoïdes communs. Le ligand de FLT3, une protéine transmembranaire relarguée sous la forme d'homodimères solubles, n'induit pas, seul, une forte prolifération de ces progéniteurs. En revanche, il exerce une activité fortement synergique avec d'autres facteurs de croissance et interleukines : IL-3, EPO et GM-CSF pour les progé­niteurs myéloïdes, IL-3, IL-6 et IL-7 pour les progéniteurs lymphoïdes.

Le récepteur et son ligand dans les LAM

Une surexpression de FLT3 non muté est retrouvée dans la majorité des cas de LAM mais aussi dans une grande partie des leucémies aiguës lymphoblastiques. Si ce niveau d'expression a parfois été corrélé aux taux de rémission complète, de rechute et de survie, le rôle clé de FLT3 dans la leucémogenèse repose, surtout, sur ses mutations.

Les mutations de type FLT3‑ITD ont été décrites en 1996. Dans la grande majorité des cas, les insertions sont issues de ses propres exons ou introns, conservent toujours un cadre ouvert de lecture et associent le plus souvent des séquences étrangères. Des insertions allant de 3 à 400 pb ont été décrites (1), au sein de l'exon 14, qui code pour le domaine juxtamembranaire, chez 70 % des patients, ou au sein de l'exon 15, qui code pour le domaine TKD1, chez 30 % des patients (figure 1) [2]. Sur le plan conformationnel, ces mutations permettent une dimérisation indépendante du ligand en supprimant un encombrement stérique, entraînant une activation constitutive de FLT3.

Les mutations de type FLT3-TKD sont des mutations ponctuelles qui se situent au sein du domaine TKD2 et induisent aussi cette activation constitutive. La plus fréquente est, de très loin, la mutation D835, décrite en 2000, même si d'autres ont été retrouvées en position 836, 840, 841 et 842.

Si le FLT3 n'active ses voies d'aval qu'après fixation de son ligand à la surface cellulaire, il a été démontré que les récepteurs FLT3-ITD signalaient surtout à partir du secteur intracellulaire (figure 2). Dans le cadre de cette localisation, FLT3 active les voies PI3K/AKT et MAPK, mais aussi STAT5, indépendamment de JAK2. En aval de son activation, STAT5 induit, entre autres, la transcription de gènes régulateurs du cycle cellulaire et les sérine/thréonine kinases PIM.

Place de FLT3 dans la phylogénie des LAM

Sur le plan fonctionnel, la cellule initiatrice de LAM (Leukemia Initiating Cell [LIC]) est à la fois une cellule souche et une cellule leucémique, et la notion même d'évolution clonale implique que plusieurs clones répondent aux critères de définition d'une LIC au sein d'un même patient, sans pour autant avoir le même bagage génétique. Cette notion est importante dans le ciblage thérapeutique des LAM à FLT3 muté, au-delà de toute considération sémantique sur le caractère driver ou non de la mutation.

Les mutations isolées de FLT3 déclenchent, dans un modèle murin, un phénotype plus proche d'un syndrome myéloprolifératif que d'une LAM (3), alors que la coexistence avec une mutation de DNMT3A induit une transformation leucémique rapide. Chez l'homme, l'ensemble des travaux publiés démontrent que les mutations de type FLT3-ITD sont des événements tardifs dans la leucémo­genèse (4) et que si l'événement de perte d'hétérozygotie (Loss Of Heterozygozity [LOH]) [LOH13q] est parfois présent au diagnostic, il est plus fréquent à la rechute. La pénétrance des mutations FLT3-ITD à la rechute a longtemps été discutée : systématique dans l'étude allemande initiale (1), la mutation est en fait perdue dans 25 % des cas (5), et les clones FLT3-ITD à la rechute présentent un paysage mutationnel spécifique (6).

Prévalence des mutations de FLT3 et pronostic

La prévalence des mutations de type FLT3-ITD est de 15 à 20 % dans les LAM de l'enfant et de 20 à 25 % dans les LAM de l'adulte, avec un pic d'incidence entre 45 et 60 ans (7). Elle est de 5 % dans les LAM de type CBF et de 25 % dans les LAM3. Dans les LAM à caryotype normal, elle est de l'ordre de 30 %, alors que dans les LAM de pronostic défavorable, elle est de 8 % ; accessoirement, elle est de 80 % dans les LAM avec t(6 ;9)(p23 ;q34). Enfin, la prévalence des mutations FLT3-ITD est respectivement de 15 et 11 % dans les LAM secondaires et radio- ou chimio-induites. Ces mutations sont souvent associées à des mutations de DNMT3A et de NPM1 et, sur le plan cytologique, aux LAM de type M1, M2 et M4 de la classification et à des blastoses sanguines et médul­laires élevées (1). La prévalence des mutations de type FLT3-TKD est de l'ordre de 7 à 9 % selon les séries, 12 % dans les caryotypes normaux et 15 % dans le sous-groupe des LAM inv(16)/t(16 ;16).

