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Transplantation cardiaque ou assistance circulatoire en cas de cardiomyopathie post-chimiothérapique : un vrai choix thérapeutique

Mis en ligne le 16/11/2017

Mis à jour le 18/11/2017

Auteurs : Shaida Varnous, Guillaume Coutance, Salima Ouldammar, Lee Nguyen

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  • Les progrès dans le domaine du traitement anticancéreux et l'augmentation de la survie des patients soulignent l'importance de la prise en charge des effets secondaires, en particulier cardiologiques, de ces traitements. Les chimiothérapies, et en particulier les anthracyclines, ont une toxicité cardiaque, associée au développement de la cardiomyopathie et de l'insuffisance cardiaque. L'utilisation d'agents cardioprotecteurs, le diagnostic précoce et le traitement de l'insuffisance cardiaque (inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine et bêtabloquants) font partie de la stratégie préventive.
  • L'assistance circulatoire est un traitement de l'insuffisance cardiaque avancée, en attente de la transplantation cardiaque ou comme un traitement au long cours, pour les patients non éligibles à la transplantation. La survie des patients implantés d'une assistance circulatoire pour cardiomyopathie post-chimiothérapique est similaire à celle de la population implantée pour d'autres cardiopathies. La transplantation cardiaque est le traitement de référence pour les patients en insuffisance cardiaque terminale. La transplantation cardiaque pour les patients porteurs d'une cardiomyopathie post-chimiothérapique est associée à un risque potentiel de récidive cancéreuse.

L'insuffisance cardiaque (IC) regroupe un ensemble de signes liés à un déséquilibre entre les besoins physiologiques de l'organisme et la capacité circulatoire d'apport en sang et en oxygène, du fait d'une atteinte structurelle ou fonctionnelle du cœur. Sa prévalence est estimée entre 1 et 2 % dans les pays développés par la société européenne de cardiologie (ESC) et demeure un problème de santé publique. Cette prévalence tend à augmenter du fait du vieillissement de la population, d'une part, et de l'allongement de l'espérance de vie des patients d'autre part, lié à l'amélioration de la prise en charge de l'IC et de ses causes, d'autre part.

L'IC chronique est associée à une morbimortalité importante. En France, en 2012, la mortalité intrahospitalière était de 8,2 %. La médiane de survie après le diagnostic est de 5 ans. L'IC est également associée à de nombreuses hospitalisations, représentant un coût économique majeur.

La prise en charge thérapeutique de l'IC a beaucoup progressé ces dernières décennies, grâce aux inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (IEC), aux bêtabloquants (BB), aux antagonistes des récepteurs aux minéralocorticoïdes, à la resynchronisation cardiaque et au défibrillateur automatique implantable et, plus récemment, grâce à l'ivabradine et au sacubitril.

Cette IC évolue dans la majorité des cas vers un stade terminal dont la prévalence est estimée se situer entre 3 et 5 %. La mortalité à 1 an est alors supérieure à 50 %, et parfois supérieure à 80 % en cas d'évolution vers le choc cardiogénique. À ce stade de la maladie, lorsque l'IC est terminale et réfractaire au traitement médical, le traitement de référence est la transplantation cardiaque, parfois précédée par la mise en place d'une assistance circulatoire mécanique.

La transplantation cardiaque est le traitement chirurgical optimal de l'IC terminale, et comporte un risque de mortalité de 20 % à 1 an et une survie médiane de 50 % à 12 ans. L'accès à la transplantation cardiaque est relativement limité par la pénurie d'organes, avec 2,1 candidats pour 1 greffon cardiaque. Le nombre de patients sur la liste d'attente augmente d'année en année, et il y a 11 % d'aggravation ou de décès sur liste d'attente dans la première année qui suit l'inscription.

Les 2 cardiopathies les plus fréquentes conduisant à la transplantation cardiaque chez l'adulte sont les dilatées (49,2 %) et les ischémiques (23,6 %). Les autres étiologies sont les cardiopathies congénitales, les cardiopathies hypertrophiques et restrictives, la dysplasie arythmogène du ventricule droit, les cardiopathies toxiques post-chimiothérapiques ou alcooliques et la retransplantation (1).

