Dossier

Cancers urologiques

Mis en ligne le 31/07/2017

Mis à jour le 08/09/2017

Auteurs : P. Beuzeboc, F. Broué, A. Fléchon, M. Gross-Goupil, Y. Loriot, Y. Neuzillet

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En onco-urologie, les résultats des études de phase III LATITUDE et STAMPEDE ont marqué ce 53e Congrès américain en oncologie clinique. Dans l'essai LATITUDE, l'addition de l'acétate d'abiratérone et de la ­prednisone à la privation androgénique chez les patients d'emblée métastatiques, hormononaïfs, à haut risque augmente significativement la survie globale (réduction du risque de 38 %) et la survie sans progression radiographique (réduction de 53 %). Dans l'essai STAMPEDE, cette même association a montré également par rapport à une suppression androgénique standard un bénéfice en survie globale et en survie sans rechute dans une population de patients atteints d'un cancer de la prostate localement avancé et nouvellement métastatique.

Avec ces résultats, l'association de l'acétate d'abiratérone et de la prednisone à la castration peut être considérée comme un nouveau standard des cancers de la prostate d'emblée métastatiques.

Cancers de la prostate

Les présentations concernant les cancers de la prostate ont été essentiellement marquées par les résultats des essais STAMPEDE et LATITUDE, qui vont changer rapidement les pratiques dans les formes métastatiques hormonosensibles en imposant l'acétate d'abiratérone.

Une nouvelle classification pronostique clinicogénomique discriminante pour identifier les cancers de la prostate localisés les plus graves (Spratt DE et al., abstr. 5000)

La majorité des cancers de la prostate non métastatiques sont curables. Compte tenu des conséquences physiques et psychologiques inhérentes à toute prise en charge invasive, l'une des priorités pour la recherche dans cette situation est de distinguer précisément les cas les plus graves, susceptibles de rechuter, dans lesquels pourrait être proposée une attitude thérapeutique plus offensive. Des classifications basées sur des facteurs cliniques et histologiques ont été élaborées et sont utilisées quotidiennement dans cette optique. Cependant, leur précision est insuffisante, notamment dans les tumeurs à risque intermédiaire, dans la mesure où des patients dont la tumeur est agressive ne sont pas identifiés et, a contrario, des patients dont la tumeur peut être considérée comme évoluant lentement sont traités trop agressivement.

Les outils de biologie moléculaire pourraient aider les cliniciens à améliorer cette prédiction du pronostic. Dans cette large étude américaine multicentrique portant sur 6 928 cancers de la prostate initialement localisés et traités par prostatectomie, l'intégration de l'expression de 22 gènes (test DECIPHER) couplée aux facteurs cliniques de la classification du National Comprehensive Cancer Network (NCNN) permet d'augmenter la performance pronostique des données cliniques, de reclassifier un tiers des patients, d'identifier un groupe à bas risque plus “pur”, mais également de vrais groupes à risque intermédiaire et haut. La validation de cette nouvelle classification clinicogénomique est en cours.

Radiohormonothérapie dans les formes à haut risque : 18 mois valent “bien” 36 mois de suppression androgénique (Nabid A et al., abstr. 5008)

L'association d'une suppression androgénique à une radiothérapie est un traitement standard du cancer de la prostate à haut risque. Cependant, la durée optimale de l'hormonothérapie reste débattue. Les résultats finaux de l'étude de phase III comparant des durées d'hormonothérapie de 36 et 18 mois ont été présentés par A. Nabid et al. Les critères d'évaluation étaient la survie globale (SG) et la qualité de vie. Six cent trente patients ont été randomisés (320 traités pendant 36 mois ; 310 traités pendant 18 mois) et suivis avec un recul médian de 9,4 ans.

Deux cent quatre-vingt-dix patients sont décédés (147 dans le bras 36 mois, contre 143 dans le bras 18 mois). Les taux de SG à 10 ans étaient de 62,4 et 62,0 %, respectivement, dans les bras 36 et 18 mois (différence non significative). Les causes de décès étaient comparables, et, notablement, la mortalité d'origine cardiovasculaire ne variait pas en fonction de la durée de l'hormonothérapie. L'analyse de la qualité de vie (EORTC30 et PR25) a montré des différences significatives dans 6 échelles et 13 items en faveur d'une durée d'hormonothérapie de 18 mois.

Les résultats matures de cette étude de phase III démontrent ainsi que, dans le traitement par radiohormonothérapie du cancer de la prostate à haut risque, la suppression androgénique peut se limiter à 18 mois pour améliorer la qualité de vie des patients sans altérer l'efficacité du traitement.

Étude STAMPEDE (James ND et al., abstr. LBA5003)

N.D. James a rapporté les résultats de l'essai multi-stades et multi-étapes STAMPEDE. Il s'agissait, chez des patients commençant une suppression andro­génique, d'évaluer l'intérêt d'associer de l'abiratérone (1 000 mg/j) à de la prednisone (5 mg/j) [figure 1]. Ces résultats ont été publiés en ligne dans le New England Journal of Medicine le jour même de la présentation au congrès américain en oncologie clinique.

Au total, 1 917 patients ont été randomisés (1:1) pour recevoir soit un traitement standard de privation androgénique (ADT), soit un traitement combiné. Une radiothérapie locale était mandatée pour les patients non métastatiques N–, et “encouragée” en cas de N+. Pour les patients non métastatiques pour lesquels une radiothérapie n'était pas prévue et chez les patients métastatiques, le traitement était poursuivi pendant 2 ans ou jusqu'à progression. Le critère de jugement principal était la SG. Le critère primaire intermédiaire était la survie sans rechute (SSR), rechute définie par une progression radiologique, clinique ou biologique ou le décès du patient.

Le recrutement a été très hétérogène : 52 % des patients avaient une maladie métastatique ; 20 % avaient une maladie avec une atteinte ganglionnaire ou un statut ganglionnaire indéterminé, et 28 %, une maladie non métastatique.

Sur une médiane de suivi de 40 mois, il y a eu 184 décès dans le bras traitement combiné et 262 dans le bras ADT seule (HR = 0,63 ; IC95 : 0,52-0,76 ; p < 0,001). Le HR était de 0,75 chez les patients non métastatiques et de 0,61 chez les patients métastatiques (figure 2).

En termes de SSR, il y a eu 248 événements dans le bras traitement combiné, contre 535 dans le bras ADT seule (HR = 0,29 ; IC95 : 0,25-0,34 ; p < 0,001). Le HR était de 0,21 chez les patients non métastatiques et de 0,31 chez les patients métastatiques.

Étude LATITUDE (Fizazi K et al., abstr. LBA3)

K. Fizazi a présenté avec beaucoup de brio les résultats remarquables de l'étude LATITUDE, publiés en ligne dans le New Journal of Medicine le jour même. Cette étude randomisée (1:1) de phase III en double aveugle a comparé, chez des patients atteints d'un cancer de la prostate métastatique à haut risque nouvellement diagnostiqué et hormonosensible, un traitement standard par suppression andro­génique associé à des placebos (602 sujets) à la même suppression androgénique associée à de l'abiratérone (1 000 mg/j) et à de la prednisone (10 mg/j) [597 sujets] (figure 3).

Le haut risque était défini par au moins 2 des 3 critères suivants : un score de Gleason supérieur ou égal à 8, la présence d'au moins 3 lésions sur la scintigraphie osseuse et la présence de lésion(s) viscérale(s) mesurable(s). Les patients étaient stratifiés en fonction de la présence ou de l'absence de métastase viscérale, du statut de performance (0 ou 1 versus 2). Il est important de noter que tous les patients ont été inclus avant la publication des résultats de l'essai CHAARTED.

Cette présentation correspond aux résultats de la première analyse intermédiaire. Les 2 bras de traitement étaient parfaitement équilibrés pour tous les facteurs analysés (à noter que 97 et 98 % des patients des 2 bras, respectivement, présentaient un score de Gleason supérieur ou égal à 8). Avec un suivi médian de 30,4 mois, les résultats montrent une réduction de 38 % du risque de décès, critère de jugement principal, dans le bras abiratérone, différence statistiquement très significative (HR = 0,62 ; IC95 : 0,51-0,76 ; p < 0,000 1) [figure 4].

Ce bénéfice en SG est retrouvé dans tous les sous-groupes analysés. Il est minimisé par l'utilisation dans le bras standard de plus de traitements sub­séquents ayant fait la preuve de gain en survie…

Une amélioration de la survie sans progression radiographique, cocritère principal, a été observée, avec une réduction du risque de 53 % (HR = 0,47 ; IC95 : 0,39-0,55 ; p < 0,000 1). Les médianes étaient de 14,8 mois dans le bras standard et de 33,0 mois dans le bras abiratérone. Tous les critères secondaires sont améliorés de façon significative, que ce soit le temps jusqu'à la progression du PSA (33,2 versus 7,4 mois) et des symptômes douloureux, le temps jusqu'à un nouvel événement osseux ou jusqu'à l'instauration d'une chimiothérapie ou d'un autre traitement. La tolérance, sans surprise, a été bonne, marquée par des effets indésirables classiques (hypertension artérielle, hypokaliémie, cytolyse hépatique) facilement gérables en pratique.

Avec ce bénéfice incontestable, confirmé lors de la discussion, l'abiratérone se positionne comme un nouveau standard dans les formes métastatiques à haut risque.

Les résultats de l'essai STAMPEDE, rapportés la veille par N.D. James, montrant un bénéfice équivalent dans le sous-groupe métastatique, sans sélection de groupe à risque et sans différence retrouvée dans les sous-groupes de facteurs analysés, il va sans dire que ce nouveau standard va être étendu à toutes les formes métastatiques d'emblée.

Il restera le problème de l'indication du docétaxel : faudra-t-il l'associer d'emblée ? Faudra-t-il utiliser l'abiratérone après les 6 cycles de chimiothérapie ? L'essai PEACE 1 permettra sans doute d'y voir plus clair… En attendant, il est impératif d'en finir les inclusions.

