Congrès/Réunion

Prise en charge biologique des syndromes lymphoprolifératifs T matures – D'après le 38e congrès de la SFH, 28-30 mars 2018, Paris

Mis en ligne le 25/06/2018

Mis à jour le 29/06/2018

Auteurs : B. Grange, B. Pérard

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D'après les interventions d'Emmanuel Bachy, Lucile Baseggio, Richard Delarue, Laurence de Leval, Philippe Gaulard, Christine Lefebvre, Elizabeth Macintyre et Franck Trimoreau.


Les syndromes lymphoprolifératifs T et NK matures sont des pathologies relativement rares. Ils représentent 6 % des cas de lymphomes, soit 600 à 1 400 cas par an en France (1, 2). Le diagnostic d'un lymphome T peut être difficile, c'est pourquoi la classification OMS 2016 s'appuie sur une approche multiparamétrique intégrant des données cliniques, l'analyse morphologique (cytologique ou histologique en fonction du tissu disponible), l'immunophénotype, la cytogénétique et la biologie moléculaire. Une meilleure compréhension de la lymphopoïèse et de la lymphomagenèse au cours des dernières décennies a permis de fusionner plusieurs entités. Le dernier regroupement en date est celui des lymphomes liés aux cellules TFH (T Follicular Helper). Il faut souligner le travail de la cohorte TENOMIC (LYSA) et du Réseau national de relecture des lymphomes “LYMPHOPATH”. On peut classer les lymphomes T en fonction de leur présentation leucémique ou ganglionnaire. Dans les formes leucémiques, on recense la leucémie prolymphocytaire T (T ProLymphocytic Leukemia [T-PLL]), la leucémie à grands lymphocytes à grains (T Large Granular Lymphocytes Leukemia [T-LGL]) et la leucémie/lymphome de l'adulte à cellules T (Adult T-Leukemia/Lymphoma [ATLL]).

Les formes ganglionnaires sont plus diversifiées. On y trouve :

  • le lymphome T périphérique (Peripheral T-Cell Lymphoma-Not Otherwise Specified [PTCL-NOS]), qui reste un diagnostic d'exclusion ;
  • les entités de lymphomes T périphériques au phéno­type TFH : le lymphome T angio-immunoblastique (T Lymphoangioimmunoblastic [T-LAI]), le lymphome T folliculaire et les autres lymphomes périphériques ganglionnaires de phénotype TFH ;
  • les lymphomes anaplasiques à grandes cellules (Anaplastic Large Cell Lymphoma [ALCL]) : ALK+, ALK−, et associés aux implants mammaires.

Il existe également des formes “extraganglionnaires”, avec le lymphome NK/T extraganglionnaire de type nasal (NKTCL), le lymphome T hépatosplénique et les lymphomes avec atteinte cutanée ou digestive, avec en tête de liste le lymphome T associé à une entéropathie (Enteropathy Associated T-cell Lymphoma [EATL]).

Le versant cytologie

Le cytologiste est l'acteur de première ligne pour orienter vers le diagnostic d'une lymphopathie T en phase circulante. Le diagnostic cytologique reste difficile à poser et doit intégrer des données épidémiologiques et cliniques (polyarthrite, fièvre inexpliquée, bilan infectieux négatif, cytopénie). Sur la formule sanguine, on peut schématiquement distinguer 3 situations qui orientent vers une hémopathie T mature :

  • la présence de lymphocytes à grains en quantité augmentée (> 0,5 G/l) associée ou non à une neutropénie, orientant vers une T-LGL chronique ;
  • la présence d'une population homogène de cellules atypiques “de morphologie évoquant des cellules T anormales” (sur les critères nucléaires : noyau de contours irréguliers + nucléole, et cytoplasmiques [basophilie]) orientant vers une T-PLL ou une ATLL ;
  • la présence d'une lymphocytose hétérogène avec association de cellules hyperbasophiles d'allure réaction­nelle, de plasmocytes non dystrophiques (ces 2 éléments étant réactionnels à la prolifération tumorale), de cellules atypiques à noyau de contours ir­ré­guliers et cytoplasme hyperbasophile avec parfois une vacuolisation périphérique (les cellules tumorales elles-mêmes, souvent minoritaires) sur un fond d'hématies en rouleaux (hypergammaglobulinémie polyclonale), orientant vers un T-LAI.

