Dossier

Transplantation pour carcinome hépatocellulaire

Mis en ligne le 16/11/2017

Mis à jour le 18/11/2017

Auteurs : Christophe Duvoux

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  • Le carcinome hépatocellulaire (CHC) est la seule tumeur accessible à un traitement par transplantation d'organe solide. La transplantation hépatique pour CHC est actuellement la première indication de transplantation, avec plus de 30 % des inscriptions en liste nationale et 25 % des transplantations. En France, l'indication repose sur un score AFP inférieur à 2 qui permet d'identifier les candidats ayant une probabilité de survie sans récidive de 70 % à 5 ans et permet de transplanter certains patients porteurs d'une tumeur en dehors des critères de Milan.
  • Le score AFP comporte 3 paramètres : le nombre de CHC, la taille de la lésion la plus volumineuse et le taux d'α-fœtoprotéine. Il doit être calculé à l'inscription puis tous les 3 mois pendant la phase d'attente. Durant celle-ci, les patients pour lesquels un traitement curateur permet une inactivation complète de la lésion voient leur accès à la greffe retardé jusqu'à récidive.
  • Après la transplantation, le risque de récidive doit être réévalué à partir des données histopathologiques de l'explant hépatique. Chez les patients dont le risque de récidive a été sous-estimé avant l'opération, un protocole renforcé de surveillance de la récidive est mis en place. Une immunosuppression par inhibiteurs de mTOR peut être envisagée pour limiter le risque de récidive tumorale. En cas de récidive tumorale après la greffe, l'exérèse chirurgicale d'une récidive métastatique localisée unique est la seule situation permettant une survie prolongée. En cas de récidive multimétastatique, la prise en charge comporte le plus souvent l'arrêt des anticalcineurines ainsi que l'introduction d'un inhibiteur de mTOR et, si la tolérance le permet, du sorafénib. Ces modalités de prise en charge semblent ralentir l'histoire naturelle de la récidive postgreffe.

Le carcinome hépatocellulaire (CHC) est la plus fréquente des tumeurs hépatiques primitives. Il survient dans plus de 85 % des cas sur un foie cirrhotique et est responsable de plus de 5 000 décès par an en France.

La transplantation hépatique (TH) est le traitement le plus approprié du CHC, car elle réalise une hépatectomie totale, carcinologiquement satisfaisante, et permet de traiter, contrairement aux autres thérapeutiques curatrices (destruction percutanée, résection chirurgicale), la cirrhose adjacente à la tumeur, qui est un facteur majeur de récidive du CHC.

L'expérience accumulée au cours des 30 dernières années a cependant permis d'identifier plusieurs limites de la transplantation pour CHC. Celles-ci tiennent à 2 facteurs :

1. le risque de récidive tumorale après la greffe, dont le pronostic est catastrophique, aboutissant au décès dans plus de 90 % des cas ;

2. la pénurie d'organes.

La gestion de la pénurie impose des contraintes en termes d'indications et de résultats afin d'éviter des transplantations futiles associées à un risque de récidive et de décès trop élevé. Ainsi, en France, le nombre de candidats pour 1 greffon disponible est de 2,4 (1). La pénurie engendre des temps d'attente prolongés et une concurrence entre les différentes indications de TH qui rendent nécessaires le recours à des traitements locorégionaux pendant la phase d'attente, pour contrôler la croissance tumorale, ainsi qu'à des règles strictes d'attribution des greffons.

Données épidémiologiques

Le CHC est actuellement la première indication de TH en France, représentant 30,5 % des inscriptions en liste d'attente, soit 545 patients (figure 1) inscrits en 2014 pour CHC (1), et 25 % des transplantations réalisées. Un tiers des patients inscrits en liste l'est donc actuellement pour CHC, contre 13 % au début des années 2000. Une augmentation de 24 % de l'inscription pour CHC a de plus été observée au cours des 3 dernières années (figure 1). Cette évolution est observée partout dans le monde et est particulièrement prononcée dans les pays à forte prévalence d'infection par le VHC, États-Unis et pays méditerranéens notamment.