Abiratérone ou enzalutamide en première intention chez les patients ayant un CPRCm
(Chi KN et al., abstr. 5002)

L'abiratérone et l'enzalutamide sont des traitements de première ligne chez les patients atteints d'un cancer de la prostate résistant à la castration métastatique (CPRCm), mais ils n'avaient jusqu'ici jamais été directement comparés. La séquence optimale n'est pas connue. Pour la première fois, une étude de phase II multicentrique randomisée les a donc comparés chez des patients naïfs de chimiothérapie, avec un crossover à la progression du PSA. L'objectif principal était le taux de réponses (selon les critères du PCWG3) et le temps avant la progression du PSA (TTPP) après la seconde ligne de traitement. Les objectifs secondaires étaient la baisse de plus de 50 % du taux de PSA, le TTPP après la première ligne et la corrélation du temps avant la progression (TTP) avec les altérations de gènes cibles présents au niveau de l'ADN tumoral circulant (ADNtc) [figure 5].

Ces anomalies ont été identifiées après séquençage de 73 gènes, dont ceux impliqués dans le cycle cellulaire, la réparation de l'ADN, la voie PI3K et, bien sûr, la voie androgénique. Au total, 202 patients ont été recrutés jusqu'en octobre 2016 (101 dans chaque bras), et la médiane de suivi est de 12,8 mois. Les caractéristiques des patients sont similaires dans les 2 bras. À 12 semaines, une réponse biologique était observée chez 55 % des patients traités par abiratérone, contre 77 % de ceux recevant l'enzalutamide (p = 0,0012). La médiane de TTPP non confirmée était de 7,4 versus 8,0 mois (HR = 0,83 ; IC95 : 0,59-1,17) ; la médiane confirmée était de 10,2 versus 14,9 mois (HR = 0,83 ; IC95 : 0,55-1,25), respectivement (figure 6). Le TTP était de 7,4 mois dans les 2 bras. La fraction d'ADNtc était supérieure à 2 % chez 60 % des patients, associée à un TTPP plus court et à une médiane de progression de 5,4 versus 12,0 mois (HR = 2,05 ; IC95 : 1,42-2,96 ; p < 0,001). Par ailleurs, les altérations géniques mises en évidence dans l'ADNtc à l'inclusion concernaient le récepteur des androgènes dans 86,7 % des cas, P53 dans 56,5 % des cas , RB1 dans 28,7 % des cas, la voie PI3K dans 49,6 % des cas et les gènes de réparation de l'ADN (BRCA2, ATM) dans 9,2 % des cas. Elles étaient associées, en analyse multivariée, à une progression plus rapide et statistiquement significative.

La déception sur un PLATO (Attard G et al., abstr. 5004)

Partant de l'hypothèse que la progression biologique sous enzalutamide est liée à l'augmentation des concentrations d'androgènes, les investigateurs de l'étude PLATO ont évalué l'intérêt de poursuivre le traitement par enzalutamide en l'associant à un traitement par abiratérone + prednisone. Les patients naïfs de traitement par chimiothérapie avaient reçu préalablement un traitement par enzalutamide en première ligne de traitement de leur CPRC. Ceux qui n'ont pas présenté de progression biologique avant la 21e semaine ont continué le traitement jusqu'à progression. Ils ont alors été randomisés entre enzalutamide + abiratérone + prednisone et placebo + abiratérone + prednisone. Les critères d'évaluation de l'étude étaient les survies sans progression radiologique, clinique et globale. L'étude a inclus 509 patients.

Au moment de l'analyse, 251 avaient été randomisés (125 et 126 dans les bras enzalutamide et placebo, respectivement). La durée médiane de traitement était de 5,6 mois dans les 2 bras. Les taux de survie sans progression radiologique, clinique et globale ont été respectivement de 38, 25 et 2 % dans le bras enzalutamide + abiratérone + prednisone, contre 55, 18 et 1 % dans le bras abiratérone + prednisone. La survie sans progression (SSP) était de 5,7 mois dans le bras enzalutamide + abiratérone + prednisone et de 5,6 mois dans le bras abiratérone + prednisone (différence non significative). La progression biolo­gique (PSA) était de 2,8 mois dans les 2 bras. En revanche, le TTP radiologique a été de 10 mois pour le groupe enzalutamide + abiratérone + prednisone, contre 7 mois avec abiratérone + prednisone (différence significative). Les effets indésirables observés le plus fréquemment dans le bras enzalutamide + abiratérone + prednisone ont été les douleurs dorsales (21 % des patients), l'hypertension (20 %), les nausées (17 %) et la fatigue (14 %), avec une différence significative par rapport au bras placebo + abiratérone + prednisone pour l'hypertension et les nausées.

Au vu de la morbidité supérieure sans gain de SSP, les auteurs ont conclu à l'absence d'intérêt de poursuivre l'enzalutamide associé à l'introduction d'abiratérone en deuxième ligne. Il faut manifestement changer radicalement de traitement.

Véliparib + abiratérone + prednisone dans les CPRCm (Hussain M et al., abstr. 5001)

Plusieurs éléments constituent le point de départ de cette étude :

  • PARP1 interagit avec la signalisation du récepteur des androgènes ;
  • les cellules tumorales résistantes à la castration ont une augmentation de l'activité PARP1 ;
  • 20 % des CPRCm présentent des altérations des gènes de réparation de l'ADN (DDR) qui pourraient être ciblées par des inhibiteurs de PARP.

Les 2 objectifs de cet essai de phase II randomisé ayant inclus 148 patients atteints d'un CPRCm étaient de voir si l'association de véliparib (200 mg × 2/j), d'abiratérone (1 000 mg/j) et de prednisone (10 mg/j) était supérieure à un traitement par abiratérone + placebo, et si la présence d'un gène de fusion était un facteur prédictif de réponse. Les patients pouvaient avoir reçu une chimiothérapie par docétaxel ou du sipuleucel-T.

L'essai est négatif pour le critère de jugement principal, avec une médiane de SSP de 11,0 mois (8,1-13,6) dans le bras combiné contre 10,1 mois (8,2-13,8) dans le bras placebo, et des médianes de SG de respectivement 32,3 (28,4-NA) versus 30,6 (28,4-NA) mois. Sur les 80 patients ayant fait l'objet d'une étude de séquençage, 20 (25 %) présentaient des altérations au niveau d'un gène de réparation de l'ADN (BRCA2 : 65 %, ATM : 20 %, BRCA1 : 5 %, PALB2, RAD51B et RAD51C : 5 %).

Le taux de réponse biologique était, dans cette sous-population DDR déficiente, plus élevé que chez le reste des patients (90,0 versus 56,4 % ; p = 0,007), mais, de façon inattendue, au moins comparable, si ce n'est plus importante, sans le véliparib… (tableau I).

De même, la SSP était meilleure en cas d'altération de la DDR (médiane : 14,5 versus 8,0 mois ; p = 0,02), avec une fois encore des résultats au moins comparables sans le véliparib.

Que conclure ? On aura appris que les tumeurs avec altération de la DDR sont particulièrement sensibles à l'abiratérone (un scoop). En revanche, déception en ce qui concerne le véliparib. Mais ce n'est pas la première fois…

Les cellules tumorales circulantes, une alternative au PSA en tant que marqueur
de la réponse aux traitements du CPRCm (Heller G et al., abstr. 5007)

Le besoin de disposer d'un biomarqueur d'accès précoce et corrélé à la SG pourrait-il être comblé par la mesure des cellules tumorales circulantes (CTC) ? À partir de l'évaluation qui en a été faite au cours de 5 études prospectives randomisées de phase III (COU-AA-301, AFFIRM, ELM-PC-5, ELM-PC-4 et COMET-1), G. Heller et al. ont corrélé les valeurs de CTC (CellSearch®) et de PSA retrouvées à la semaine 0 versus 13 à la SG. Les patients pour lesquels les valeurs de CTC et de PSA n'étaient pas disponibles ont été considérés comme non évaluables. Les auteurs ont distingué 8 critères de réponse ; 3 concernant la réponse biologique (baisse du PSA de 30, 50 ou 70 %), et 5 concernant les CTC : “CTC0” lorsqu'aucune CTC n'a été retrouvée, “conversion des CTC” si ≤ 4, et une baisse des CTC de 30, 50 ou 70 %. Le calcul de l'index C pour chaque critère a montré que les CTC0 (C = 0,81) et la conversion des CTC (C = 0,79) étaient plus fortement corrélées à la SG que la baisse des CTC (C = 0,72-0,73) ou du PSA (C = 0,71-0,74). Les auteurs ont conclu que les CTC0 et la conversion des CTC peuvent être utilisées comme biomarqueurs corrélés à la SG dans de futures études concernant le CPRCm. La disparition des CTC correspondait aux meilleurs pronostics dans les 5 essais cliniques de phase III pris en compte dans cette étude.

Sélection thérapeutique par l'AR-V7 en semi-routine : est-ce vraiment réaliste ? Et utile ? (Taplin ME et al., abstr. 5005)

En 2014, E.S. Antonarakis avait montré, dans une série limitée de patients atteints d'un CPRCm, que la présence du variant AR-V7 est associée à une résistance à l'abiratérone et à l'enzalutamide. Dans le but de “reverser” cette résistance avec le galétérone, l'essai randomisé ARMOR3-SV a été mené chez des patients atteints d'un CPRCm, non traités antérieurement et présélectionnés sur la présence de CTC AR-V7+. Le test comprenait une première étape de sélection des CTC, l'isolation des ARNm/ADNtc, puis l'amplification en PCR d'AR et d'AR-V7. Sur les 953 patients “screenés”, 34 % présentaient des CTC, 8 % étaient AR-V7+ seulement (IC95 : 6-10), 26 % étaient AR-V7–, et 77 % n'étaient pas évaluables. La présence d'AR-V7 était associée à un taux élevé de PSA (supérieur à la médiane ; p < 0,01), à plus de localisations secondaires osseuses (p < 0,01) et à la présence de localisations secondaires métastatiques au diagnostic (p = 0,04). Ainsi, seuls 38 patients ont été randomisés (19 dans le groupe enzalu­tamide et 19 dans le groupe abiratérone) [figure 7]. L'étude a été interrompue précocement. Sur le faible nombre de patients évaluables, le taux de réponse PSA (baisse d'au moins 50 %) a été de 42 % avec l'enzalu­tamide, contre 13 % avec l'abiratérone, et le délai médian avant progression biologique, de 3,9 contre 3,8 mois, respectivement. La présence de l'AR-V7 est associée à une présentation agressive de la maladie.

