Rétrospective et Perspective

Cancers du sein

Mis en ligne le 20/04/2018

Mis à jour le 26/04/2018

Auteurs : V. Diéras, J.Y. Pierga

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  • Durant l'année passée, les principaux progrès ont porté sur les inhibiteurs de CDK4/6 dans les cancers du sein avec récepteurs hormonaux positifs et sur les inhibiteurs de PARP dans les cancers du sein métastatiques avec mutations constitutionnelles de BRCA1 ou BRCA2.
  • Les anticorps drogue-conjugués sont en cours de développement dans les cancers du sein HER2+ et triple-négatifs.
  • En situation adjuvante, de grandes études randomisées ont fait l'objet d'une actualisation.

Stades précoces

Radiothérapie

L'essai UK Import a montré la non-infériorité en termes de récidive locale de l'irradiation partielle du sein dans un essai de phase III chez 2 018 patientes opérées d'un cancer du sein pT1/2 N0/1 de moins de 3 cm avec un recul de 72 mois (1). Les résultats sur le plan esthétique étaient équivalents, voire supérieurs.

Hormonothérapie adjuvante

En 2017, les grands essais sur les inhibiteurs de l'aromatase (IA) ainsi que sur la prolongation de l'hormono­thérapie ont fait l'objet d'une actualisation.

Ainsi, l'étude FACE a comparé le létrozole à l'anastrozole chez les patientes ménopausées atteintes d'un cancer du sein à récepteurs hormonaux positifs (RH+) N+ (2). Malgré une meilleure inhibition de l'aromatisation par le létrozole, cela ne se traduit pas par un bénéfice clinique supérieur : l'efficacité et la tolérance sont similaires entre les 2 IA. Il n'y avait pas d'impact de l'obésité, comme cela avait été suggéré dans l'étude ATAC.

Les résultats de l'étude Intergroup exémestane ont été actualisés, avec un suivi médian de 10 ans portant sur la population des 4 599 patientes présentant une tumeur avec RH positifs ou inconnus (3). Cette étude randomisait, après 2 à 3 ans de tamoxifène, soit la prolongation du tamoxifène, soit une modification par exémestane pour une durée totale de 5 ans. La survie sans cancer du sein montre une différence absolue de 4 % en faveur du bras exémestane (HR = 0,81; IC95 : 0,72-0,92), différence maintenue après analyse multivariée (envahissement ganglionnaire, hormonothérapie substitutive, chimiothérapie). L'amélioration en survie globale (SG) est modeste : 2,1 % (HR = 0,89; IC95 : 0,78-1,01 ; p = 0,08).

L'étude TEAM présentait le même schéma que l'Intergroup (4). Après un suivi médian de 9,8 ans, il n'existe pas de différence significative entre les 2 bras en termes de survie sans récidive (SSR) [67 % ; HR = 0,96 ; IC95 : 0,88-1,05; p = 0,39].

Concernant l'hormonothérapie adjuvante chez les femmes non ménopausées et l'indication de suppression ovarienne, les résultats des études SOFT et TEXT ont été actualisés à San Antonio (5). Après un suivi médian de 8 ans, dans l'étude SOFT, la suppression ovarienne améliore la SSR avec un bénéfice absolu de 4,2 % avec le tamoxifène + suppression ovarienne, et 7 % avec exémestane + suppression ovarienne (figure 1). Dans la cohorte des patientes n'ayant pas reçu de chimiothérapie adjuvante, il n'existe que très peu d'événements (SSR supérieurs à 97 % dans les 3 bras). Dans le cadre de l'analyse conjointe des études SOFT et TEXT comparant tamoxifène + suppression ovarienne à exémestane + suppression ovarienne, on observe un bénéfice absolu de 4 % à 8 ans (82,8 versus 86,8 %), en faveur du bras exémestane (figure 2). Cependant, il n'y a pas de différence en SG à 8 ans (93,4 versus 93,3 %). Cela pourrait être dû à l'observance : on dénombre plus d'arrêts dans le bras avec IA (25 %) que dans le bras tamoxifène (19 %). Dans l'étude SOFT, on relève moins de prolongations de l'hormonothérapie : 13 % dans le bras exémestane, contre 25 % dans le bras tamoxifène.