Indications et contre-indications de la transplantation hépatique pour CHC

Indications

Compte tenu de la pénurie d'organes, il existe un consensus général selon lequel une indication de TH, pour être valide, doit être associée à une probabilité de survie à 5 ans supérieure à 50 %. En pratique, du fait de sa prévalence extrême, on considère que l'indication de TH pour CHC doit être associée à une survie attendue similaire à celle des TH pour maladie bénigne, soit 70 % à 5 ans.

Les décès par récidive tumorale sont responsables de plus de 50 % de la mortalité après greffe pour CHC. Pour obtenir une survie à 5 ans supérieure à 70 %, il est donc essentiel d'identifier les patients ayant un risque de récidive inférieur à 15 %.

Les critères de Milan (2), définis par 1 tumeur unique d'un diamètre maximal de 5 cm ou un maximum de 3 tumeurs d'un diamètre maximal de 3 cm, sont associés à un risque de récidive de 8 à 15 % dans la littérature et ont été adoptés dès le début des années 2000 comme critères de sélection par de nombreux programmes, aux États-Unis notamment.

Néanmoins, ces critères sont jugés trop restrictifs depuis plusieurs années, puisque de nombreux malades transplantés dont les caractéristiques tumorales n'y satisfont pas survivent sans récidive après une greffe. La conférence internationale de consensus de 2010 sur la TH pour CHC (3) a donc laissé la possibilité de recourir à des critères élargis, sous réserve que ceux-ci fassent la preuve d'une meilleure précision prédictive que les critères de Milan et que leur adoption n'altère pas significativement l'accès à la greffe des patients inscrits pour une autre indication.

Sur cette base, l'Agence de la biomédecine (ABM) a adopté en janvier 2013 un score pronostique développé par le groupe français d'étude de la TH pour CHC (4) qui intègre, outre la taille et le nombre de lésions tumorales, 2 seuils, 100 et 1 000 ng/ml, et 3 intervalles d'α-fœtoprotéine : < 100, 100-1 000 ou > 1 000 ng/ml. Ce score est appelé “score AFP” (figure 2).

L'AFP est un marqueur pronostique péjoratif du CHC qui est associé à 2 critères d'agressivité tumorale : l'invasion vasculaire et la mauvaise différenciation tumorale.

L'utilisation de l'AFP permet d'améliorer la prédiction de la récidive, qui est élevée pour les malades dans les critères de Milan avec AFP supérieure à 1 000 ng/ml, et faible pour les malades en dehors des critères de Milan avec AFP normale ou inférieure à 100 ng/ml. La combinaison des valeurs associées à chaque paramètre du score AFP (taille, nombre et AFP) permet de définir des malades à faible risque de récidive (8-13 %), quand le score AFP est inférieur ou égal à 2, et des malades à fort risque de récidive (> 45 %), quand le score AFP est supérieur à 2 (figure 2). Ce score a été validé dans plusieurs séries (italienne [5], anglaise, sud-américaine [6]), qui ont confirmé sa robustesse, ce qui permet de transplanter des patients à faible risque de récidive sans prendre en compte les critères de Milan.

Les règles d'indication de la TH pour CHC en France en relation avec les caractéristiques tumorales sont donc les suivantes (figure 3).

  • Les très petits CHC (1 lésion unique de moins de 2 cm de diamètre [TNM1]) n'ont pas accès à la greffe, et un traitement curatif conservateur (destruction percutanée ou résection chirurgicale) doit être privilégié, sauf s'il est démontré qu'un tel traitement n'est pas faisable.
  • Pour les autres CHC ( TNM1 sans invasion vasculaire macroscopique), le calcul du score AFP est impératif.
  • Les patients dont le score AFP est inférieur à 2 sont éligibles pour inscription sur la liste nationale d'attente et passage au score national foie (cf. infra) avec un greffon conventionnel.
  • Un score AFP supérieur à 2 est considéré comme une contre-indication pour la TH à 2 exceptions :

Contre-indications

Les contre-indications de la TH, en relation avec les caractéristiques tumorales, sont les suivantes :

  • mise en évidence d'une invasion veineuse (portale ou hépatique) tumorale, tronculaire, segmentaire ou sous-segmentaire ;
  • score AFP supérieur à 2 en tenant compte des réserves mentionnées plus haut ;
  • bilan d'extension montrant des lésions secondaires extra-hépatiques du CHC.