Il conviendra d'exclure les diagnostics différentiels classiques de ces pathologies :

  • cellules artéfactuelles (altérations morphologiques liées à une conservation trop prolongée du prélèvement) ;
  • situations réactionnelles : syndromes mononucléosiques, coqueluche, expansions de lymphocytes à grains réactionnelles ;
  • lymphopathies B avec cellules à noyau de contour irrégulier (leucémie aiguë lymphoblastique [LAL], phases leucémiques de lymphomes B à morphologie atypique, dont les lymphomes folliculaires).

Dans le domaine de la cytologie ganglionnaire, sur adénogrammes et empreintes, la morphologie seule ne peut apporter qu'une orientation et doit rester très humble dans le domaine des lymphomes T. Cependant, 2 situations sont assez caractéristiques et souvent accessibles : les lymphomes anaplasiques (très grandes cellules avec aspect pseudo-métastatique) et les T-LAI (polymorphisme extrême où les cellules tumorales de taille moyenne à grande [voire pseudo-Hodgkin ou pseudo-Sternberg] sont associées à des plasmocytes, des polynucléaires éosinophiles, des cellules épithélioïdes et des cellules folliculaires dendritiques).

Le versant cytométrie en flux

La cytométrie en flux (CMF), en définissant des profils immunologiques, permet d'orienter et/ou de préciser la nature des cellules lymphomateuses circulantes identifiées cytologiquement, mais également dans les tissus après leur dilacération.

Elle permet, dans un premier temps, d'en préciser l'origine cellulaire : lignée T ou NK, puis leur nature tumorale sur des profils immunologiques caractéristiques d'une entité de syndrome lymphoprolifératif T (SLP-T) donné et leur nature tumorale, comme la perte d'expression d'un marqueur pan-T (CD3>CD7>CD5) et la restriction d'utilisation d'un segment Vβ du TCR en cas de lymphome T exprimant un TCRαβ.

Le profil immunologique des cellules T de LGL correspond, dans la grande majorité des cas, à des cellules T CD8 cytotoxiques (CD3+, TCRαβ), de phénotype effecteur (CD16+, CD57+, et en intracytoplasmique TIA1+, granzyme B+, perforine+). Ces cellules sont fréquemment CD5+ faible, voire CD5−. L'expression de CD56 est peu fréquente (excepté dans certaines formes agressives et dans les formes rares de LGL à cellules T CD4+). Ce phénotype immunologique diffère de celui des lymphocytes T CD8 effecteurs réactionnels (infection, réaction post-greffe), qui présentent une expression franche de CD56 et l'absence d'expression de perforine.

Dans la T-PLL, le profil immunologique est celui d'un lymphocyte T mature post-thymique (TdT−, CD1a−, CD3+, CD2+, CD5+, CD7+), mais dans ce cas, il existe une expression plus forte de CD7 que dans les cellules T non tumorales. Cela souligne l'importance de travailler sur des intensités d'expression plutôt que sur des pourcentages.

Plus de 85 % des lymphomes T-LAI ont une dissémination sanguine, permettant une orientation diagnostique rapide (3, 4). Ce lymphome dérive des cellules TFH avec le profil immunologique suivant : CD4+, CXCR5+, PD-1+, ICOS+ et Bcl6+ en intracytoplasmique ; ces éléments sont quasi exclusivement CD45RO+ et CD10+ (> 90 % des cas).