La cardiomyopathie toxique post-chimiothérapique ou la cardiomyopathie induite par la chimiothérapie (CRC)

Les avancées majeures dans le traitement des cancers sont à l'origine d'une amélioration significative de la survie à long terme de ces patients et, par conséquent, d'une augmentation des complications dues au traitement à moyen et long terme. La toxicité cardiaque de la chimiothérapie est une des complications majeures dues au traitement mettant en jeu, dans certains cas, le pronostic vital du patient. Il est très important de connaître l'évolution, les conséquences et les possibilités thérapeutiques de la CRC. L'incidence de l'IC est estimée à 5,1 % chez les patients traités par anthra­cyclines avec une dose cumulative de 400 mg/m2. Cette IC est associée à une mortalité 3,5 fois plus importante que celle liée aux cardiomyopathies dilatées.

Plusieurs définitions de la CRC ont été apportées. Un consensus récent entre l'association européenne de l'imagerie cardiovasculaire et la société américaine d'échographie définit la dysfonction liée au traitement anticancéreux comme une diminution de plus de 10 % de la fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) pour une FEVG < 50 %. Cette définition est insuffisante pour le diagnostic précoce de l'atteinte myocardique (2).

La physiopathologie

Plusieurs mécanismes physiopathologiques de cette toxicité ont été avancés, comme la production des radicaux libres entraînant des dommages au niveau mitochondrial, touchant le réticulum sarcoplasmique et les cardiomyocytes. La doxorubicine peut également former des complexes avec topoisomérase II bêta et s'intercaler au niveau de l'ADN. Les lésions histologiques myocardiques sont une perte myofibrillaire, un œdème du réticulum sarcoplasmique, la vacuolisation cytoplasmique, la nécrose cellulaire et la fibrose.

L'importance des lésions histologiques myocardiques et la dysfonction cardiaque sont corrélées à la dose cumulative d'anthracyclines administrée : altération initiale de la fonction diastolique pour des doses cumulatives équivalentes à 200 mg/m2, puis atteinte de la fonction systolique à partir de 400-600 mg/m2.

Il est à noter que, dans la majorité des études, le dia­gnostic est fondé sur l'histoire clinique et l'exclusion des autres causes de cardiomyopathie. La confirmation histologique du diagnostic sur la biopsie endomyo­cardique du ventricule droit est rarement faite en routine.

La prévention de la toxicité des anthracyclines consiste à interrompre le traitement dès l'apparition des premiers signes échographiques, s'il est possible de proposer d'autres lignes de traitement, et à coadministrer de la dexrazoxane. Cette molécule, en captant l'ion Fe3+ de sa liaison aux anthracyclines, pourrait limiter la production des radicaux libres. L'introduction précoce d'un traitement par bétabloquant et de l'inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine améliore le pronostic chez les patients avec une FEVG abaissée même asymptomatiques.

Les autres anticancéreux (agents alkylants, antimétabolites, antimicrotubules, cytokines et anticorps monoclonaux) peuvent également être à l'origine des troubles du rythme cardiaque, de l'insuffisance cardiaque aiguë, et d'ischémie myocardique, avec des atteintes parfois réversibles (figure 1).

Peut-on identifier des patients à risque de cardiotoxicité ?

L'identification des patients à risque est difficile mais importante. On peut énumérer quelques facteurs de risque (FDR) liés au patient, qui sont les FDR cardiovasculaires : le diabète, l'HTA, le tabac, la dysfonction ventriculaire ou l'insuffisance cardiaque préexistante, l'âge avancé, le sexe féminin, et la ménopause. Le polymorphisme génétique peut aussi prédisposer à la cardiotoxicité (3). Il existe également des FDR liés au traitement : la radiothérapie associée, l'association de plusieurs types de chimiothérapies, surtout si l'administration est simultanée ou en bolus, et enfin l'administration de doses élevées pour certaines molécules.

Le diagnostic précoce

La précocité du diagnostic de cette cardiomyopathie est un élément essentiel. D. Cardinale a apporté les résultats d'une étude prospective incluant 2 625 patients consécutifs traités par anthracyclines entre 1995 et 2014. La fraction d'éjection ventriculaire gauche a été mesurée avant le début du traitement, tous les 3 mois pendant la durée de la chimiothérapie et pendant la première année, tous les 6 mois pendant les 4 années suivantes et ensuite tous les ans. La cardio­toxicité a été définie par une baisse de la FEVG > 10 en points absolus et < 50 %. En cas d'apparition de la cardiotoxicité, le traitement de l'insuffisance cardiaque a été initié avec un traitement par l'inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (IEC), seul ou associé au bêtabloquant. Une récupération partielle a été définie si l'augmentation de la FEVG est de plus de 5 points absolus et de plus de 50 %, et la récupération a été considérée comme complète si la FEVG réaugmentait jusqu'à sa valeur de base. Le suivi médian a été de 5,2 ans. La cardiotoxicité a été observée dans 9 % des cas avec un délai médian de 3,5 mois par rapport à la fin de la chimiothérapie. La récupération complète a été observée chez seulement 11 % des patients alors que 71 % ont eu une récupération partielle. La valeur de la FEVG en fin de chimiothérapie et la dose cumulative de doxorubicine étaient les 2 seuls facteurs corrélés à la cardiotoxicité en analyse multivariée (4).