Le bilan d'évaluation d'un candidat à la greffe pour CHC doit donc comporter systématiquement un dosage de l'α-fœtoprotéine, un scanner thoraco-­abdominal injecté, complété si possible par une IRM hépatique et un examen isotopique à la recherche de métastases extra-hépatiques. Le TEP scan au 18FDG tend de plus en plus à se substituer à la scintigraphie osseuse, parce qu'il permet d'apporter des informations pronostiques complémentaires (une fixation tumorale au 18FDG reflète une tumeur agressive de mauvais pronostic) [7, 8].

À côté des contre-indications de la TH d'ordre tumoral, le bilan pré-TH complet doit également éliminer les comorbidités non spécifiques, cardiaques et respiratoires, susceptibles d'augmenter significativement le risque opératoire, et les contre-indications d'ordre comportemental et social.

Traitement du carcinome hépatocellulaire pendant la phase d'attente

Du fait des systèmes d'attribution des greffons, fondés, dans la majorité des programmes de TH, sur la gravité de la cirrhose évaluée par le score MELD (Model for End-Stage Liver Disease), les patients inscrits pour CHC sont généralement désavantagés : leur score MELD étant peu élevé – de 12 à 13 en moyenne –, ils accèdent plus difficilement à la greffe. La plupart des programmes ont donc mis en place des systèmes de compensation pour assurer une relative équité d'accès à la TH avec les malades ayant une cirrhose décompensée. Les temps d'attente restent cependant plus longs pour les malades atteints de CHC : 15 mois en moyenne en France (figure 4) pour les CHC de score MELD inférieur à 15.

Malgré un niveau de preuve faible, il existe donc un consensus pour traiter les patients inscrits pour CHC pendant la phase d'attente lorsque le temps d'attente escompté dépasse 6 mois (3).

  • Le choix du traitement est fonction de la localisation, du nombre de tumeurs, de la fonction hépatique et de l'hyper­tension portale sous-jacentes, et doit être défini en RCP.
  • Les tumeurs de petite taille ( 3 cm) et peu nombreuses (< 3), sans trouble significatif de l'hémostase, peuvent être traitées par radiofréquence unique ou multiple.
  • Pour les tumeurs uniques, une chirurgie de résection peut être envisagée selon les critères classiques.
  • Pour les tumeurs multiples à fonction hépatique conservée sans ascite, la chimioembolisation est la technique la plus employée.
  • Plus rarement, avec une expérience encore limitée, la radiofréquence multipolaire, la radioembolisation, la radiothérapie stéréotaxique, voire le sorafénib sont parfois envisagés.

Les conséquences de ces traitements sur la faisabilité de la transplantation doivent être une préoccupation permanente lors du choix thérapeutique. Les techniques susceptibles de compliquer la chirurgie doivent être évitées ou retenues seulement après accord du centre de transplantation.

Les procédures de traitement pré-TH sont suivies d'une réévaluation morphologique comprenant une technique d'imagerie avec injection de produit de contraste, et le nombre et la taille des lésions actives après le traitement doivent être renseignés selon les critères mRECIST lors de l'évaluation trimestrielle pour l'ABM.

La progression sous traitement doit rendre prudent sur le maintien de l'indication de greffe, car il a été montré qu'elle constitue un facteur de récidive postgreffe, notamment après chimioembolisation (9).