Malgré des bases fortes et prometteuses, la détection d'AR-V7 dans les CTC ne semble pas envisageable à grande échelle. Aucune analyse de l'efficacité du galétérone n'a pu être réalisée, en raison de l'arrêt prématuré de l'étude.

Des biomarqueurs de sensibilité ou de résistance à la chimiothérapie pointent leur nez ? (Rajpar S et al., abstr. 5012 ; Aparicio A et al., abstr. 5013 ; Mahon KL et al., abstr. 5014)

Peut-on prévoir l'efficacité de la chimiothérapie par le biais de biomarqueurs dans les cancers de la prostate avancés ? L'expression d'ERG comme marqueur de l'efficacité du docétaxel dans le cancer de la prostate sensible à la castration a été évaluée chez une partie des patients traités dans le cadre des essais GETUG 12 et GETUG 15 (Rajpar S et al., abstr. 5012). L'analyse en immunohistochimie (IHC) de 3 biomarqueurs potentiels (ERG, Ki-67 et PTEN) portait sur des biopsies préthérapeutiques. Elle a été réalisée pour 255 des 413 patients inclus dans le GETUG 12 et 79 des 385 patients du GETUG 15, avec des résultats exprimés en positif (1+ ou 2+) ou négatif. L'expression de PTEN et de Ki-67 n'est pas prédictive de l'efficacité du docétaxel. L'expression d'ERG est associée à un gain de SSR et de SSP. Si ces données sont intéressantes, elles ne concernent qu'un nombre limité de patients.


Les formes variantes agressives de cancer de la prostate sont définies par des critères clinico­biologiques (1). Elles présentent une signature moléculaire, définie par la perte de gènes suppresseurs de tumeurs (au moins 2 altérations, en particulier de TP53, RB1, et PTEN en IHC ou en analyse génomique). Le rôle prédictif de cette signature sur l'efficacité a été évalué à partir d'un essai de phase II testant l'intérêt d'associer le carboplatine au cabazitaxel (Aparicio A et al., abstr. 5013). Cette analyse, par IHC et ADNtc, a été réalisée chez 65 des 160 patients inclus dans l'essai. L'ajout du platine a permis, chez les patients présentant une forme variante agressive clinique, un allongement significatif de la SSP, celle-ci passant de 3,75 mois (2,84-5,71) à 5,64 mois (4,39-8,04) [p = 0,012]. La signature moléculaire sur biopsie en IHC est un marqueur prédictif plus strict, puisque la SSP des patients présentant la signature était de 1,7 mois (1,35-NA) pour les 7 patients ne recevant que le cabazitaxel, contre 8,0 mois (6,1-9,8) pour ceux traités avec la combinaison (20 patients) [p = 0,003]. La signature sur ADNtc n'est pas apparue prédictive. Il demeure que ces données devront être validées de manière prospective sur un grand nombre de patients.



Le dernier biomarqueur étudié est le niveau d'expression d'ADN circulant de la mGSTP1 (glutathion S-transférase méthylée) chez les patients atteints d'un CPRCm traité par docétaxel (Mahon KL et al., abstr. 5014). Cette analyse post hoc de 600 des 1 022 patients inclus dans l'essai SYNERGY (docétaxel pendant 6 cycles avec ou sans custirsen) a recherché une corrélation entre le taux d'ADN mGSTP1 et la réponse biologique PSA, la SSP ainsi que la SG. La mesure a été réalisée avant le traite­ment (80 % des patients), ainsi que le premier jour du troisième cycle (J1C3) [44 % des patients] chez 562 patients. Les résultats montrent qu'un taux indétectable de mGSTP1 à J1C3 est corrélé à une baisse du PSA d'au moins 30 % (p < 0,001). La détection de l'ADN avant le traitement et à J1C3 est également associée à un temps avant progression plus court (p < 0,001). En analyse multivariée, il apparaît que mGSTP1 est un marqueur indépendant d'un temps avant progression plus court après docétaxel (HR = 1,9 ; IC95 : 1,4-2,6 ; p < 0,001). Enfin, la détection de mGSTP1 (par rapport à son absence) est un marqueur prédictif de SG. Ces données devront être validées de manière prospective.

Attention aux effets indésirables cognitifs de l'hormonothérapie chez les patients âgés (Morgans AK, session Physical and cognitive effects of systemic therapy in older men with prostate cancer)

Les effets indésirables d'une suppression androgénique sont souvent négligés face aux bénéfices attendus du traitement en termes de durée et de qualité de vie dans le cancer de la ­pro­state. Cependant, les effets physiques (ostéopénie, sarcopénie, gain de masse grasse, augmentation du périmètre abdominal, risque augmenté de chute), biologiques (dérégulation glycémique et du métabolisme lipidique et phospho­calcique) et neuropsychiques (fatigue, inactivité, dépression, ralentissement de l'idéation, démence) ne doivent pas être négligés, notamment chez les patients âgés et fragiles (frail). Chez ces patients, ces perturbations peuvent accélérer le vieillissement. La prescription d'une hormonothérapie doit strictement respecter les indications définies dans les recommandations des sociétés savantes. Or, elles sont régulièrement remises en question en fonction de la balance bénéfice/­risque de la suppression androgénique dans cette population.

A. Morgans a rappelé que, aux États-Unis, 38 % des hommes de plus de 70 ans reçoivent une suppression androgénique pour seul traitement d'un cancer de la prostate localisé. La première façon d'éviter la morbidité de la suppression androgénique est de ne pas la prescrire inutilement.

La suppression androgénique augmenterait bel et bien le risque de démence
(Nead KT et al., abstr. 5044)

Par analogie avec les connaissances acquises à travers la prise en charge du déficit androgénique lié à l'âge, on pourrait supposer que la suppression androgénique expose à un risque accru de démence. Cependant, les résultats des études publiées jusqu'à ce jour étaient contradictoires. C'est la raison pour laquelle K.T. Nead et al. ont réalisé une méta-analyse de 9 études sur le sujet (2). Les études prises en compte évaluaient la survenue de la démence chez des individus traités par suppression andro­génique selon l'exposition à cette hormonothérapie, permanente ou intermittente. Sept études ont rapporté un effet ajusté de l'hormono­thérapie sur le risque de démence. Au total, sur la population de 50 541 patients analysés, l'étude a montré un accroissement significatif du risque (HR = 1,47 ; IC95 : 1,08-2,00 ; p = 0,02).

Cette méta-analyse montre clairement que la suppression androgénique expose à une augmentation du risque de démence et engage une réflexion sur le rapport bénéfice/risque de la prescription de l'hormonothérapie sur le long terme. Le strict respect des indications de prescription de la suppression androgénique s'impose…

Le difficile chemin de la valorisation du curage ganglionnaire pelvien étendu associé
à la prostatectomie (Lestingi JFP et al., abstr. 5018)

Du fait du manque de résultats d'essais cliniques de phase III disponibles, l'intérêt thérapeutique du curage ganglionnaire pelvien étendu demeure controversé dans le contexte du traitement chirurgical du cancer de la prostate. J.F.P. Lestingi et al. ont rapporté les résultats d'une étude randomisée qui vient combler ce manque. Les patients inclus avaient un cancer de la prostate localisé, de risque intermédiaire ou élevé selon les critères de D'Amico. Ils ont été randomisés pour subir un curage ganglionnaire pelvien limité (ilio-obturateur bilatéral) ou étendu (ilio-obturateur + iliaque externe, interne, commun et présacré). Le critère principal d'évaluation était la survie sans récidive biologique analysée en intention de traiter. Entre mai 2012 et août 2016, 291 patients ont été inclus et randomisés entre curage limité (n = 145) et étendu (n = 146). Les caractéristiques préopératoires des 2 groupes étaient comparables.

Après un suivi médian de 35,2 mois, les survies sans récidive biologique étaient similaires, mais les données n'étaient pas matures pour l'analyse du critère principal. En revanche, les auteurs ont montré que la morbidité associée au curage étendu était supérieure, avec consécutivement des durées opératoires et des taux de transfusion supérieurs ainsi que des durées d'hospitalisation prolongées. Cependant, la stadification pathologique a été améliorée par le curage étendu, ce qui a permis de diagnostiquer 6,3 fois plus de métastases ganglionnaires.

La question de savoir si cette exérèse de métastases ganglionnaires supplémentaires permettra de compenser la morbidité accrue par un gain de survie sans récidive biologique reste en suspens.

Optimisation des traitements locaux dans la prise en charge du cancer de la prostate oligométastatique ou à haut risque métastatique

Chez le patient oligométastatique, une solution thérapeutique uniforme consistant en une suppression androgénique n'apparaît pas adaptée. L'affirmation du caractère oligométastatique repose sur des examens de plus en plus sensibles, comme la TEP à la choline ou au PSMA. La destruction de tout ou partie de ces métastases de faible volume pourrait faire partie de l'arsenal thérapeutique. Ainsi, les techniques de réduction du volume tumoral, soutenues par les hypothèses d'une possible inflexion de l'évolution de la maladie et de la diffusion métastastique à partir de chaque localisation tumorale, ont fait l'objet de 3 communications discutées conjointement.