Quels sont les moyens diagnostiques ?

Les biomarqueurs

La troponine peut être dosée avant et après chaque cycle de chimiothérapie et considérée comme un facteur prédictif de la dysfonction cardiaque. L'absence d'élévation de la troponine a une bonne valeur prédictive négative chez les patients recevant de fortes doses d'anthracyclines (5). Une augmentation de la troponine I après anthracyclines prédit une dysfonction diastolique chez 34 % des patients (6). L'augmentation de la troponine I après trastuzumab est liée à une diminution de la probabilité de récupération de la FEVG et à une augmentation des événements cardiaques. Dans les protocoles utilisant les nouvelles classes thérapeutiques (anticorps anti-VEGF, inhibiteur de tyrosine kinase anti-VEGFR et inhibiteur de la kinésine), le dosage de la troponine I a pu identifier les patients à risque (7).

Les peptides natriurétiques ont également été étudiés chez les patients sous chimiothérapie. Les données sont assez discordantes, avec des études montrant que le NT-proBNP peut être prédictif de la dysfonction ventriculaire gauche à 3, 6 et 12 mois post-chimiothérapie et des études qui ne montrent pas d'association avec la dysfonction ventriculaire (8).

D'autres biomarqueurs ont également été étudiés. La CRP et la myéloperoxidase semblent également ­associées à la cardiotoxicité.

L'imagerie cardiaque

L'échocardiographie est actuellement l'examen de référence pour le suivi des patients pendant et après la chimiothérapie. L'évaluation de la fonction diastolique et systolique ventriculaire gauche, de la fonction systolique ventriculaire droite, la mesure de la pression pulmonaire, la recherche des valvulopathies et des pathologies du péricarde font partie de l'examen de référence et du suivi. L'utilisation de techniques plus récentes, avec strain et speckle tracking, permettrait de détecter plus précocement les modifications de la fonction myocardique. Une diminution de GLS (Global Longitudinal Strain) précède la dysfonction ventriculaire gauche. Dans une étude prospective relativement récente sur 81 patientes, K. Negishi et al. ont montré que la variation de plus de 11 % de GLS est le facteur prédictif le plus fort de cardiotoxicité chez les patientes traitées par trastuzumab plus ou moins associé aux anthracyclines (9). L'élevation de la troponine I ou la diminution de GLS en échographie pendant le traitement anticancéreux peuvent prédire la dysfonction ventriculaire gauche infraclinique.

L'IRM comporte un avantage majeur sur l'échographie cardiaque en termes de caractérisation tissulaire non invasive, en montrant l'œdème, l'inflammation et surtout la fibrose myocardique. L'inconvénient est la difficulté d'accès à l'IRM, qui rend son utilisation limitée.

La transplantation cardiaque et la cardiomyopathie induite par la chimiothérapie : risques passés et futurs

Entre 2 et 4 % des patients porteurs de CRC peuvent évoluer vers l'insuffisance cardiaque terminale, néces­sitant le traitement inotrope, l'assistance circulatoire ou la transplantation cardiaque. La transplantation ­cardiaque est une option thérapeutique pour les patients avec antécédent de cancer en rémission complète. Les patients transplantés cardiaques ont un risque plus élevé que la population générale de développer un certain nombre de cancers à cause de l'immunosuppression chronique (10). Par conséquent, les candidats à la transplantation cardiaque avec antécédent de cancer doivent être sélectionnés en fonction de l'évaluation de leur risque de récidive.

Le bilan prétransplantation devrait être exhaustif chez ces patients, et l'indication de la transplantation est retenue de façon collégiale avec les oncologues. Le pronostic oncologique est un élément important intervenant dans le choix de l'option thérapeutique. Les dernières recommandations de la société internationale de transplantation thoracique (ISLT) préconisent une évaluation du risque de récidive en fonction du type de tumeur, de la réponse au traitement et de l'absence de métastases avant d'envisager la transplantation. Le délai d'observation avant la transplantation, fixé de façon relativement arbitraire, ne semble plus d'actualité à partir du moment où le patient est en rémission complète avec un risque de récidive très faible.