À l'inverse, la destruction en une seule séance d'une lésion unique de moins de 30 mm par un traitement locorégional est associée à une très faible probabilité de sortie de liste pour progression tumorale pendant la phase d'attente (< 2 % à 24 mois) [10]. Des temps d'attente prolongés peuvent donc raisonnablement être envisagés chez ces derniers patients.

Le nouveau système d'attribution des greffons pour CHC

Plus de 3 000 candidats sont actuellement inscrits sur liste nationale d'attente pour CHC, et seules 1 200 TH sont réalisées annuellement. Il y a donc une compétition inter- et intra-indications pour accéder aux greffons, qui doit être régulée en prenant en compte 2 principes :

  • le principe d'utilité, qui consiste à attribuer le greffon au patient qui en a le besoin le plus urgent, si ses chances de survie après la greffe sont raisonnables. Pour les cirrhoses décompensées, c'est le score MELD non pondéré par le temps, converti, en France, sur une échelle dite de “score national foie” de 0 à 1 000 points (figure 5) qui permet de hiérarchiser l'accès des patients à la greffe : les patients dont le score est le plus élevé ont accès à la greffe le plus rapidement ;
  • le principe d'équité, selon lequel les chances d'accéder à la greffe doivent être équivalentes pour toute indication ou, en d'autres termes, selon lequel les probabilités de sortie de liste pour décès ou aggravation pendant la phase d'attente ne doivent pas être statisti­quement différentes d'une indication à l'autre. Pour les indications desservies par le score MELD, comme le CHC, il existe en France un système de compensation, qui permet de gagner progressivement des points au score national foie en fonction du temps passé sur liste pour atteindre une priorité et des chances d'accès au greffon maximales aprèsau moins12 mois d'attente (figure 5). Dans ce système, un patient inscrit pour CHC atteint un score national foie de 800 points en 1 an environ et entre en compétition directe avec des cas de cirrhose décompensée sévère, de MELD compris entre 25 et 30.

L'analyse régulière des données de l'ABM a cependant permis d'identifier 2 facteurs responsables d'un déséquilibre dans le principe d'équité :

  • du fait de l'augmentation des inscriptions en liste des candidats à la greffe pour CHC, la compétition de ces patients avec les patients inscrits pour cirrhose décompensée induisait un excès de mortalité en liste des patients inscrits pour cirrhose décompensée avec des cas de MELD situé entre 25 et 29, voire entre 21 et 29, le risque de décès en liste allant jusqu'à 25 % dans ces catégories (1) ;
  • dans le système initial d'attribution, la gravité intrinsèque du CHC n'était pas prise en compte pour l'accès au greffon, si bien que des patients ayant un CHC efficacement traité pendant la phase d'attente, voire réséqué sans tumeur en place, avaient une probabilité d'accéder à la TH identique à celle d'un patient atteint de CHC sans possibilité thérapeutique pendant la phase d'attente.

Pour corriger cette tendance, le principe d'utilité dans l'indication de TH pour CHC a été renforcé, et les mesures suivantes ont été adoptées en juillet 2015 par l'ABM (figure 6) :

  • les patients inscrits pour CHC et traités efficacement par une technique curatrice (destruction percutanée ou résection chirurgicale) sans tumeur active décelable après le traitement sont placés en contre-indication temporaire jusqu'à récidive ou laissés actifs avec un score national foie en relation avec le score MELD, donc faible. En cas de récidive, ces patients ont la priorité pour accéder à la greffe en 6 mois. Cette situation concerne environ un quart des patients inscrits en liste pour CHC ;
  • les patients inscrits pour CHC et traités par chimio­embolisation conservent l'accès à la greffe selon le système déjà en place ;
  • les rares patients dont le MELD est inférieur à 15 et pour lesquels aucun traitement pré-TH du CHC n'est réalisable en raison d'une topographie particulière ou de la fonction hépatique sous-jacente peuvent bénéficier d'un accès à la greffe en 6 mois après accord de 2 experts indépendants.