Les résultats de l'étude présentée par P.T. Tran et al. (abstr. 5020) sur le traitement par irradiation stéréotaxique des oligométastases, qui concernaient les 66 premiers cas parmi 84 hommes inclus, ont montré que ce type de traitement est envisageable et bien toléré. Le critère d'évaluation principal est le taux de SSP locale, de 92 % à 1 an. Les taux de survie sans progression biologique et à distance ont été de 69 %, mais leur interprétation est limitée par la diversité des cas. Néanmoins, ces résultats encourageants engagent à poursuive les investigations dans ce domaine, comme c'est le cas avec les études STOMP et ORIOLE, en cours.

“Re-challenge” au cabazitaxel (Thibaut C et al., abstr. 5033)

L'équipe de S. Oudard a rapporté, pour la première fois, des données de “re-challenge” du cabazitaxel chez les patients atteints d'un CPRCm. Plusieurs équipes ont déjà montré l'efficacité du docétaxel en “re-challenge”. Il était important d'étudier cette situation avec le cabazitaxel. De façon rétrospective, 70 patients de 17 centres différents ont été inclus dans l'analyse. Ils avaient tous reçu antérieurement du docétaxel, une nouvelle hormonothérapie et du cabazitaxel, auquel ils avaient répondu. L'objectif était d'évaluer la réponse biologique, le bénéfice clinique, le taux de réponse, la SSP et la SG.

Chez un peu plus de la moitié des patients, le cabazitaxel a été administré à la dose de 25 mg/m2, et 15 % d'entre eux ont eu une réduction de dose. Le nombre de cycles médian a été de 5,8 (extrêmes : 1,0-10,0), et une prophylaxie par G-CSF a été administrée chez un peu moins de la moitié d'entre eux. Les toxicités ont été celles connues pour le cabazitaxel. Les auteurs ont rapporté une baisse de plus de 50 % du PSA et de 24 % après “re-challenge”, contre 71 % lorsqu'il avait été utilisé initialement. Un bénéfice clinique de 34 % a également été observé. La médiane de survie sans progression clinique ni radiologique et la médiane de SG ont été respectivement de 7,8 mois (4,6-10,1) et 13,4 mois (8,3-15,1) à partir du “re-challenge” dans cette population lourdement traitée antérieurement.

Cancers du rein

L'essai PROTECT est négatif
(Motzer RJ et al., abstr. 4507)

Trente à 40 % des cancers du rein localisés à haut risque rechutent après une néphrectomie.

Plusieurs essais adjuvants ont évalué l'intérêt de traitements adjuvants par inhibiteur de tyrosine kinase (ITK) anti-VEGFR. L'essai ASSURE n'a pas montré de bénéfice avec le sunitinib, à la différence de l'essai S-TRACT, qui a retrouvé un bénéfice en SSP (les données de SG ne sont pas matures) dans une population à risque plus élevé.

L'étude adjuvante de phase III PROTECT a comparé un traitement adjuvant par pazopanib (800 mg/j pendant 52 semaines) à un placebo après néphrectomie chez des patients atteints d'un cancer du rein localement avancé. L'objectif principal était la SSP. L'étude a été rapidement amendée pour réduire la dose à 600 mg/j en raison d'un taux d'arrêts de traitement élevé.

Au total, 1 538 patients ont été randomisés : 571 dans le bras pazopanib 600 mg/j, et 198 dans le bras pazopanib 800 mg/j. Il n'a pas été retrouvé de bénéfice en SSP avec le pazopanib 600 mg/j en ITT (HR = 0,86 ; IC95 : 0,70-1,06 ; p = 0,16). En revanche, le bénéfice en SSP avec le pazopanib 800 mg/j était statistiquement significatif (HR = 0,69 ; IC95 : 0,69-0,94) [tableau II]. Les résultats concernant la SG sont négatifs (figure 8).

Le message de R. Motzer a été clair : le pazopanib ne peut pas être recommandé en situation adjuvante.

L'application du test 16-Genes Recurrence Score permet de sélectionner les patients à risque pour lesquels un traitement adjuvant dans les cancers du rein à haut risque de récidive après néphrectomie pourrait être envisagé (Escudier BJ et al., abstr. 4508)

Dans l'optique de mieux identifier les patients pouvant bénéficier d'un traitement adjuvant par sunitinib, B.J. Escudier et al. ont évalué cette signature génomique chez 212 patients de l'étude S-TRAC (figure 9).

Ce test, basé sur l'analyse de 16 gènes, a montré sa capacité à prédire la récidive dans 2 cohortes indépendantes de cancers du rein localisés, surpassant les autres classifications clinicoanatomobiologiques. L'analyse des 16 gènes a été faite par RT-PCR à partir des prélèvements chirurgicaux des patients. Les résultats ont été corrélés à la SSR et au délai de survenue de la récidive. Les caractéristiques initiales des patients des bras sunitinib et placebo étaient comparables. Le test d'interactions entre le test et le traitement reçu était négatif (p = 0,19).

La valeur pronostique du test a été validée dans le cadre de l'étude S-TRAC, renforçant ainsi le niveau de preuve scientifique de son intérêt pour la prédiction de la récidive des cancers du rein à haut risque. En revanche, cette signature n'a pas de valeur prédictive quant à l'intérêt d'un antiangiogénique. Elle ne permet pas de sélectionner les patients pouvant bénéficier d'un traitement adjuvant par sunitinib après néphrectomie.

L'association d'un traitement antiangiogénique et d'une immunothérapie par un inhibiteur de point de contrôle immunitaire a-t-elle un avenir dans les cancers du rein métastatiques ? (Atkins MB et al., abstr. 4505 ; Choueiri TK et al., abstr. 4504 ; Chowdhury S et al., abstr. 4506)

Jusqu'à présent, plusieurs études de phase I/II ont testé diverses associations d'ITK anti-VEGFR et d'inhi­biteur de PD-1/PD-L1 – citons, entre autres, sunitinib + nivolumab, pazopanib + nivolumab, axitinib + pembrolizumab ou encore axitinib + avélumab. Elles se sont soldées par des toxicités souvent importantes limitant la possibilité d'extension à des études de phase III, même si des signes d'efficacité les rendaient intéressantes.

Au dernier ASCO® GU, les résultats de l'étude de phase II randomisée IMmotion 150, évaluant en première ligne métastatique l'atézolizumab seul ou associé au bévacizumab, avaient été présentés. Cet essai a comparé 3 bras : atézolizumab en monothérapie (1 200 mg/3 sem.), atézolizumab (1 200 mg/3 sem.) + bévacizumab (15 mg/kg/3 sem.) et sunitinib (50 mg/j 4 semaines on et 2 semaines off).
Soulignons qu'en cas de progression, un cross­over des bras sunitinib et atézolizumab vers le bras combinaison était prévu. Au total, 305 patients ont été inclus dans cette étude et stratifiés selon l'expression de PD-L1 sur les cellules inflammatoires et la classification pronostique du MSKCC. Sur un suivi médian de 20,7 mois, il n'y a pas de différence significative concernant le critère de jugement principal, la SSP. En revanche, dans la population sélectionnée des patients PD-L1+, l'atézolizumab + bévacizumab était associée à une SSP plus longue qu'avec le sunitinib (14,7 versus 7,8 mois ; HR = 0,64 ; IC95 : 0,38-1,08).

Trois présentations orales de ce congrès de Chicago ont concerné des associations d'antiangiogéniques et d'inhibiteurs de points de contrôle immunitaires. Le doublet axitinib + avélumab a montré qu'il est “compatible”, dans l'essai de phase Ib JAVELIN Renal 100 (Choueiri TK et al., abstr. 4504), au contraire du pazopanib + pembrolizumab ­(Chowdhury S et al., abstr. 4506). Le taux de réponse rapporté, de 58 %, était élevé (avec 5 % de réponse complète). Mais à quel prix ? Et quel avenir pour ce mariage ?

La troisième présentation s'est focalisée sur les patients ayant fait le crossover dans l'étude ­IMmotion 150 (Atkins MB et al., abstr. 4505). La tolérance de l'association était comparable qu'elle soit administrée après sunitinib et atézolizumab ou d'emblée. La médiane de SSP était de 8,8 mois.

Au vu de ces données qui ne permettent pas de conclusions définitives, les résultats de l'étude de phase III IMmotion 151 comparant l'atézolizumab + bévacizumab au sunitinib sont donc attendus pour “challenger” nos standards actuels…

Combinaison thérapeutique du pembrolizumab et d'un inhibiteur d'IDO-1 (Lara P et al., abstr. 4515)

L'étude de phase I/II ECHO-202/KEYNOTE-037 a évalué l'association du pembrolizumab à l'épaca­dostat dans une cohorte de patients atteints d'un cancer du rein avancé. Les résultats préliminaires ont été présentés sous forme de poster. L'épacadostat est un inhibiteur de l'indoléamine 2,3-dioxy­génase 1 (IDO-1), c'est-à-dire une enzyme induisant une tolérance immunitaire par diminution de la réponse des cellules T, consécutive à une déplétion en tryptophane. L'IDO-1 est exprimée dans les cellules tumorales et immunitaires. Son expression est par ailleurs associée au pronostic et est accrue après une exposition au nivolumab. Les patients inclus présentaient un carcinome rénal à cellules claires, avaient déjà été traités par un antiangiogénique et n'avaient reçu aucun traitement par inhibiteur de point de contrôle immunitaire. Le schéma de la phase d'expansion était de 100 mg × 3/j pour l'épacadostat, et de 200 mg/3 sem. pour le pembrolizumab. Trente patients sur les 33 inclus (phase I : 11 ; phase II : 22) étaient évaluables ; leurs caractéristiques étaient les suivantes : âge médian de 63 ans ; 70 % d'hommes ; critères MSKCC favorables pour 6 %, intermédiaires pour 64 % et mauvais pour 12 %.