Une méta-analyse de l'EBCTCG (Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group) a analysé le risque de récidive des tumeurs T1 et T2 après 5 ans d'hormono­thérapie adjuvante (6). Le risque de récidive paraît constant sur une période de 5 à 20 ans (de 10 à 41 %), risque corrélé à la taille, à l'envahissement ganglionnaire et au grade.

L'étude DATA évaluait, chez 1 912 patientes, après 2 à 3 ans de tamoxifène, la prolongation de l'hormonothérapie par anastrozole pendant 6 ou 3 ans (7). La survie sans maladie adaptée (après la date de randomisation) est de 83,1 % dans le bras 6 ans, contre 79,4 % dans le bras 3 ans (HR = 0,79, non significatif). Avec la prolongation de l'hormonothérapie, on observe plus d'effets indésirables (arthralgies, myalgies, ostéoporose).

À ce jour, seul l'essai MA17R est positif, avec un bénéfice concernant essentiellement la réduction de cancer du sein controlatéral (8).

Compte tenu de ces résultats, l'important est d'adapter l'hormonothérapie à chaque patiente, en privilégiant l'observance.

Trastuzumab adjuvant dans les cancers du sein sans amplification de HER2

L'étude du NSABP 47 démontre clairement qu'il n'existe aucun bénéfice à administrer le trastuzumab dans cette population (9).

Cancers du sein HER2+

Les résultats de l'actualisation de l'étude HERA (trastu­zumab en adjuvant), avec un suivi médian de 11 ans, ont été publiés (10). Malgré un crossover de 52 %, il existe un bénéfice en SSR (63 versus 69 % ; HR = 0,76) et en SG (73 versus 79 % ; HR = 0,74). Deux ans de trastuzumab n'apportent pas de bénéfice supplémentaire.

L'actualisation de l'étude EXTENET avec un suivi de 5 ans montre une amélioration de la SSR infiltrante en cas d'administration de 1 an de nératinib après 1 an de trastuzumab : 90,2 versus 87,7 % (HR = 0,737 ; IC95 : 0,57-0,92 ; p = 0,0083) [11]. Ce bénéfice est observé dans la population présentant un cancer du sein RH+ (figure 3).

L'étude de phase III APHINITY évalue l'apport du pertuzumab à un traitement adjuvant standard chimiothérapie + trastuzumab (12). Dans une population de 4 805 patientes, 63 % présentaient un cancer du sein N+, et 36 % une tumeur ou un cancer du sein RH–. Une rechute est survenue chez 171 patientes (7,1 %) du bras pertuzumab et chez 210 patientes (8,7 %) du bras placebo (HR = 0,81 ; IC95 : 0,66-1,00 ; p = 0,045). La SSR infiltrante à 3 ans est de 94,1 % dans le bras pertuzumab et de 93,2 % dans le bras placebo. Dans la cohorte de patientes avec cancer du sein N+, la SSR invasive à 3 ans est de 92 % dans le bras pertuzumab contre 90,2 % dans le bras placebo (HR = 0,77 ; IC95 : 0,62-0,96 ; p = 0,02) [figure 4]. L'étude est positive, mais l'amplitude du bénéfice est modeste par rapport à ce qui était attendu compte tenu des résultats observés en situation métastatique dans l'étude CLEOPATRA, et en situation néo-adjuvante dans l'étude Neo­Sphere. Une fois encore, comme cela a été observé avec l'étude ALTTO, les résultats relevés dans le bras contrôle sont meilleurs que ceux attendus (93,2 %, alors que l'hypothèse initiale était de 89,2 %).

Néo-adjuvant

Immunothérapie

L'essai I-SPY 2 a évalué l'intérêt d'associer le pembrolizumab à la chimiothérapie en situation néo-adjuvante chez des patientes atteintes d'un cancer du sein HER2–. Le choix de la méthode statistique bayésienne adaptative a permis d'évaluer en continu de nouvelles molécules par rapport au bras contrôle (anthracyclines-taxanes en séquentiel) [13]. Un total de 69 patientes a reçu du pembrolizumab, dont 42 % présentaient un cancer du sein triple-­négatif. Le taux de réponse histologique complète (pCR) était de 46 % dans le groupe pembrolizumab contre 16 % dans le bras contrôle, et la différence était encore plus importante dans le sous-groupe des tumeurs triple-négatives, atteignant les 60 %. Au total, 5 patientes ont présenté des événements indésirables de grade 3 liés à l'immunothérapie : 1 cas d'hypophysite et 4 cas d'insuffisance surrénalienne.