Outre l'expression aberrante d'un marqueur ou la perte d'expression d'un marqueur pan-T, qui peut constituer en soi le caractère tumoral de ces éléments, ce dernier peut être appréhendé par :

  • l'étude d'expression des segments Vβ du TCR. La CMF permet de mettre en évidence la restriction d'utilisation d'un Vβ donné. Il existe une bonne corrélation entre la clonalité T estimée par CMF (répertoire Vβ) et celle obtenue par PCR (Polymerase Chain Reaction). L'avantage de la CMF est de déterminer le type de Vβ utilisé et, grâce à un fenêtrage particulier, par quel type cellulaire. L'inconvénient est que cette technique ne peut être utilisée qu'en cas de lymphome T dérivant de cellules exprimant un TCRαβ ;
  • l'étude de l'expression des récepteurs KIR, en particulier dans la LGL à cellules T CD8, mais surtout pour les SLP à cellules NK.

Ainsi, la CMF s'intègre parfaitement dans l'orientation diagnostique d'un SLP-T/NK (phase circulante ou ­biopsie). Elle permet de préciser la lignée d'origine (T ou NK), le profil immunologique spécifique de ces éléments, le caractère tumoral et de détecter des marqueurs théra­nostiques (CD30, PD-1, etc.). De plus, la CMF est une technique rapide et, quand le contexte est connu (dans un suivi), sensible et spécifique.

Le point de vue de l'anatomocytopathologiste

La nouvelle classification OMS 2017 (5) a introduit la distinction entre de nombreuses entités. Le diagnostic repose sur une biopsie significative et distingue les localisations leucémiques, ganglionnaires et extraganglionnaires (de présentation cutanée ou non). La nouvelle catégorie “Nodal PTCL with TFH phenotype” est notamment basée sur la cellule d'origine commune aux différentes entités qu'elle regroupe : la cellule TFH. Il s'agit d'une cellule lymphoïde T, siégeant dans le centre germinatif et interagissant avec les lymphocytes B et les cellules folliculaires dendritiques. Ces interactions rapprochées se produisent notamment grâce aux récepteurs cellulaires CXCR5, ICOS, PD-1 et CD40L (6). Afin de définir l'appartenance à cette catégorie, les cellules doivent présenter au moins 2 marqueurs TFH, parmi lesquels on retrouve ICOS, PD-1, Bcl6, CXCL13 et CD10 (7-12). Aucun de ces marqueurs (déterminés par immunohistochimie ou CMF) n'étant complètement sensible et spécifique, il est recommandé, pour la pratique de routine, de rechercher 4 ou 5 marqueurs TFH. L'ensemble des lymphomes issus de cellules TFH présente un profil de mutations identique à celui observé dans les AITL, avec des mutations de , IDH2, DNMT3A et RHOA (13). L'importance de distinguer précisément les lymphomes TFH des lymphomes AITL reste discutable, compte tenu de l'absence de différence pronostique démontrée à ce jour (en termes de survie) entre ces 2 entités.

Concernant les lymphomes anaplasiques ALK+, ils sont définis par une anomalie génétique : le réarrangement de ALK (Anaplasic Lymphoma Kinase). Plusieurs translocations peuvent conduire à l'expression de la protéine chimérique ; le prototype reste la translocation t(2;5)(p23;q35) impliquant le réarrangement d'ALK avec NPM1. Les transcrits de fusion conduisant tous à une protéine chimérique, celle-ci peut être recherchée par immunohistochimie (par anticorps anti-ALK) avec une très bonne sensibilité et spécificité. Outre leur robustesse et leur fiabilité, les marquages permettent également de fournir des informations sur la translocation causale (en fonction de la localisation cellulaire du marquage), même si celle-ci ne présente aucune corrélation avec les caractéristiques cliniques et n'a aucun impact pronostique.

Enfin, concernant les lymphomes PTCL-NOS de présentation ganglionnaire, leur périmètre tend à se restreindre car il faut désormais retrancher les lymphomes à cellules TFH de cette catégorie. Globalement, ce sont des lymphomes agressifs, très hétérogènes, et leur dia­gnostic reste un diagnostic d'exclusion. Au sein de cette catégorie, on distingue 2 sous-groupes : Th1 (avec l'expression de TBX21) et Th2 (avec l'expression de GATA3), aux valeurs pronostiques différentes (14, 15).