Dans les études rétrospectives rapportées dans la littérature, l'antécédent de cancer prétransplantation ne semble pas lié à une surmortalité après la transplantation cardiaque. L'antécédent de mélanome prétransplantation est cependant lié à une surmortalité post-greffe (11).

La proportion de patients transplantés avec antécédent de cancer prétransplantation est estimée à 0,4 %-5,4 % dans la population globale des transplantés.

G.H. Oliveira a rapporté dans une étude rétrospective les résultats de la transplantation cardiaque, comparant 230 patients porteurs d'une cardiopathie induite par la chimiothérapie aux 8 724 patients porteurs d'une cardiomyopathie non ischémique (figure 2). La survie à 1, 3 et 5 ans était comparable dans les 2 groupes. Les patients du groupe CRC étaient plus jeunes et avaient moins de comorbidités. L'incidence de l'infection post-transplantation et de cancer était plus importante dans le groupe CRC, respectivement 22 versus 14 % et 5 versus 2 % (12).

A.J. Lenneman a rapporté les résultats d'une étude rétrospective sur la base de données de l'Unos (United Network of Organ Sharing), comparant les patients transplantés pour CRC (n = 453) à ceux qui l'avaient été pour d'autres cardiopathies (n = 51 312). Les patients du groupe CRC étaient plus jeunes, avec un pourcentage de femmes plus élevé. La survie à 10 ans était comparable dans les 2 groupes. Il n'y avait pas de différence significative entre les 2 groupes concernant les causes de décès (13).

Dans notre expérience, sur le groupe hospitalier Pitié-Salpêtrière, 37 patients ont été transplantés pour CRC entre 2004 et 2016 (3,7 % de notre population de patients transplantés). Dix-huit patients (48 %) étaient en choc cardiogénique sous inotrope ou sous assistance circulatoire temporaire et ont pu être transplantés en priorité nationale. La survie à 1 et 5 ans est respectivement de 88 % et 70 %.

Assistance circulatoire et cardiomyopathie induite par la chimiothérapie : y a-t-il une indication ?

Il y a actuellement 2 indications à l'assistance circulatoire de longue durée chez les patients porteurs de CRC en insuffisance cardiaque avancée :

  • l'indication principale est l'attente de transplantation cardiaque ;
  • l'indication émergente est l'assistance monoventriculaire gauche au long cours en présence d'une contre-indication, oncologique ou autre, à la transplantation cardiaque.

Les résultats d'une étude rétrospective sur les données du registre INTERMACS (Interagency Registry for Mechanically Assisted Circulatory Support) montrent que, sur 3 812 implantations d'assistance circulatoire entre 2006 et 2011, 75 patients avaient une CRC. La comparaison des patients porteurs de CRC avec ceux d'autres groupes (cardiomyopathie ischémique et non ischémique) a permis de constater qu'il n'y avait pas de différence significative en termes de survie à 3 ans entre les différents groupes. Il est à noter qu'il y avait plus de femmes dans le groupe CRC (72 versus 24 versus 13 % ; p = 0,001), avec un risque hémorragique post-opératoire qui était plus important également (14).

Dans le groupe CRC, il a été observé plus d'implantations d'assistance ventriculaire droite en association avec une assistance monoventriculaire gauche (19 % chez les patients atteints d'une cardiomyopathie post-chimiothérapique versus 11 % chez ceux atteints d'une cardiopathie dilatée non ischémique versus 6 % chez ceux présentant une cardiopathie ischémique ; p = 0,006). Cela s'explique probablement par une atteinte biventriculaire plus fréquente dans ce type de cardiopathie (figure 3). L'évaluation de la fonction ventriculaire droite est une donnée très importante à prendre en compte avant de retenir l'indication d'une assistance monoventriculaire gauche (15).

Dans la littérature ont également été rapportés des cas cliniques ou des petites séries de patients avec CRC, chez lesquels une assistance monoventriculaire gauche avait été implantée, et qui ont récupéré une fonction contractile ventriculaire gauche compatible avec explantation du dispositif d'assistance (16, 17). Dans la série rapportée par A.M. Segura, 12 patients ont été implantés d'une assistance monoventriculaire gauche pour une CRC. Le délai entre le traitement par anthracyclines et la survenue de l'insuffisance ­cardiaque a été de 6,8 ± 5,7 ans. Les patients étaient en insuffisance cardiaque pendant 38 ± 47 mois avant ­l'implantation de l'assistance. Ils étaient sous assistance en moyenne pendant 414 ± 266 jours. Quatre patients sont restés sous assistance, 3 ont été transplantés, 3 ont pu être explantés et 2 sont décédés. La dose cumulative d'anthracyclines n'était pas connue dans cette étude. Aucune corrélation n'a pu être mise en évidence entre les données histologiques et l'évolution clinique, compte tenu du nombre relativement faible de ces patients. Le potentiel de récupération myocardique est un concept très intéressant dans cette pathologie, qui semble principalement en rapport avec des dommages oxydatifs irréversibles de l'ADN mitochondrial aboutissant à l'apoptose des cardiomyocytes. Le fait de pouvoir décharger le ventricule par l'assistance et de continuer le traitement médicamenteux par BB et IEC avant l'apparition de la nécrose et de la fibrose pourrait favoriser la récupération de la fonction myocardique.