Après néo-adjuvant

L'essai de phase III randomisé CREATE-X a montré l'intérêt d'une chimiothérapie adjuvante par capécitabine en plus d'un traitement standard après une réponse incomplète à la suite d'une chimiothérapie ­néo-adjuvante (non-pCR et/ou ypN+) [14]. La différence était significative pour la SG (89,2 versus 83,6 % ; HR = 0,59 ; IC95 : 0,39-0,90 ; p = 0,01). Dans l'analyse en sous-groupes, le bénéfice semblait particulièrement net pour les tumeurs triple-négatives (HR = 0,58 ; IC95 : 0,39-0,87). Cet essai randomisé est le premier à montrer un rattrapage du mauvais pronostic de l'absence de pCR après chimiothérapie néo-adjuvante dans les tumeurs triple-négatives, ce qui, pour certains, fait de lui un nouveau standard de traitement depuis sa parution dans The New England Journal of Medicine en 2017 (14).

Stades métastatiques

Cancers du sein RH+

Les inhibiteurs de CDK4/6 représentent une avancée majeure dans la prise en charge des cancers du sein RH+ métastatiques. À ce jour, 5 études randomisées
de phase III évaluant l'ajout d'un inhibiteur de CDK4/6 à une hormonothérapie montrent des résultats positifs et permettent d'observer un bénéfice réel (tableaux I, II et III).

En 2017, après le palbociclib et le ribociclib, c'est l'abémaciclib qui a démontré son activité en première ligne, que ce soit dans une population hormonosensible ou hormonorésistante (15-16). MONARCH 3, étude de phase III en double aveugle, compare IA (létrozole ou anastrozole) + placebo à IA + abémaciclib chez des patientes présentant une première évolutivité métastatique (15). La première analyse intermédiaire conclut à un avantage très significatif en faveur de l'association en termes de survie sans progression (SSP) [médiane : 14,7 mois versus non atteinte ; HR = 0,54 ; IC95 : 0,41-0,72] et en termes de réponse objective (44 versus 59 %) [figure 5].

MONARCH 2 est une étude de phase III en double aveugle qui a comparé fulvestrant + placebo à fulvestrant + abémaciclib chez des patientes présentant une évolutivité métastatique, soit après une première ligne métastatique avec IA, soit après progression précoce en situation d'hormonothérapie adjuvante (16). L'ajout de l'abémaciclib au fulvestrant est associé à une amélioration très significative de la SSP (médiane : 9,3 versus 16,4 mois ; HR = 0,55 ; IC95 : 0,45-0,68) [figure 6]. On note ­également une augmentation des taux de réponse : 21 % dans le bras contrôle, contre 48 % dans le bras avec abémaciclib. À la différence des 2 autres inhibiteurs, la toxicité principale est représentée par la diarrhée, nécessitant une surveillance accrue en début de traitement et une adaptation de posologie (tableau III).

De plus, les résultats de l'étude de phase III MONALEESA-7 ont été présentés à San Antonio. Cette étude concernait une population de 672 femmes non ménopausées, atteintes d'un cancer du sein RH+, HER2–, n'ayant pas reçu d'hormonothérapie en phase métastatique mais ayant pu recevoir une ligne de chimiothérapie en phase avancée (17). Les patientes étaient randomisées entre hormonothérapie (tamoxifène ou inhibiteur de l'aromatase non stéroïdien [IANS] + goséréline) + ribociclib (600 mg/j, 3 semaines sur 4) versus hormonothérapie (tamoxifène ou IANS + goséréline) + placebo. L'objectif principal était la SSP et les facteurs de stratification étaient la présence ou l'absence de métastases hépatiques ou pulmonaires, une chimiothérapie pour la phase métastatique, et le type d'hormonothérapie (tamoxifène ou IANS). Parmi la population de l'étude, 60 % des patientes présentaient une maladie viscérale et 40 % avaient une maladie d'emblée métastatique. L'étude a atteint son objectif principal avec une augmentation significative de la SSP dans le bras ribociclib : 23,8 versus 13,0 mois (HR = 0,553 ; IC95 : 0,0441-0,694 ; p = 0,0000000983) [figure 7].