Le taux de réponse globale est de 33 %. Chez les 63 % de patients ayant reçu 0 ou 1 ligne de traitement antérieure, il atteint 47 % (1 réponse complète, 8 réponses partielles), avec 58 % de bénéfice clinique. Pour les 37 % des patients plus lourdement traités antérieurement (plus de 2 lignes), le taux de réponse globale est de 0 %, pour un bénéfice clinique de 36 % (stabilité uniquement). Les patients répondeurs étaient toujours sous traitement, avec une durée de réponse médiane de 26,6 semaines (extrêmes : 18,1-53,1). Des effets indésirables sont survenus chez plus de 10 % des patients : fatigue (36 %), rash (36 %), arthralgies (12 %), prurit (12%) et fièvre (12 %). De plus, 15 % de patients ont présenté une toxicité de grade supérieur ou égal à 3 (hépatite immuno-induite, méningite aseptique). Chez des patients paucitraités, l'association de 2 agents immunomodulateurs (anti-PD-1 + IDO-1) paraît envisageable et intéressante.

Biomarqueurs du cancer du rein : pouvons-nous, en 2017, prédire le pronostic et la réponse aux traitements ?

Alors que la panoplie des thérapies disponibles progresse avec l'arrivée des derniers ITK et des inhibiteurs de points de contrôle immunitaires, le besoin de biomarqueurs prédictifs chez les patients atteints d'un cancer du rein avancé ou métastatique devient de plus en plus impérieux. Trois présentations à ce sujet se sont distinguées lors de ce congrès.

L'étude menée par D.J. George et al. (abstr. 4522), portant sur la valeur pronostique du facteur de croissance des hépatocytes (HGF) chez 310 patients traités par interféron avec ou sans bévacizumab, montre qu'une concentration initiale d'HGF faible est un facteur de bon pronostic, associé à une SG prolongée. Parmi les patients ayant une concentration d'HGF plasmatique initialement élevée, une dichotomie a été observée entre ceux chez qui elle décroît et ceux chez qui elle demeure élevée à la quatrième semaine, ces derniers ayant un pronostic péjoratif.

L'étude de M.H. Voss et al. (abstr. 4523) a montré que les mutations de PRBM1 et de BAP1, observées dans respectivement 44 et 15 % des cancers du rein traités par sunitinib ou pazopanib dans l'étude COMPARZ, ont une valeur pronostique opposée. La perte de PRBM1 augmente l'angiogenèse dans le micro­environnement tumoral, avec un effet favorable sur la réponse à l'ITK, alors que la perte de BAP1 est associée aux effets inverses. Cependant, ces anomalies génétiques peuvent coexister, et ce fait n'a pas été pris en compte dans l'analyse. Il pourrait biaiser les résultats. L'équipe du MSKCC a noté, en utilisant sa plateforme MSK-IMPACT, la perte de BAP1 chez 8 % des patients de l'étude. Elle a pu étudier les mutations de 34 gènes de réparation de l'ADN qui pourraient prédisposer au cancer du rein. Cette analyse a été menée chez 203 patients atteints d'un cancer du rein avancé. Ils n'étaient a priori pas suspectés d'avoir une prédisposition héréditaire au cancer du rein. Cependant, l'origine multicentrique des données invite à la circonspection. En effet, 17 % présentaient des mutations germinales sur des gènes associés au cancer (VHL, FH et BAP1, entre autres), dont un tiers n'étaient pas identifiées en utilisant les critères cliniques standard. Les auteurs concluent ainsi à l'intérêt de l'étude génétique de CHEK2, dont la mutation a été retrouvée chez 24 % des patients atteints d'un cancer du rein.


Au bout du compte, nous ne disposons donc pas de nouveaux biomarqueurs, ni même d'une association de nouveaux biomarqueurs pour orienter le traitement des cancers du rein avancés ou métastatiques. La classification selon les groupes définis par le MSKCC demeure ainsi d'actualité en 2017.■

Tumeurs urothéliales

Dans les tumeurs urothéliales, les principales informations relevaient de la génomique. Trois communications orales ont concerné le pembrolizumab dans les cancers urothéliaux métastatiques.

Cancers de la vessie infiltrant le muscle : nouvelles sous-classifications moléculaires – résultats étendus de l'étude du TCGA pour leur caractérisation (Lerner SP et al., abstr. 4500)

En 2014, le Cancer Genome Atlas Research Network, a bouleversé la classification des tumeurs de la vessie en rapportant les résultats d'une analyse à la fois génomique (nombre de copies des gènes, mutations somatiques, méthylation de l'ADN), transcriptomique (ARN messagers, ARN non codant) et protéomique, corrélée à l'histologie et au pronostic de 131 tumeurs de la vessie infiltrant le muscle (TVIM). Le même groupe a présenté les données étendues à une cohorte de 412 tumeurs. Leurs résultats confirment le taux élevé de mutations somatiques. La liste des gènes mutés significatifs a été portée à 58, contre 32 lors de la première analyse. Cinq signatures mutationnelles ont été identifiées, nommées APOBEC-a, APOBEC-b (67 %), ERCC2 (8 %), C > T_CpG (20 %) et 1 cas “hyper-muté” avec une mutation fonctionnelle de POLE. La signature APOBEC est associée à la survie. Une charge mutationnelle élevée et un nombre important de néoantigènes ont également été associés à une meilleure survie. Les 4 sous-groupes transcriptomiques luminaux (divisés en 3) et basal sont confortés par cette nouvelle analyse, et un nouveau sous-groupe “neuronal” a été identifié, groupant les entités histologiques neuroendocrines et à petites cellules (figure 10). D'autres sous-entités ont été caractérisées, associées à la transition épithélio­mésenchymateuse, au carcinome in situ et à la survie, avec des potentiels thérapeutiques distincts.

Au total, cette analyse étendue renforce les premiers résultats du TCGA. Elle permet de délimiter des groupes de tumeurs pouvant bénéficier de traitements spécifiques. Pour les cliniciens, l'objectif est maintenant de s'approprier cette classification moléculaire dans une optique de prise en charge globale, combinant la chirurgie, la radiothérapie, les différentes chimiothérapies et les thérapies ciblées, sans oublier, bien sûr, les inhibiteurs de checkpoints immunitaires. Dans ce domaine, la superposition des sous-groupes définis par le TCGA avec les répondeurs et les non-répondeurs aux inhibiteurs de checkpoints immunitaires est loin d'être évidente. C'est probablement davantage dans la caractérisation des mutations, notamment celles concernant les gènes de réparation de l'ADN, que se trouve la prédiction de la réponse aux nouvelles immunothérapies.

Les tumeurs ayant des altérations sur les gènes de réparation DDR sont plus sensibles à l'immunothérapie (Teo MY et al., abstr. 4509)

L'analyse génétique d'une tumeur vise, en général, la recherche d'anomalies de l'ADN que l'on pourrait cibler à l'aide d'inhibiteurs spécifiques. L'immuno­thérapie, en particulier les inhibiteurs des checkpoints immunitaires, fait fi des mutations puisque son principe est de cibler directement le système immunitaire et non pas la cellule tumorale. En réalité, ces 2 aspects de la biologie tumorale sont liés. Le nombre de mutations dans les cellules tumorales est associé à une meilleure réponse aux inhibiteurs de PD-1 et de PD-L1, probablement parce que le nombre de néoantigènes susceptibles de stimuler les lymphocytes est indirectement plus élevé.

Se posent alors dans les tumeurs urothéliales 3 questions : certaines tumeurs urothéliales présentent-elles des mutations germinales DDR (DNA Damage Repair) ? Les mutations DDR sont-elles associées à une bonne réponse à l'immunothérapie ? Les altérations MMR (Mismatch Repair) sont-elles associées à un bénéfice de l'immunothérapie ?

L'étude présentée par M.Y. Teo répond à ces interrogations en mettant en évidence une fréquence élevée d'altérations DDR associée à une forte charge mutationnelle et une association forte entre la présence de mutations de gènes impliqués dans la réparation de l'ADN et la réponse à ces immunothérapies. Parmi les 52 patients inclus dans cette analyse, atteints d'un cancer urothélial métastatique et traités par atézolizumab ou nivolumab, une réponse anti­tumorale a été observée chez 46 %. Une altération d'au moins 1 gène de la réparation a été constatée chez 49 % des patients. La présence d'une mutation considérée comme délétère dans des gènes impliqués dans la réparation de l'ADN est associée à une meilleure réponse (79 versus 35 %), quelle que soit la valeur de la charge mutationnelle. Un bénéfice similaire a été observé en termes de SSP et de SG (figures 11 et 12).

Ces résultats corroborent les données observées dans d'autres types de tumeurs. L'association entre la charge mutationnelle et la réponse aux inhibiteurs de checkpoints immunitaires suggère en partie que les tumeurs qui prolifèrent le plus, ce qui est reflété par une charge mutationnelle plus importante, sont celles qui répondent le mieux. Les résultats de l'étude présentée nuancent cette vision puisque les auteurs démontrent que ce sont les altérations des gènes impliqués dans la réparation de l'ADN qui semblent lier génétique et réponse à l'immunothérapie.

Prédispositions héréditaires aux carcinomes urothéliaux (Carlo MI et al., abstr. 4510)

Si, dans les carcinomes urothéliaux, des prédispositions héréditaires existent, leur prévalence n'est pas connue. En pratique, elles ne sont recherchées que dans les cas où un syndrome de Lynch ou des variants (Muir-Torre) sont suspectés. Dans les tumeurs du haut appareil, la perte de protéines MMR varie entre 4 et 31 % selon les études.