Si la valeur pronostique des mutations de type FLT3-ITD est indiscutable dans les LAM à caryotype de pronostic intermédiaire, elle peut être affinée en fonction de 3 paramètres :

  • la longueur de l'ITD, associée à une diminution des taux de rémissions complètes ;
  • le site d'insertion de l'ITD au sein du TKD1, associé à des survies sans rechute et des survies globales plus courtes ;
  • le ratio allélique ITD/sauvage, associé à une diminution des taux de rémissions complètes, de la survie sans rechute et de la survie globale (8).

La valeur pronostique des mutations de type FLT3-TKD est inconstante, sauf dans le cadre des cooccurrences avec les mutations de type MLLPTD.

Les inhibiteurs de tyrosine kinase anti‑FLT3 

Pertinence du ciblage thérapeutique

Le caractère driver des mutations de type FLT3-ITD a longtemps été débattu. Néanmoins, elles peuvent ne pas être considérées conductrices, car elles ne sont jamais isolées, elles ne sont pas, pour autant, de simples passenger.

Ces mutations confèrent une “addiction” à la cellule cancéreuse telle que définie par I. B. Weinstein dans Science en 2002, puisque cette dernière enclenche un mécanisme de perte d'hétérozygotie LOH13q pour perdre son allèle sauvage (9) et développe des mutations de résistance spécifiques aux inhibiteurs de tyrosine kinase anti-FLT3 (FLT3-ITK) telles que celles observées dans la leucémie myéloïde chronique (10). Elles sont, de plus, particulièrement résistantes à la chimiothérapie conventionnelle, car présentes à la rechute dans 75 % des cas. La cible thérapeutique reste donc pertinente, même si elle n'est pas absolue car les FLT3-ITK n'ont pas d'effet, théoriquement en tous cas, sur les clones FLT3 non mutés.

A contrario, il est admis que FLT3 n'est pas exprimé dans les cellules souches hématopoïétiques (CSH) normales murines. Récemment, A.J. Mead et al. (11) ont en effet démontré que ces CSH n'expriment pas l'ARN de FLT3 et que le profil transcriptionnel souche était inversement corrélé à la présence de cet ARN. Ces travaux démontrent par ailleurs que les CSH FLT3-ITD n'expriment pas le récepteur et que la transcription se produit dans des cellules transitionnelles entre CSH et progéniteurs multipotents. On peut en conclure que si les LIC FLT3-ITD n'expriment pas la protéine correspondante, elles ne sont pas dépendantes de sa signalisation et sont donc insensibles aux ITK. Néanmoins, cette démonstration n'est pas faite chez l'homme, dans un modèle leucémique dans lequel les mutations du FLT3 sont associées à d'autres mutations comme celles de NPM1 ou de DNMT3A, largement susceptibles de modifier ces profils transcriptionnels.

Différentes classes d'inhibiteurs de tyrosine kinase

Les FLT3-ITK sont des composés hétérocycliques, inhibant le FLT3 par compétition avec l'ATP. Cette compétition inhibe l'autophosphorylation ligand-indépendante du récepteur, donc l'activation de ses substrats et celle des voies de signalisation en aval. La première génération de ces médicaments comprend principalement des inhibiteurs multikinases initialement utilisés dans les tumeurs solides tels que la midostaurine, le lestaurtinib, le sorafénib et le sunitinib. La seconde génération comprend le quizartinib, le crénolanib, le giltéritinib, le pexidartinib et, accessoirement, le ponatinib.

Au-delà de cette classification générationnelle, les FLT3-ITK peuvent être classés en 2 catégories fonctionnelles selon 2 conformations de FLT3 en lien avec la position des acides aminés Asp-Phe-Gly, ou “ DFG”, qui sont à la base de la boucle d'activation. Dans la position “DFG-in”, la boucle est dépliée, la poche à ATP est accessible, la kinase est active. Dans la position “DFG-out”, la boucle est repliée sur la poche à ATP, la kinase est inactive et les acides aminés en position D835 et Y842 stabilisent cette conformation.

Les FLT3-ITK de type I ciblent les 2 conformations du récepteur. Cette famille comporte le crénolanib, la midostaurine, le sunitinib, le lestaurtinib et le giltéritinib. Ils sont efficaces dans les LAM avec mutation de type FLT3-ITD ou FLT3-TKD.

Les FLT3-ITK de type II ciblent exclusivement la conformation DFG-out du récepteur. Cette famille comporte le quizartinib, le sorafénib, le ponatinib et le pexidartinib. Une mutation de type TKD sur les résidus D835 ou Y842 déstabilise la conformation repliée, et les FLT3-ITK de type II ne sont plus efficaces.