Finalement, sur le versant anatomocytopathologique, il conviendra donc de prendre en considération l'âge du patient, le site envahi, le contexte clinique, l'expression de CD3 et des marqueurs T, et d'exclure une prolifération immature (lymphoblastique). Le panel d'anticorps utilisables sera également adapté en fonction de la morpho­logie des cellules : orientation vers un lymphome TFH pour de petites cellules, vers un lymphome ALK pour de grandes cellules. En cas de présentation extraganglionnaire, il faut toujours rechercher l'implication potentielle du virus d'Epstein-Barr.

Le point de vue de l'immunogénéticien (clonalité)

La recherche de la clonalité du TCR par la technique GeneScan® présente un intérêt lors du diagnostic des SLP-T matures afin de différencier une situation clonale (pouvant être associée à un clone tumoral) d'une situation réactionnelle (associée à une polyclonalité). En France, on étudie le locus TCRG prioritairement, éventuellement suivi de l'étude du locus TCRB (16). Il s'agit néanmoins d'une analyse de seconde intention, déclenchée par l'hématopathologiste ou le cytologiste en cas de diagnostic difficile. De plus, TCRG et TCRB seuls ne permettent pas de classer le syndrome lympho­prolifératif et s'avèrent inutiles dans le bilan des LGL (sauf en cas de neutropénie inexpliquée). Cependant, son utilité est précieuse lors des bilans d'éosinophilie, d'extension (mise en évidence de réarrangements clonaux du locus TCRG identiques à ceux observés sur le site primaire atteint) ou de rechute. Pour les prélèvements inclus en paraffine, l'étude de la clonalité par la technique BIOMED-2 reste perfectible, mais le développement de PCR multiplex du TCRG (avec des amorces permettant d'obtenir des produits de PCR de plus petite taille) a permis d'augmenter l'informativité de la clonalité T pour ces prélèvements (17).

Enfin, on peut s'interroger sur l'avenir de la technique GeneScan® face au séquençage haut débit ou à l'utilisation de la CMF (pour l'étude de restriction du TCR Vβ) [18, 19]. Si la technique de séquençage haut débit semble attractive, elle nécessite cependant le recours à des approches bio-informatiques poussées, et le coût unitaire n'est pas négligeable.

Le point de vue du cytogénéticien

La cytogénétique des lymphomes T est marquée par quelques particularités :

  • faible fréquence des réarrangements des gènes du TCR (< 10 % des cas) ;
  • peu d'anomalies spécifiques en dehors de la classique translocation t(2;5)(p23;q35) des ALCL  ALK+ ;
  • elle permet d'affirmer la clonalité : dans 70 à 87 % des cas, le caryotype est anormal, mais ces anomalies cytogénétiques ne se recoupent pas forcément avec les données de la biologie moléculaire ;
  • présence de multiples sous-clones, voire de clones distincts (la présence de clones distincts est l'apanage des lymphomes T) ;
  • faisabilité de la technique : accessibilité du tissu (aisée en cas de phase circulante), nécessité d'une grande quantité de matériel.

Pour les lymphomes T tissulaires ou ganglionnaires, le prélèvement doit être de quantité suffisante et bénéficier d'un circuit préservant la viabilité cellulaire (matériel non fixé, laboratoire habitué à la technique). De plus, l'analyse est difficile devant des caryotypes habituellement complexes (50 %), avec de nombreuses anomalies de structure. Certaines anomalies cytogénétiques permettent cependant d'orienter la démarche nosologique.

La T-PLL se présente souvent de manière leucémique avec une franche leucocytose facilitant la technique et permettant d'obtenir des métaphases de qualité. Elle a également une signature cytogénétique caractéristique : association d'un remaniement du chromosome 14 − inv(14)(q11q32) TRA-TRD/TCL1A ou t(X;14)(q28;q11) TRA-TRAD/MTCP1 − à un caryotype complexe avec gain 8q, délétions 11q et 17p (présents dans 75 % des cas).