L'équipe du MSKCC a étudié la prévalence des mutations germinales grâce à la plateforme MSK-IMPACT, qui a ciblé 34 gènes de réparation de l'ADN chez 101 patients atteints de carcinomes urothéliaux. Ces patients n'avaient pas de critères faisant suspecter une prédisposition héréditaire. Leur âge médian était de 63 ans (extrêmes : 31-87), et 8 % avaient eu un diagnostic à un âge inférieur ou égal à 45 ans. Soixante-seize pour cent étaient des hommes. Les tumeurs étaient localisées dans 73 %, les 27 % restants étaient métastatiques. Les localisations tumorales étaient vésicales ou situées au niveau des voies excrétrices supérieures dans respectivement 67 et 31 % des cas (3 % avaient des atteintes des 2 localisations). Chez ces patients, des antécédents familiaux de carcinomes uro­­théliaux ou des antécédents personnels d'autre cancer étaient notés dans respectivement 10 et 25 % des cas. Vingt-cinq mutations pathologiques ont été révélées chez 22 patients (10 %). Ces mutations étaient observées dans 29 % des tumeurs de la voie excrétrice supérieure et dans 18 % des tumeurs de la vessie. Les gènes mutés étaient principalement des gènes de réponse aux dommages de l'ADN (CHEK2, BRCA1, BRCA2, ATM, BRIP1, NBN) et des gènes associés au syndrome de Lynch (MSH2, MSH6, MLH1). De façon notable, 9 patients sur 22 ne remplissaient pas les critères de l'American College of Medical Genetics.

Les auteurs rapportent donc pour la première fois une fréquence élevée de mutations de gènes de réparation de l'ADN pouvant prédisposer à la survenue de cancers urothéliaux chez des patients qui en sont porteurs. Ces mutations germinales touchent plus les gènes DDR que les gènes MMR, bien que cela dépende de la localisation à la vessie et au haut appareil mais aussi de l'âge (figure 13). La plupart de ces mutations sont de haute pénétrance.

Détection des MMR dans les cancers urothéliaux et réponse à l'immunothérapie
(Iyer G et al., abstr. 4511)

La charge mutationnelle est associée à la réponse au blocage des inhibiteurs de checkpoints. L'instabilité des microsatellites (MSI) est la marque des tumeurs MMR déficientes. Elle est un facteur prédictif, reconnu maintenant, de réponse avec le blocage des inhibiteurs de checkpoints.

Hétérogénéité mutationnelle subclonale et survie chez les patients atteints d'un cancer de la vessie résistant au cisplatine (Liu D et al., abstr. 4512)

Soixante à 70 % des patients ayant une TVIM présentent, après une chimiothérapie néo-adjuvante à base de cisplatine, une maladie résiduelle tumorale (≥ ypT2). D. Liu et son équipe ont étudié l'hétérogénéité de la tumeur résiduelle chez 30 patients. La méthode par séquençage du génome avait pour objectif de déterminer l'analyse mutationnelle, le nombre de copies de variants, et l'analyse phylogénétique (identification de sous-clones). Il apparaît que l'augmentation de l'hétérogénéité tumorale après traitement est associée à une moindre survie (HR = 1,86 ; IC95 : 1,12-3,06 ; p = 0,02). En préthéra­peutique, cette hétérogénéité ne semble pas avoir d'impact sur la survie. Les altérations génomiques observées dans les tumeurs après traitement retrouvent une amplification des gènes du cycle cellulaire (E2F3, Jun), des pertes alléliques de FBXW7 (gène suppresseur de tumeurs ciblant les proto-oncogènes incluant Myc, Jun, Cyclin E) et une amplification d'un segment chromosomique comprenant PD-L1/L2 et JAK2. Ces altérations n'étaient pas retrouvées sur les tumeurs avant traitement.

En conclusion, l'hétérogénéité tumorale post-­thérapeutique prédit la survie des patients résistants au cisplatine.

Un nouvel essai clinique de vaccination antitumorale pour le traitement des TVNIM (Steinberg GD et al., abstr. 4531)

Le vésigénurtacel-L est un vaccin (figure 14) composé de cellules tumorales fortement antigéniques qui, injectées chez un patient, activent ses lymphocytes T CD8+ cytotoxiques. G.D. Steinberg et al. ont présenté les résultats de leur étude de phase II de ce vaccin combiné aux instillations de BCG pour le traitement de tumeurs de vessie n'infiltrant pas le muscle (TVNIM) de risque intermédiaire ou élevé. Soixante-dix-huit patients, 5 ayant une TVNIM de risque intermédiaire et 73 de risque élevé, ont été randomisés pour recevoir 106 cellules, 107 cellules ou un placebo en association avec une BCG-thérapie d'induction suivie d'un traitement d'entretien de 3 semaines à 3, 6 et 12 mois. Parallèlement, 16 patients (dont 1 seul ayant une TVNIM de risque intermédiaire) ont reçu une monothérapie par vésigénurtacel-L. Le critère d'évaluation principal était la SSR à 1 an.

Les résultats de cette étude sont mitigés du fait de l'absence d'observation de l'effet dose attendu. En effet, seuls les patients ayant reçu la faible dose (106 cellules) et ayant démontré une forte réponse immunitaire ont eu une amélioration de la SSR. En revanche, les résultats de la dose forte (107 cellules) sont négatifs. Parallèlement, les auteurs rapportent que le vésigénurtacel-L a été bien toléré, avec un profil d'effet indésirable comparable dans tous les bras de l'étude randomisée. La mesure par ELISPOT de l'interféron gamma a montré une forte réponse initiale au vésigénurtacel-L. Cette réponse a été corrélée à l'infiltration tumorale par des lymphocytes T sur la pièce de résection endoscopique de la TVNIM. Cette infiltration lymphocytaire tumorale pourrait être utilisée comme marqueur prédictif de réponse au vésigénurtacel-L.

Les patients de plus de 80 ans reçoivent-ils le traitement optimal en cas de TVIM localisée ? (Fischer-Valuck BW et al., abstr. 4538)

Les patients âgés atteints d'une TVIM sont fréquemment récusés pour un traitement chirurgical radical alors que la radiochimiothérapie concomitante pourrait être une alternative. Ces patients se voient souvent administrer une chimiothérapie ou une radiothérapie isolées. Cette attitude est-elle adaptée à l'âge et à la fragilité de ces patients ou pâtissent-ils d'un “sous-traitement” ? B.W. Fischer-Valuck et al. ont analysé la base de données nationale américaine (National Cancer Database) pour déterminer :

  • si la radiochimiothérapie concomitante assure une SG équivalente à celle retrouvée avec la cystectomie totale ;
  • si elle est associée à de meilleurs résultats que ceux retrouvés avec la chimiothérapie ou la radiothérapie seules.

La recherche a concerné la période de 2004 à 2013, incluant les patients âgés de plus de 80 ans atteints d'un cancer de la vessie cT2-4, N0, M0. Tous les patients inclus avaient eu un traitement chirurgical ou une radiothérapie et/ou une chimiothérapie. Le critère d'évaluation était la SG. Au total, 10 055 patients ont ainsi été identifiés dans la National Cancer Database, dont 1 588 traités par cystectomie, 839 par radiothérapie, 1 013 par chimiothérapie, 1 035 par radiochimiothérapie concomitante et 5 580 par aucun de ces traitements. Avec un suivi moyen de 27,6 mois, la SG a été de 43,8 mois après chirurgie contre 40,8 mois après radiochimiothérapie concomitante (différence non significative). En revanche, après radiothérapie ou chimiothérapie seules, les médianes de SG étaient de 29,1 et 30,7 mois respectivement, significativement inférieures à celles observées après chirurgie ou radiochimiothérapie concomitante. Les taux de survie à 5 ans après cystectomie, radiochimiothérapie concomitante, radiothérapie et chimiothérapie ont été de respectivement 29,6 %, 24,0 %, 15,1 % et 15,7 %. L'analyse multivariée – ajustée sur l'âge, l'année du diagnostic, le genre, l'ethnie, les comorbidités et les critères socio-médico-économiques – a permis de confirmer la supériorité de la SG après chirurgie ou radiochimiothérapie concomitante.

Cette étude montre donc que les standards de soins ne diffèrent pas que les patients soient âgés de plus ou de moins de 80 ans. Cette étude de registre met également en évidence que les patients âgés de plus de 80 ans recevant une chimiothérapie ou une radiothérapie ont un traitement sous-optimal comparativement à la cystectomie totale ou à la radiochimiothérapie concomitante.

Le mode de dérivation urinaire après cystectomie pour cancer est guidé par des critères indépendants du choix du patient (Kwan ML et al., abstr. 4543)

Après cystectomie totale pour traitement d'un cancer de la vessie, les possibilités de dérivation urinaire consistent schématiquement soit en une urétérostomie cutanée transiléale (Bricker), soit en une entérocystoplastie qu'elle soit orthotopique (néovessie) ou hétérotopique (poche continente). Relativement peu d'études s'intéressent à la détermination des facteurs liés aux patients et aux soignants influençant le choix de l'une ou l'autre de ces dérivations urinaires.

L'étude rapportée par M.L. Kwan, réalisée dans 3 régions des États-Unis, a pris en considération 1 063 cas de cystectomie pour cancer de la vessie chez les patients de plus de 21 ans : 80 % des patients ont eu un Bricker. Ces patients étaient plus âgés (72 versus 62 ans, en moyenne), plus fréquemment des femmes (24 versus 16 %), diagnostiqués avec des pathologies de stade plus avancé (41 versus 28 % de tumeurs classées AJCC III/IV) et présentaient plus de comorbidités (score de Charlson médian de 4 versus 3).

Cette analyse de cohorte nord-américaine montre que le choix de la dérivation urinaire est majoritairement déterminé en prenant en compte les considérations d'âge, de comorbidités et de critères oncologiques indépendants de la volonté des patients.