En résumé, toutes les études de phase III évaluant l'apport d'un inhibiteur de CDK4/6 sont très positives, avec un bénéfice clinique pertinent. Clairement, cette nouvelle classe thérapeutique apporte un bénéfice majeur et devient une option thérapeutique standard en situation métastatique de première ou de seconde ligne. Cela a été récemment validé lors de la conférence de l'ABC4. La question en suspens est de savoir si cette amélioration très significative de la SSP va se traduire par un bénéfice en SG et par l'identification de biomarqueurs. À ce jour, ces inhibiteurs ne montrent pas de différence d'activité en fonction du statut PI3KCA, ESR1, Ki67 ou cycline D1. D'autre part, aucune donnée ne justifie la poursuite d'un inhibiteur de CDK4/6 après progression.

De futurs développements de ces traitements peuvent être imaginés : leur association avec l'immuno­thérapie, leur activité dans les cancers du sein HER2+ RH+, ainsi que le rôle potentiel de l'abémaciclib en cas de métastases cérébrales.

Cancers du sein HER2+

Après l'avancée majeure du T-DM1 (trastuzumab emtansine), d'autres anticorps drogue-conjugués sont en développement : c'est notamment le cas du DS-8201a (trastuzumab deruxtecan) [18]. Des résultats intéressants ont été retrouvés en termes de réponse objective (RO) et de SSP, tant dans la population HER2+ que dans les HER2 faiblement positifs (IHC 1+ ou 2+ sans amplification de HER2). Il faut signaler que les réponses ont été observées chez les patientes prétraitées par pertuzumab et chez celles ayant reçu du T-DM1. Les études randomisées ont débuté.

Après le lapatinib, d'autres inhibiteurs de tyrosine kinase (ITK) sont maintenant étudiés, avec essentiellement un développement focalisé sur les métastases cérébrales, problème majeur dans les cancers du sein métastatiques HER2 (tableau IV). Dans une étude de phase II randomisée évaluant pyrotinib + capécitabine versus lapatinib + capécitabine, le taux de RO était respectivement de 78,5 versus 57,1 %, et la SSP médiane de 18 versus 7 mois (HR = 0,36 ; p < 0,0001) [19]. L'étude de phase III est en cours.

Cancers du sein triple-négatifs

Le paradoxe des cancers du sein triple-négatifs est représenté par une sensibilité à la chimiothérapie associée à l'apparition rapide d'une résistance. Les stratégies thérapeutiques développées sont essentiellement l'immunothérapie et les anticorps drogue-conjugués, qui permettent une action plus sélective de la chimiothérapie, et l'utilisation de composés actifs dont le développement avait été limité par une toxicité systémique.

L'IMMU-132, sacituzumab govitecan, est un anticorps drogue-conjugué ciblant la Trop-2, antigène épithélial exprimé dans de multiples tumeurs, dont les cancers du sein triple-négatifs. Il est relié par un “linker” à des molécules de SN38, composé actif de l'irinotécan, et a démontré une activité préliminaire dans les cancers du sein triple-négatifs : un taux de RO de 30 % a ainsi été retrouvé (20). Lors du congrès de San Antonio, une extension de l'étude de phase II incluant 110 patientes atteintes d'un cancer du sein triple-négatif ayant reçu au minimum 2 lignes de chimiothérapie en phase métastatique et un taxane a été présentée (21). Le taux de RO est de 34 %, avec un taux de bénéfice clinique de 45 %, une SSP médiane de 5,5 mois et une SG médiane de 12,7 mois. Ces résultats ont justifié le lancement d'une étude de phase III (ASCENT), comparant le sacituzumab govitecan à une chimiothérapie au choix du médecin (capécitabine, éribuline, gemcitabine ou vinorelbine).

Concernant l'immunothérapie, après les résultats préliminaires mitigés des études de phase II en monothérapie (taux de réponse inférieur à 15 %, mais certaines réponses prolongées), ceux des études de phase III en association avec la chimiothérapie sont attendus avec impatience (KEYNOTE-110, IMPASSION-130).

Inhibiteurs de PARP

Les enzymes de la famille PARP sont impliquées dans les mécanismes de réparation de l'ADN. De nombreux inhibiteurs de PARP sont à l'étude. Ils agissent selon 2 mécanismes d'action principaux : inhibition de l'activité catalytique de PARP et activité dite de “trapping” au niveau de l'ADN. Des différences au niveau de ces mécanismes d'action expliquent leur potentiel d'activité en monothérapie mais également leur possible toxicité : les inhibiteurs ayant une activité “trapping” importante seront plus difficiles à associer à une chimiothérapie.