Ces mesures, résumées dans la figure 6, permettent de retarder l'accès à la greffe des patients qui n'en ont pas un besoin urgent et de ne pas transplanter par excès les 20 % de patients qui ne récidivent pas, tout en répartissant les greffons ainsi rendus disponibles vers les patients ayant des cirrhoses décompensées graves, ou des CHC plus évolués mais restant dans les indications de TH, c'est-à-dire avec un score AFP inférieur à 2. Ce concept, développé par les experts du groupe technique foie de l'ABM, a été récemment repris et théorisé par le groupe de Mazzaferro (11).

Résultats de la transplantation pour CHC et problématique de la récidive du CHC après la greffe

Résultats

Sur la base des règles d'attribution et des critères de sélection mentionnés plus haut, les résultats de la TH pour CHC en France sont les suivants (figure 7) :

  • le taux de sortie de liste pour décès ou aggravation après inscription est de 18 % à 1 an (1). Ce chiffre élevé, observé sur la période 2013-2104 (1), correspond à la période de mise en place du score AFP, qui, pour la première fois, rend nécessaire la sortie de liste des patients dont le score AFP dépasse 2 pendant la phase d'attente en raison d'un risque de récidive tumorale après la greffe voisin de 50 % ;
  • avant la mise en place du score AFP, le taux de survie à 5 ans était de 68 % (1). La mise en place de ce score a correspondu à une période durant laquelle l'indication de TH pour CHC non régulée jusqu'en 2013 devenait de plus en plus flexible, avec une augmentation du nombre de TH chez des sujets à haut risque de récidive. Une survie à 5 ans voisine de 70 % devrait logiquement être maintenue dans les années à venir du fait de l'implémentation du score. L'évaluation nationale des résultats de la TH pour CHC suivant la première année de l'adoption du score AFP en France va dans ce sens, avec une incidence cumulée de récidive de 12 % à 3 ans et une survie globale à 2 et 3 ans de 85 et 78 %, respectivement (12).

La récidive tumorale après la greffe

La récidive tumorale est la cause principale de mortalité après TH pour CHC. La majorité des récidives survient dans les 2 premières années suivant la greffe, avec une médiane de survie après récidive de 6 mois et une probabilité de survie presque nulle à 2 ans dans les séries historiques.

La récidive tumorale est donc un événement catastrophique qui rend la TH futile et dont le pronostic doit impérativement être amélioré. Les moyens permettant de limiter le risque de récidive sont l'identification des facteurs de mauvais pronostic avant TH (AFP, fixation au TEP scan), l'analyse de l'explant hépatique (mauvaise différenciation, micro-invasion vasculaire, nodules satellites, hépatocholangiocarcinome) et l'immunosuppression postopératoire. En effet, une immunosuppression par anticorps antilymphocytaires et une forte exposition aux anticalcineurines sont des facteurs facilitant la récidive.

Les principes de la prise en charge de la récidive sont les suivants :

  • la prévention primaire : elle repose sur l'identification des patients à haut risque de récidive qui ne doivent pas être inscrits sur liste et sur la reconnaissance des patients dont la progression tumorale pendant la phase d'attente les rend inéligibles ;
  • la prévention secondaire : des données expérimentales et cliniques de niveau de preuve modéré suggèrent que, lorsque l'analyse de l'explant hépatique met en évidence des facteurs d'agressivité tumorale histopathologiques exposant à un risque initialement sous-évalué de récidive, la minimisation de l'immunosuppression par anti­calcineurines, voire son remplacement par une immuno­suppression à base d'inhibiteurs de mTOR (13, 14), pourrait limiter le risque de récidive sur l'explant (13) ou ralentir son apparition, notamment dans le cas d'un CHC répondant aux critères de Milan. Aucune chimiothérapie adjuvante n'a fait la preuve de son efficacité (15).