L'appropriation du choix de la dérivation par les patients demeure un enjeu majeur. Elle est déterminante pour leur qualité de vie, bien plus que le type de dérivation lui-même. La meilleure dérivation n'est pas obligatoirement la plus complexe. En effet, l'objectif principal d'une dérivation urinaire est de répondre aux attentes du patient en respectant son schéma corporel et est fonction des efforts à fournir pour obtenir une bonne qualité de vie urinaire.

Le pembrolizumab constitue une alternative crédible chez les patients en première ligne métastatique inéligibles au cisplatine (O'Donnell PH et al., abstr. 4502)

L'étude KEYNOTE-052 a évalué l'efficacité et la tolérance du pembrolizumab chez des patients atteints d'un cancer urothélial métastatique n'ayant jamais été traités par chimiothérapie et inéligibles au cisplatine. Les résultats déjà présentés l'année dernière ont suggéré une activité importante du pembrolizumab. L'analyse actualisée retrouve un taux de réponse de 29 % chez les 370 patients inclus dans l'étude. Les effets indésirables sont peu fréquents et peu intenses. Aucune donnée concernant la SG n'est actuellement disponible. Peut-on identifier ces patients avant de commencer le pembrolizumab afin d'éviter un traitement inutile à ceux dont la maladie ne répondra pas ? Tel est l'enjeu actuel dans cette situation. Le statut de PD-L1 prenant en compte les cellules tumorales et immunitaires est associé à la réponse antitumorale (taux de réponse de 51 % en cas d'expression > 10 %). Une signature transcriptomique prenant en compte 18 gènes associés aux lymphocytes T est également associée à la réponse, mais elle est peu discriminante dans une perspective clinique (ASC = 0,70).

La combinaison de ces 2 marqueurs permet d'en améliorer l'utilité.

Le pembrolizumab confirme, dans l'essai KEYNOTE-045, sa supériorité sur la chimiothérapie chez les patients les plus graves atteints d'un cancer urothélial métastatique (Bajorin DF et al., abstr. 4501)

L'étude de phase III KEYNOTE-045 a comparé le pembrolizumab et la chimiothérapie chez des patients atteints d'un cancer urothélial métastatique devenus résistants à au moins 1 chimiothérapie à base de sels de platine. L'étude, dont les résultats ont été publiés dans le New England Journal of Medicine cette année, a démontré la supériorité du pembro­lizumab sur la chimiothérapie par taxanes ou vinflunine en termes de SG, qui était le critère principal. Une seconde analyse de l'efficacité, prévue dans le plan statistique, a confirmé ces résultats avec une médiane de survie de 10,3 contre 7,4 mois, ce qui conduit à une réduction du risque de décès de 30 % dans cette situation (figure 15). Le taux de réponse est également meilleur avec le pembrolizumab (21 versus 11 %), même si la SSP n'est pas significativement différente entre les 2 groupes de traitement. Les effets indésirables sévères avec le pembrolizumab sont rares et les patients traités par pembrolizumab ont une meilleure qualité de vie.

Cette seconde analyse de la survie confirme la supériorité du pembrolizumab sur la chimiothérapie. Le pembrolizumab a reçu un agrément dans cette indication aux États-Unis, et l'Europe devrait se prononcer dans les prochaines semaines.

Étude ECHO-202/KEYNOTE-037 : l'association d'IDO-1 et de pembrolizumab ouvre de nouvelles perspectives dans le traitement des carcinomes urothéliaux métastatiques
(Smith DC et al., abstr. 4503)

De nouvelles classes thérapeutiques – comme l'épacadostat – émergent, et sont associées à l'immuno­thérapie. L'épacadostat est un inhibiteur sélectif d'IDO-1 qui intervient dans le catabolisme du tryptophane, impliqué dans la voie kynurénine. La déplétion en tryptophane et la production de kynurénine induisent une immunodépression médiée par les lymphocytes T au sein du microenvironnement tumoral. La surexpression d'IDO-1 est associée à une progression tumorale et à une moindre survie des patients.

ECHO-202/KEYNOTE-037 a évalué l'association de l'épacadostat au pembrolizumab dans une étude de phase I/II ouverte menée chez des patients présentant des tumeurs solides. D.C. Smith et al. ont présenté les résultats de toxicité et d'efficacité de la cohorte des patients atteints d'un carcinome urothélial métastatique. L'essai a permis de fixer la dose d'épacadostat à 100 mg matin et soir p.o. en association avec une dose fixe de pembrolizumab 200 mg i.v. toutes les 3 semaines.

Au total, 40 patients ont été évalués (5 de la phase I et 35 de la phase II). Tous les patients avaient un carcinome urothélial déjà prétraité par une chimiothérapie à base de sel de platine, 80 % d'entre eux avaient reçu 0 ou 1 ligne pour une maladie avancée. Une expression positive de PD-L1 > 1 %, définie par un score combiné (nombre de cellules tumorales et immunitaires positives sur le nombre de cellules tumorales), était observée chez 28 % des malades. Elle était négative dans 20 % des cas et inconnue chez 53 % des patients. Avec une médiane de suivi de 33,8 mois (extrêmes : 3,6-131 semaines), 2 patients étaient en réponse complète à la fin de l'étude après 2 ans de traitement, 11 poursuivaient le traitement et 27 l'avaient arrêté. Parmi les 35 patients évaluables pour la réponse, 3 ont présenté une réponse complète, 11 une réponse partielle (ce qui représente 36 % de réponses objectives), 7 une réponse stable et 14 une progression de la maladie.

Les principaux effets indésirables ont été, tous grades confondus : fatigue (33 %), rash cutané (20 %), élévation de l'amylase asymptomatique (13 %).

L'association de l'épacadostat au pembrolizumab augmente le taux de réponse par rapport aux données de l'immunothérapie seule et semble d'autant plus efficace chez les patients en phase métastatique traités en première intention. La tolérance est acceptable. Au vu de ces résultats, cette association sera évaluée prochainement dans une étude de phase III en première ligne métastatique chez les patients atteints d'un carcinome urothélial.

Le point sur les inhibiteurs de checkpoints immunitaires (Hahn NM et al., abstr. 4525 ; Necchi A et al., abstr. 4526 ; Apolo AB et al., abstr. 4528 ; De Wit R et al., abstr. 4530 ; Bellmunt J et al., abstr. 4532)

N.M. Hahn et al. (abstr. 4525) ont confirmé les données d'efficacité et de tolérance du durvalumab (10 mg/kg/2 sem.) sur un plus grand nombre de patients (n = 191). Avec un suivi médian de 5,78 mois (extrêmes : 0,4-25,9), le taux de réponse globale est de 17,8 % (n = 34) avec 7 réponses complètes, le taux étant indépendant de l'expression de PD-L1. Les réponses étaient précoces (1,41 mois) et durables (non atteintes). La SSP médiane est de 1,5 mois (IC95 : 1,4-1,9), la SG de 18,2 mois (IC95 : 8,1-NA) chez ces patients prétraités par chimiothérapie dans 99,5 % des cas. Le taux de SG à 1 an a atteint 55 %. Le profil de tolérance est comme attendu avec cette classe d'agents. Deux décès sont à déplorer, par hépatite et pneumopathie, immuno-induits.

Sur les 161 patients prétraités par platine et inclus dans l'essai JAVELIN, l'avélumab (10 mg/kg/2 sem.) a confirmé les données d'efficacité : taux de réponse globale de 17,4 % (IC95 : 11,9-24,1) avec 6,2 % de réponse complète pour les patients ayant un suivi minimum de 6 mois, et un taux de contrôle clinique de 39,8 % (Apolo AB et al., abstr. 4528). Les réponses sont durables, avec 23 patients toujours répondeurs sur 28, à plus de 6 mois. Les réponses sont observées quel que soit le niveau d'expression de PD-L1. Chez les 242 patients, la SSP est de 6,6 semaines (IC95 : 6,1-11,6), la SG médiane de 7,4 mois (IC95 : 5,7-10,3) et le taux de SG à 6 mois de 54,9 % (IC95 : 47,7-61,7). Près de 67 % des patients ont présenté des effets indésirables : réactions post-injections (22,9 % de grade ≤ 2) et fatigue (16,1 %). Trente-quatre patients (13,7 %) ont présenté des effets immuno-reliés, dont 2,4 % de grade 3 et plus. Un décès toxique par pneumopathie a été observé. Les données de qualité de vie sous inhibiteurs de PD-1/PD-L1 arrivent en force.

Deux agents ont fait l'objet de données spécifiques : le nivolumab dans le cadre de l'essai CheckMate 275 (Necchi A et al., abstr. 4526) et le pembrolizumab dans le cadre de KEYNOTE-045 (De Wit R et al., abstr. 4530). Le premier est à l'origine d'une stabilisation voire, dans certaines situations, d'une amélioration de la qualité de vie (QLQ-C30, EQ-5D -3L). Ce bénéfice de qualité de vie à la semaine 41 est rapporté chez les patients répondeurs comme chez les patients stables sous traitement. La qualité de vie des patients sous pembrolizumab est meilleure que sous chimiothérapie. De plus, quantitativement parlant, cette qualité de vie dure plus longtemps sous pembrolizumab que sous chimiothérapie.

Qu'en est-il dans la “vraie vie” ? C'est la question posée par J. Bellmunt et al. (abstr. 4532). Dans 36 centres américains, 214 patients ont été traités dans le cadre d'accès précoces, entre novembre 2015 et août 2016. Les caractéristiques de la population étaient : un âge médian de 69 ans (14 % de patients de 80 ans et plus), 76 % d'hommes, PS 0 (43 %), PS 1 (48 %), PS 2-3 (8-1 %), un primitif vésical (78 %), transitionnel (89 %), des métastases ganglionnaires (54 %, dont 20 % uniquement), foie (25 %), prétraités en situation métastatique pour 68 % (55 % carboplatine versus 45 % cisplatine), 1 ligne (91 %), 2 lignes (38 %), 3 lignes (14 %). Sur le plan de l'efficacité, le taux de réponse globale est de 15 %, dont 3 % de réponse complète avec un taux de contrôle de la maladie pour 49 % des patients. Les effets indésirables sont en phase avec ceux décrits dans des essais cliniques, avec 7 % de grade 3-4 (fatigue, anémie, diarrhée, élévation des ASAT, notamment). L'incidence des décès toxiques a été de 1 % (sepsis, insuffisance respiratoire, iléus). Ces données de “vraie vie” sont proches de celles rapportées auparavant chez des patients sélectionnés dans le cadre d'essais thérapeutiques.