Les T-LAI représentent 36 % des lymphomes T matures : dans 50 à 60 % des cas, on retrouve un profil assez caractéristique avec des gains chromosomiques récurrents (de 2 à 4, portant préférentiellement sur les chromosomes 3, 5, 19, 21 et X) associés à peu d'anomalies de structure (la plus fréquente est la délétion 6q). Ces éléments constituent une signature cytogénétique intéressante pour orienter le diagnostic (20).

Qu'en est-il de la FISH (Fluorescence In Situ Hybridization) ? Technique simple et rapide à mettre en œuvre sur tissu, elle peut être réalisée directement sur tissu tumoral ou empreinte.

Au sein des lymphomes T anaplasiques ALK−, une grande étude multicentrique américaine a permis de démembrer 2 sous-groupes avec des anomalies cytogénétiques récurrentes : remaniements de et de  :

  • le remaniement de est lié, dans presque tous les cas, à une translocation t(6;7)(p25;q32). Il représente 30 % des lymphomes anaplasiques ALK− et pourrait constituer une entité à part entière devant sa cohérence cytogénétique, histologique mais aussi pronostique, avec une survie qui serait comparable à celle des lymphomes ALK+ (21, 22) ;
  • le second sous-groupe (8 % des cas) correspond au réarrangement du gène TP63 situé sur le chromosome 3, le plus souvent par inversion du bras long [inv(3)(q26q28)]. Ce sous-groupe est associé à un pronostic plus sombre.

Le point de vue de l'oncogénéticien

Le paysage mutationnel rencontré dans les SLP-T matures est hétérogène et complexe, et touche principalement les grandes voies de signalisation cellulaire (dont la signalisation du TCR), les régulateurs épi­génétiques et la régulation du cycle cellulaire. Dans les lymphomes à cellules TFH, on note la présence de mutations touchant particulièrement la voie du TCR et RHOA (23). Dans les lymphomes anaplasiques, on observe des mutations impliquant JAK1 et STAT3 (24). Enfin, dans les formes leucémiques et extraganglionnaires, on note l'implication de gènes de la voie JAK/­STAT, principalement les gènes JAK1 et JAK3, et STAT3 et STAT5, STAT3 étant préférentiellement associé aux formes indolentes alors que STAT5 est associé aux formes agressives (25).

En définitive, l'oncogénétique des SLP-T matures présente un intérêt diagnostique puisqu'il s'agit d'un marqueur de clonalité (au sens large) qui permet d'identifier une hémopathie grâce à la présence de mutations récurrentes (ou, au contraire, d'éliminer une hypothèse diagnostique à la suite de l'absence de mutations récurrentes de la pathologie). Concernant le pronostic, peu de données sont actuellement disponibles (hormis les formes STAT5B mutées, plus agressives). Pour la théra­nostique, les données sont également limitées, même si les mutations d'IDH2, TET2 et DNMT3A pourraient présenter un intérêt lors de l'utilisation d'inhibiteurs d'IDH ou d'agents déméthylants.

Le point de vue du chercheur

Peu à peu, les techniques de séquençage haut débit (recherche de panels mutationnels, profils d'expression génique et autres) intègrent la pratique courante et pourraient permettre d'affiner le diagnostic, notamment dans les hémopathies parfois difficilement classables comme les lymphomes T matures. La technique de RNA-sequencing a permis la caractérisation de signatures moléculaires différentielles selon le sous-type histologique (14). Cette technique est robuste et permet d'obtenir des résultats discriminants pour certaines entités homogènes (AITL, ALCL ALK+, par exemple), mais n'a pas réellement permis de démembrer les entités hétérogènes comme les lymphomes T NOS. Surtout, il s'agit d'une technique onéreuse et chronophage (notamment quant au temps technique requis pour la préparation des librairies de séquençage).