Les FLT3-ITK de première génération

La midostaurine est un inhibiteur multikinase de type I dont le développement dans les LAM a débuté en 2005. L'essai RATIFY du Cancer and Leukemia Group B a démontré son efficacité en association avec la chimiothérapie. Ce protocole de phase III a randomisé 717 patients atteints de LAM à FLT3 muté traités par chimiothérapie intensive. Dans le bras midostaurine (50 mg × 2/j de J8 à J21 de chaque cycle de chimiothérapie, suivis de 1 an de maintenance), la survie globale à 4 ans était de 51,4 %, contre 44,3 % dans le bras placebo (p = 0,007 8) [12]. Ces résultats ont permis son autorisation par la Food and Drug Administration (Rydapt®) pour le traitement des LAM à FLT3 muté de l'adulte.

Le lestaurtinib est un inhibiteur multikinase de type I qui semblait prometteur. Néanmoins, dans un essai clinique de phase III ayant récemment randomisé 500 patients FLT3 mutés et testant le lestaurtinib entre les cures de chimiothérapie d'induction et de consolidation, aucune différence concernant la réponse à la chimiothérapie, la survie sans rechute ou la survie globale n'a été mise en évidence en dehors d'analyses en sous-groupes (13).

Le sorafénib est un inhibiteur multikinase de type II qui a montré, dans l'essai SORAML, un taux de survie sans événement à 3 ans de 40 % en association avec une chimiothérapie de type 3 + 7, contre 22 % dans le bras chimiothérapie seule (p = 0,013). Néanmoins, le statut mutationnel FLT3 ne modifiait pas l'effet du traitement, même si la survie globale semblait prolongée dans le sous-groupe FLT3-ITD (14). Des résultats intéressants ont été publiés dans le contexte des rechutes après allogreffe, notamment en maintenance, et des travaux récents ont démontré que les FLT3-ITK restaurent la trans-­présentation d'IL-15 par les cellules leucémiques FL3-ITD, entraînant une activation des lymphocytes T CD8+ et augmentant l'effet GVL dans un modèle murin (15).

Les FLT3-ITK de deuxième génération

Le quizartinib est un FLT3-ITK de type II et le premier ITK développé spécifiquement en tant qu'inhibiteur de FLT3. La réponse typique observée avec cette molécule en monothérapie a été une clairance des blastes périphériques, associée à la persistance d'un infiltrat médullaire dont les cellules FLT3-ITD présentaient des stigmates de différenciation myéloïde (16). À l'issue du traitement, la moelle osseuse restait généralement hypocellulaire, du fait de l'inhibition de KIT. Une dose nettement inférieure, de 40 mg, a été déterminée pour les associations au 3 + 7, et plusieurs essais sont en cours, selon un schéma RATIFY-like (NCT02668653) dans les rechutes ou chez les patients réfractaires (NCT02039726), avec azacitidine ou aracytine à faible dose (NCT01892371) ou encore en entretien après une greffe (NCT01468467).

Le giltéritinib est un FLT3-ITK de type I et par ailleurs un inhibiteur de moelle allogénique d'AXL. Ce dernier est un RTK impliqué dans la résistance aux chimiothérapies conventionnelles et aux ITK dans de nombreux modèles de cancers. Un essai de phase I/II a récemment été publié, après l'inclusion de 252 patients atteints de LAM en rechute ou réfractaire dont 75 % présentaient une mutation de FLT3. Le taux de réponses globales (rémissions complètes + rémissions complètes avec cytopénie + rémissions partielles) était de 49 % pour les patients à FLT3 muté et de 12 % pour les patients à FLT3 sauvage (17).

Le ponatinib est un FLT3-ITK de type II, développé initialement pour cibler la mutation T315I de BCR-ABL. Son efficacité dans les LAM FLT3-ITD a été démontrée dans des modèles précliniques, et un essai de phase I/II est actuellement ouvert en France, qui teste le ponatinib en association à une chimiothérapie de consolidation par aracytine (NCT02428543).

Les mécanismes de résistance aux FLT3-ITK

Mécanismes de résistance extrinsèques à la cellule leucémique

Ces mécanismes extrinsèques sont en lien avec la pharmacodynamie de l'ITK ou avec le micro­environnement des cellules leucémiques (figure 2). Ce dernier peut être réduit à 3 composantes. La première est cytokinique : le ligand de FLT3 (FL), par exemple, augmente après les chimiothérapies aplasiantes, notamment au fur et à mesure des consolidations, ce qui diminue l'efficacité des FLT3-ITK (18). La seconde est cellulaire : le contact cellule-cellule implique des mécanismes de protection passant par de multiples voies : autophagie, modifications métaboliques, transferts de mitochondries, quiescence, etc. Le rôle de la voie Wnt/β-caténine, par exemple, est important puisque son inhibition potentialise les effets des ITK (19). La troisième est physicochimique : l'hypoxie médullaire induit un raccourcissement de la demi-vie de la protéine FLT3, indépendamment de son statut ITD ou sauvage, alors que la voie PI3K/AKT est fortement activée et participe aussi à la résistance aux ITK.