Le dépistage de la récidive

Il doit être adapté au risque de récidive et ciblé pour permettre de poser le diagnostic et de commencer la prise en charge le plus tôt possible ; il n'y pas de recommandation ferme, mais l'attitude suivante peut raisonnablement être proposée : l'évaluation du risque de récidive à partir de l'explant doit être standardisée au moyen de scores prédictifs (16) et systématiquement discutée en RCP :

  • faible risque de récidive préopératoire confirmé par l'analyse de l'explant : scanner thoracoabdominal et AFP semestriels pendant 3 ans, puis 1 fois par an jusqu'à 5 ans ;
  • risque élevé de récidive sur l'explant : scanner thoracoabdominal et AFP trimestriels pendant 2 ans, semestriel la troisième année, puis 2 fois par an jusqu'à 5 ans ;
  • si possible, confirmation histologique de la récidive en cas de suspicion morphologique.

Le traitement de la récidive

Il doit être défini en RCP d'oncotransplantation.

  • Récidive localisée : c'est le cas d'une métastase unique, pulmonaire ou intra-hépatique, par exemple. Le traitement radical chirurgical doit être proposé, car c'est la seule situation où des survies prolongées peuvent être obtenues.
  • Récidive généralisée : métastases viscérales, ganglionnaires ou osseuses multiples : la base de la prise en charge consiste en l'arrêt des anticalcineurines avec introduction d'un inhibiteur de mTOR et, si possible, introduction du sorafénib, dont la tolérance est souvent mauvaise. La place des chimiothérapies conventionnelles n'a pas bien été évaluée, mais elles peuvent être envisagées en seconde ligne.

Conclusion

Le CHC est la seule tumeur accessible à un traitement par transplantation d'un organe solide. Les indications de la TH pour CHC définies actuellement permettent d'obtenir une survie à 5 ans de l'ordre de 70 % pour des tumeurs relativement évoluées. Cependant, l'épidémiologie du CHC en France et dans le monde a fait de ce dernier une indication majeure de transplantation qui, compte tenu de la pénurie d'organes et de la compétition avec d'autres indications de TH, doit être encadrée par des règles spécifiques de sélection des candidats et d'attribution des greffons. La bonne connaissance de ces règles est indispensable au praticien pour envisager la transplantation au bon moment et comprendre les déterminismes qui guident la prise en charge du patient pendant la phase d'attente et après la transplantation.■


FIGURES

Références

1. Le rapport médical et scientifique de l’Agence de la biomédecine 2014. www.agence-biomedecine.fr/annexes/bilan2016/accueil.htm.

2. Mazzaferro V, Regalia E, Doci R et al. Liver transplantation for the treatment of small hepatocellular carcinomas in patients with cirrhosis. N Engl J Med 1996;334(11):693-9.

3. Clavien PA, Lesurtel M, Bossuyt PM et al. Recommendations for liver transplantation for hepatocellular carcinoma: an international consensus conference report. Lancet Oncol 2012;13(1):e11-22.

4. Duvoux C, Roudot-Thoraval F, Decaens T et al. Liver transplantation for hepatocellular carcinoma: a model including α-fetoprotein improves the performance of Milan criteria. Gastroenterology 2012;143(4):986-94.e3.

5. Notarpaolo A, Layese R, Magistri P et al. Validation of the AFP model as a predictor of HCC recurrence in patients with viral hepatitis-related cirrhosis who had received a liver transplant for HCC. J Hepatol 2017;66(3):552-9.

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16. Costentin C, Notarpaolo A, Magini G et al. Two explant-based recurrence risk reassessment scores in patients transplanted for hepatocellular carcinoma. J Hep. Soumis pour publication.

Liens d'interêts

L’auteur déclare avoir des liens d’intérêts avec le Conseil médical et scientifique et le groupe technique Foie de l’Agence de la biomédecine.

auteur
Pr Christophe DUVOUX
Pr Christophe DUVOUX

Médecin
Gastro-entérologie et hépatologie
Hôpital Henri-Mondor, Créteil
France
Contributions et liens d'intérêts

centre(s) d’intérêt
Transplantation,
Oncologie digestif
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