De nouvelles techniques, comme l'Assay for Transposase-Accessible Chromatin with high throughput sequencing (ATAC-seq), semblent avoir un potentiel de transfert vers la routine nettement plus élevé que le RNA-sequencing pour l'aide au diagnostic. Elle permet la caractérisation de régions accessibles de la chromatine grâce à l'utilisation d'une transposase (26, 27). Des marquages (“tags”) apposés sur l'ADN après une perméabilisation douce (qui maintient la structure nucléosomale) permettent de caractériser les régions génomiques accessibles de la chromatine. Des résultats préliminaires générés sur près de 80 patients (équipe du Pr Gilles Salles, Lyon, données non publiées) suggèrent que cette technique est fiable et robuste et pourrait aider à discriminer les différentes entités de lymphomes T matures. Par ailleurs, il s'agit d'une technique rapide (< 24 heures) et qui requiert peu de matériel (5 000 cellules, voire 500, selon les dernières publications). Son utilisation à plus large échelle est en cours d'évaluation.

Le point de vue du clinicien

Les lymphomes T sont des entités hétérogènes par leur présentation clinique, histologique et biologique. Cependant, parmi ces informations, peu ont un impact actuellement sur la prise en charge des patients.

Schématiquement, le traitement des lymphomes T repose, en première ligne, sur du CHOP avec des résultats stables : un tiers des patients sont réfractaires primaires, un tiers vont rechuter dans les 2 ans, et un tiers n'auront pas rechuté à 24 mois, mais présenteront toujours un risque important de rechute.

En rechute, il n'existe pas de standard de traitement, et on observe globalement 30 % de réponse globale et 10 % de réponse complète, ce qui se traduit par des médianes de survie sans maladie de 3 mois et de survie globale de 6 mois.

Cependant, quelques notions peuvent influer sur la prise en charge. En première ligne, il est important de savoir s'il s'agit d'un ENKTL (Extranodal Natural Killer/T-cell Lymphoma) ou non. Leur prise en charge a été révolutionnée depuis l'utilisation de l'asparaginase dans cette indication associée à la radiothérapie, avec des taux de réponse très intéressants (28, 29).

Dans les ALCL ALK+, l'ajout de l'étoposide au CHOP classique permet d'obtenir de meilleurs résultats en termes de survie sans progression et de survie globale dans cette entité déjà de bon pronostic (30). Dans les EATL, la résection tumorale complète est associée à une meilleure survie (31).

Dans le suivi des ENKTL, on peut surveiller les marqueurs de l'efficacité et de l'inactivation de l'asparaginase (anticorps anti-asparaginase) afin de moduler le traitement au quotidien (changement d'asparaginase).

Dans les ALCL ALK+, l'évolution de la maladie peut être prédite en fonction de la maladie résiduelle sur ALK, et sur la présence d'anticorps anti-ALK. Cela a notamment été démontré dans les ALCL ALK+ de l'enfant ; ces données doivent être confirmées chez l'adulte (32).

Dans les ENKTL, le suivi de la PCR EBV est un facteur prédictif (imparfait) de rechute et doit être pris en compte.

En rechute, du fait de la forte expression de CD30 dans les ALCL, ceux-ci bénéficient d'une indication au brentuximab vedotin. Les taux de réponse sont importants et permettent pour certains patients des rémissions à long terme (33).

De même, s'il s'agit d'un lymphome ALK+, les inhibiteurs d'ALK (crizotinib) sont intéressants avec de premières données extrêmement positives, mais des taux de réponse moins intéressants dans la “vraie vie” (rechute à l'arrêt du traitement) [34, 35].

Malheureusement, par leur hétérogénéité et leur épidémiologie, les lymphomes T sont peu incluables dans des protocoles de grande ampleur.■

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35. Gambacorti-Passerini C, Mussolin L, Brugieres L. Abrupt relapse of ALK-positive lymphoma after discontinuation of crizotinib. N Engl J Med 2016;374(1):95-6.

Liens d'interêts

B. Grange et B. Pérard déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts.

auteurs
Mme Béatrice GRANGE

Hospices civils de Lyon, Pierre-Bénite, France

Contributions et liens d’intérêts
M Baptiste PÉRARD

Hôpital Haut-Lévêque, CHU, Bordeaux, France

Contributions et liens d’intérêts
centre(s) d’intérêt
Hématologie,
Oncologie hématologie
thématique(s)
Lymphomes non hodgkiniens