Mécanismes de résistance intrinsèques à la cellule leucémique

Ces mécanismes intrinsèques peuvent être FLT3-dépendants, en lien avec la taille et le site de l'ITD mais surtout en lien avec l'émergence de clones présentant une mutation ponctuelle de TKD2. Ces mutations sont de 2 types . Les premières sont dites de type “gatekeeper” et concernent des mutations directement impliquées dans la fixation de l'ITK sur le récepteur. Équivalente à la mutation T315I de BCR-ABL de la LMC, la mutation gatekeeper classique des LAM FLT3-ITD est la F691L. Les secondes sont dites de type “activation loop”. Elles déstabilisent la conformation inactive de la protéine et se trouvent typiquement en positions D835 ou Y842. Les FLT3-ITK de type II sont donc exposés aux 2 types de résistance : intrinsèquement inefficaces sur les mutations de type TKD présentes au moment du diagnostic, ces traitements exercent une pression de sélection et font émerger des clones doubles mutés de type FLT3-ITD-TKD. Deux facteurs concourent à l'apparition de ces mutations : l'instabilité génétique consécutive à la mutation FLT3-ITD et l'exposition aux agents cytotoxiques de la première partie du traitement. Lors de la rechute, la pression de sélection par les FLT3-ITK de type II finit par faire émerger ces clones doubles mutés (20). La sensibilité aux ITK dépend néanmoins des substitutions induites par ces mutations.

D'autres mécanismes, dits indépendants de FLT3, passent par l'activation de “bypass signalings” qui maintiennent une signalisation oncogénique active en dépit d'une inhibition soutenue du RTK d'intérêt. Ils impliquent par exemple la spleen tyrosine kinase SYK, les sérine/thréonine kinases PIM, le RTK AXL, des mutations de RAS ou de CBL et la surexpression de protéines antiapoptotiques telles que BCLXL et BCL2.

Conclusion

Si les mécanismes de mutation ponctuelle ont initialement été considérés comme responsables de la quasi-totalité des rechutes après obtention d'une sensibilité initiale au quizartinib, des données récentes ont démontré que ces résistances sont polyclonales et que des clones FLT3-ITD accompagnaient des clones FLT3-ITD-TKD. Les mécanismes de résistance sont donc multiples, et souvent “off-target”, tels que ceux observés chez les patients réfractaires primaires aux traitements (20). D'autres FLT3-ITK (crénolanib, pexidartinib, etc.) ou créant des liaisons covalentes avec FLT3 (FF-10 101) sont à différentes phases de développement. Actuellement, les résultats les plus attendus sont ceux des essais cliniques avec des schémas proches de RATIFY, utilisant le quizartinib et le giltéritinib. Ces composés sont des inhibiteurs plus spécifiques du FLT3 que la midostaurine, ce qui n'est pas forcément garant d'une plus grande efficacité. De fait, ces traitements pourraient être utilisés de manière séquentielle afin d'exploiter la spécificité des uns et le caractère pan-kinase des autres afin de mieux contrôler les mécanismes de résistance. Enfin, de nouvelles stratégies laissent envisager l'association de ces traitements avec des médicaments d'immuno-oncologie tels que des anticorps bispécifiques (BiTE) CD3xCD135 ou des lymphocytes T chimériques (CAR T-cells) anti-FLT3, puisque lorsque les ITK inhibent sa phosphorylation, le FLT3 est transféré à la membrane plasmique au lieu d'être retenu au niveau du réticulum endoplasmique.■


FIGURES

Références

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Liens d'interêts

P.Y. Dumas déclare ne pas avoir de liens d’intérêts.

A. Pigneux déclare avoir des liens d’intérêts avec Novartis, Incyte, Daichi et Astellas.

auteurs
Pr Pierre-Yves DUMAS

Médecin, Hématologie, CHU de Bordeaux, Bordeaux, France

Contributions et liens d’intérêts
Pr Arnaud PIGNEUX

Médecin, Hématologie, Hôpital Haut-Lévêque, CHU, Bordeaux, France

Contributions et liens d’intérêts
centre(s) d’intérêt
Hématologie,
Oncologie hématologie
thématique(s)
Leucémie aiguë myéloblastique (LAM)
Mots-clés