Depuis l'étude preuve de concept avec l'olaparib chez des patientes atteintes d'un cancer métastatique avec mutation constitutionnelle de BRCA1 ou de BRCA2, la confirmation de l'activité potentielle de cette classe dans une étude randomisée de phase III était attendue. Trois grandes études randomisées comparant un inhibiteur de PARP en monothérapie versus une monochimiothérapie au choix du médecin ont été réalisées selon le même schéma : OlympiAD (olaparib), EMBRACA (talazoparib) et BRAVO (niraparib). Les résultats des 2 premières études ont été présentés en 2017.

L'essai OlympiAD a comparé l'olaparib à une chimiothérapie au choix du médecin (capécitabine, vinorelbine ou éribuline) chez 302 patientes ayant une mutation constitutionnelle de BRCA1 ou de BRCA2, un cancer du sein métastatique HER2– ; toutes avaient déjà reçu une chimiothérapie en phase métastatique mais ne présentaient pas de résistance à un sel de platine (22). L'objectif principal de l'étude est atteint, avec une augmentation statistiquement significative de la SSP (7 versus 4,2 mois) et du taux de RO (59,9 versus 28,8 %) par rapport à la chimiothérapie (figure 8).

L'étude EMBRACA a comparé le talazoparib à la chimiothérapie au choix du médecin (capécitabine, gemcitabine, vinorelbine ou éribuline) chez 431 patientes présentant une mutation constitutionnelle de BRCA1 ou de BRCA2 et un cancer du sein métastatique HER2– (23). L'objectif principal a été atteint : la SSP a été améliorée de 3 mois, en faveur du talazoparib (8,6 versus 5,6 mois) [HR = 0,54 ; IC95 : 0,41-0,71 ; p < 0,0001] (figure 9). De même, on observe une amélioration significative du taux de RO (63 versus 27 %). L'analyse en sous-groupes montre une amélioration significative de la SSP, à l'exception du sous-groupe ayant reçu préalablement un sel de platine.

Ces 2 grandes études confirment l'efficacité des inhibiteurs de PARP dans la population présentant une mutation BRCA1 ou BRCA2. La question en suspens concerne la stratégie thérapeutique, en particulier leur rôle par rapport à une chimiothérapie avec un sel de platine.

Une autre stratégie consiste à utiliser l'inhibiteur de PARP en association avec la chimiothérapie pour augmenter l'activité antitumorale en synergie avec la chimiothérapie. L'étude de phase II randomisée BROCADE 2 a évalué 3 bras : paclitaxel + carbo­platine + véliparib, paclitaxel + carboplatine + placebo, et témodal + véliparib (24). Il n'existe pas de différence statistiquement significative entre les 2 bras avec paclitaxel et carboplatine mais le taux de RO est plus élevé (figure 10). L'étude de phase III BROCADE III, comparant paclitaxel + carboplatine + placebo à paclitaxel + carboplatine + véliparib, est en cours.

Conclusion

Les inhibiteurs de CDK4/6 et les inhibiteurs de PARP représentent les grandes avancées dans le traitement des cancers du sein métastatiques. Les données en SG sont attendues. Leur évaluation est déjà en cours en situation adjuvante. Les stratégies thérapeutiques optimales sont à définir, afin d'intégrer des biomarqueurs ainsi que les meilleures séquences thérapeutiques.■


FIGURES

Références

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Liens d'interêts

V. Diéras déclare avoir des liens d’intérêts avec Roche/Genentech, Novartis, Lilly, Pfizer, Eisai, Nektar, Astellas, AbbVie, MSD, Daiichi Sankyo, Odonate, Seattle Genetics (consultante).

J.Y. Pierga n’a pas précisé ses éventuels liens d’intérêts

auteurs
Dr Véronique DIÉRAS

Médecin, Oncologie, Centre Eugène-Marquis, Rennes, France

Contributions et liens d’intérêts
Pr Jean-Yves PIERGA

Médecin, Oncologie, Institut Curie, Paris, France

Contributions et liens d’intérêts
centre(s) d’intérêt
Oncologie générale,
Oncologie sénologie
Mots-clés