L'implantation d'une assistance monoventriculaire gauche au long cours en présence d'une contre-­indication à la transplantation cardiaque semble liée à une mortalité plus importante : 32 versus 22 % (dans l'attente de la transplantation). Ce résultat est probablement lié d'une part à la mortalité liée au cancer et, d'autre part, à un taux plus élevé de comorbidités et de complications post-chirurgicales de type hémorragie et infection (18).

L'antécédent d'une radiothérapie thoracique est un facteur de risque péri-opératoire de transplantation et d'assistance circulatoire et doit être considéré dans l'évaluation du risque.

Conclusion

La cardiotoxicité liée aux anthracyclines est observée chez 9 % des adultes traités, elle est dose-dépendante et apparaît majoritairement pendant la première année du traitement. Une surveillance rapprochée de la fonction cardiaque en permettrait le diagnostic précoce. L'instauration du traitement IEC-BB, à un stade encore précoce et probablement réversible de la maladie, permet une récupération significative dans la majorité des cas. La cardiotoxicité induite par les anthracyclines est un phénomène progressif, qui commence par des dommages cellulaires au niveau des cardiomyocytes, et se poursuit par la diminution de la FEVG, conduisant progressivement à l'insuffisance ­cardiaque en l'absence d'un diagnostic et d'un traitement. L'utilisation de biomarqueurs, comme la troponine, pourrait permettre un diagnostic préclinique au stade du dommage cellulaire. Une fois atteint le stade de l'insuffisance cardiaque terminale échappant au traitement médical optimal, le traitement chirurgical de l'insuffisance cardiaque avancée, la transplantation cardiaque et l'assistance circulatoire sont des options thérapeutiques acceptables, avec un taux de survie comparable à celui des autres indications. La prise en charge des patients associe le traitement des cancers et des maladies cardiovasculaires, relevant ainsi des domaines interdisciplinaires de l'oncocardiologie et de la cardio-oncologie.■


FIGURES

Références

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2. Zamorano JL, Lancelloti P, Rodriguez Muñoz D et al. ESC position paper on cancer treatments and cardiovascular toxicity developed under the auspices of the ESC Committee for Practice Guidelines: The Task Force for cancer treatments and cardiovascular toxicity of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J 2016;37:2768-801.

3. Blanco JG, Sun CL, Landier W et al. Anthracycline-related cardiomyopathy after childhood cancer: role of polymorphisms in carbonyl reductase genes -a report from the Children’s Oncology Group. J Clin Oncol 2012;30(13):1415-21.

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9. Negishi K, Negishi T, Hare JL et al. Independent and incremental value of deformation indices for prediction of trastuzumab-induced cardiotoxicity. J Am Soc Echocardiogr 2013;26(5):493-8.

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18. Kirklin JK, Naftel DC, Pagani FD et al. Long-term mechanical circulatory support (destination therapy): on track to compete with heart transplantation? J Thoracic Cardiovasc Surg 2012;144(3):584-603.

Liens d'interêts

L’auteur déclare ne pas avoir de liens d’intérêts.

Les autres auteurs n’ont pas précisé leurs éventuels liens d’intérêts.

auteurs
Dr Guillaume COUTANCE

Médecin, Cardiologie et maladies vasculaires, Hôpital de la Pitié-Salpêtrière, AP-HP, Paris, France

Contributions et liens d’intérêts
Dr Salima OULDAMMAR

Médecin, Cardiologie et maladies vasculaires, Hôpital de la Pitié-Salpêtrière (APHP), Paris, France

Contributions et liens d’intérêts
Dr Lee NGUYEN

Médecin, Cardiologie et maladies vasculaires, Hôpital de la Pitié-Salpêtrière (APHP), Paris, France

Contributions et liens d’intérêts
Dr Shaida VARNOUS

Médecin, Cardiologie et maladies vasculaires, Hôpital de la Pitié-Salpêtrière (APHP), Paris, France

Contributions et liens d’intérêts
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Transplantation,
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