Plus de patients, plus de temps, plus de qualité de vie, plus de données d'efficacité, pas plus de toxicité, mais toujours pas de biomarqueurs prédictifs de sélection.

Étude de phase I : l'enfortumab védotin dans les cancers de la vessie métastatiques (figure 16)

L'enfortumab védotin (Petrylak DP et al., abstr. 106) est un anticorps conjugué couplant un anticorps dirigé contre la nectin-4 (peptide transmembranaire exprimé dans près de 97 % des carcinomes urothéliaux testés, mais aussi d'autres types tumoraux), et une chimiothérapie (l'auristatine E ou “MMAE”, un poison du fuseau mitotique). Après fixation de l'anticorps sur sa cible, cette dernière est internalisée, et le lien (“linker”) reliant l'anticorps à l'auristatine E est lysé, permettant le relargage de la chimiothérapie et son activité antitumorale.

L'enfortumab védotin a été évalué dans un essai de phase I portant sur 81 patients atteints de carcinomes urothéliaux métastatiques. L'âge médian était de 67 ans (extrêmes : 41-84), 95 % étaient prétraités par platine, 43 % par taxanes et 46 % par inhibiteur de checkpoint immunitaire. Soixante et un pour cent des patients étaient porteurs de métastases viscérales, 23 % de métastases hépatiques et 48 % des métastases pulmonaires. La tolérance était bonne, marquée par des événements indésirables de grade 3 à type d'infection urinaire (8 %) et d'hypophosphorémie (3 %). La RP2D (Recommended Phase II Dose) est de 1,25 mg/kg i.v. à J1, J8 et J15, tous les 28 jours.

L'activité paraît très prometteuse avec, au total, un taux de réponse de 41 % (IC95 : 29,3-53,2), dont 4 % de réponses complètes. Le taux de réponse était de 44 % (IC95 : 26,4-62,3) chez les patients prétraités par inhibiteur de checkpoint immunitaire et de 47 % (IC95 : 24,4-71,1) chez les patients porteurs de métastases hépatiques.

Cancers du testicule

L'année a été pauvre, sans aucune communication orale.

Dans les séminomes avancés, y a-t-il un intérêt réel à faire une TEP scan après chimiothérapie pour évaluer les masses résiduelles ? (Cathonas R et al., abstr. 4521)

La chirurgie des masses résiduelles après chimiothérapie des patients atteints d'une tumeur germinale est réputée difficile en raison des adhérences. La TEP scan dans les séminomes a montré un intérêt pour les masses résiduelles de moins de 3 cm. Lorsque la TEP scan est négative, les patients sont simplement surveillés. En revanche, en cas de TEP scan positive après 6 semaines, la valeur prédictive positive est de 69 %.

Cette étude rétrospective internationale a évalué la prise en charge de 90 patients ayant une TEP scan positive ; 87 patients avaient reçu 1 seule ligne de chimiothérapie en phase métastatique. La médiane de temps jusqu'à rechute était de 3,7 mois (extrêmes : 1,7-9,3).

Parmi les 51 patients (57 %) surveillés, 11 (22 %) ont présenté une rechute :

  • 6 ont été opérés après les résultats d'une nouvelle TEP scan, 2 d'entre eux avaient des cellules viables ;
  • 26 patients ont été opérés d'emblée (29 %), seulement 5 (19 %) présentaient un contingent tumoral séminomateux ;
  • 9 patients (10 %) ont une biopsie qui n'a retrouvé aucun contingent tumoral et 2 d'entre eux ont progressé ;
  • 4 patients ont reçu une radiothérapie et aucun d'entre eux n'a progressé.

La rechute a été observée dans 14 cas (93 %) au niveau des masses résiduelles et dans 3 cas (20 %) dans un nouveau site.

Au total, 15 patients ont présenté une rechute, soit 17 % des patients ayant une TEP scan positive, et seulement 7 patients sur les 32 ayant eu une résection présentaient une tumeur active. Sur l'ensemble de ces patients en rechute, 1 seul est décédé de l'évolution de la maladie. Les autres sont vivants sans maladie évolutive.

Quel devenir pour les patients 20 ans après avoir reçu du cisplatine ? (Lubberts S et al., abstr. 4550 ; Kvammen O et al., abstr. 4553).

Deux abstracts se sont intéressés aux causes de décès à long terme des patients atteints d'une tumeur germinale traités par une chimiothérapie à base de cisplatine.

Ces 2 études ont été réalisées aux Pays-Bas (n = 321) et en Norvège (n = 9 390). Elles ont évalué le risque de décès par le ratio de mortalité standardisé (RMS). Après plus de 20 ans de médiane de suivi de la population, le RMS est, pour l'ensemble de la population, en termes de décès toutes causes confondues de 4,0 (IC95 : 3,6-4,4). Celui des décès non liés à la tumeur germinale est de 1,5 (IC95 : 1,1-1,9), celui pour un second cancer (pancréas, vessie, côlon) de 1,7 (IC95 : 1,0-2,2) et pour une maladie cardiovasculaire, de 1,5 (IC95 : 0,7-2,2). L'étude norvégienne ne retrouve pas d'excès de risque de décès lié à une cause cardiovasculaire au-delà de 20 ans. Finalement, la médiane d'âge de décès est de 5 à 10 ans plus précoce dans cette population que dans la population générale.

Nouveau régime de chimiothérapie intensive avec support de cellules souches hématopoïétiques chez les patients atteints d'une tumeur germinale réfractaire au cisplatine. Plus toxique mais efficace ? (Nieto Y et al., abstr. 4519)

L'équipe du MD Anderson Cancer Center a évalué un nouveau tandem de chimiothérapie intensive chez les patients atteints d'une tumeur germinale réfractaire au cisplatine. L'objectif de l'étude était d'augmenter la survie sans progression radiologique à 2 ans de 25 à 50 % de la population traitée.

Dans le premier cycle, de la gemcitabine a été associée au melphalan et au carboplatine (GemDMC). Le second cycle a associé de l'ifosfamide au carbo­platine et à l'étoposide (ICE) à haute dose, précédé pour chacun d'entre eux d'une injection de bévacizumab. Au total, 70 patients ont été inclus. Après 42 patients traités (cohorte 1), le bévacizumab a été interrompu (cohorte 2, soit 28 patients) en raison de la toxicité. Sur l'ensemble de la population, 18 patients (26 %) ont obtenu une réponse complète et 28, une réponse partielle (40 %). Après une médiane de suivi de 41,5 mois (extrêmes : 2-108), la survie sans progression radiologique à 2 ans était de 56 % (IC95 : 41-71) dans la cohorte 1 et de 77 % (IC95 : 62-92) dans la cohorte 2.

Les résultats montrent une survie à 2 ans de 58 % (IC95 : 43-63) dans la cohorte 1 et de 79 % (IC95 : 64-94) dans la cohorte 2. Le bévacizumab a été arrêté en raison de 4 décès toxiques (10 %) dans la cohorte 1 versus 1 (4 %) dans la cohorte 2.

Les auteurs ont conclu à la faisabilité de cette association en excluant l'utilisation du bévacizumab, qui accroît la toxicité sans augmenter l'efficacité.

Étude de phase II évaluant l'efficacité du pembrolizumab dans les tumeurs germinales non séminomateuses (TGNS) réfractaires au cisplatine (Adra N et al., abstr. 4520)

De nouvelles approches thérapeutiques sont attendues chez les patients ayant une maladie réfractaire au cisplatine. Les nouvelles immunothérapies ont-elles une place dans ce contexte ? Dans cette étude de phase II, tous les patients ont été traités par pembrolizumab alors qu'ils présentaient une maladie évolutive après un traitement de rattrapage ayant pu faire appel à une chimiothérapie intensive avec support de cellules souches hématopoïétiques. L'expression de PD-L1 a été évaluée sur l'infiltration immunitaire selon un score immunohistochimique de 0, 1, 2 et 3. Les patients pouvaient être inclus quelle que soit leur expression de PD-L1. Le nombre médian de lignes de chimiothérapie administrées préalablement était de 3 (extrêmes : 1-6).

La médiane de cycles de pembrolizumab reçus a été de 2 (extrêmes : 1-18).Douze patients atteints d'une TGNS ont été inclus (11 tumeurs du testicule et 1 tumeur primitive du médiastin).

Parmi ces 12 patients, 2 ont eu une stabilisation de leur maladie pendant 19 et 28 semaines, malgré la poursuite de l'élévation de l'AFP, et 10 ont progressé. Les 2 malades stables n'avaient pas d'expression de PD-L1.

Il s'agit de la première étude évaluant, chez des patients atteints d'une tumeur germinale réfractaire au cisplatine, une immunothérapie par pembro­lizumab. Malheureusement, ce dernier ne montre pas d'efficacité dans cette population.■


FIGURES

Références

1. Aparicio AM, Harzstark AL, Corn PG et al. Platinum-based chemotherapy for variant castrate-resistant prostate cancer. Clin Cancer Res 2013;19(13):3621-30.

2. Cancer Genome Atlas Research Network. Comprehensive molecular characterization of urothelial bladder carcinoma. Nature 2014;507(7492):315-22.

Liens d'interêts

P. Beuzeboc déclare avoir des liens d’intérêts avec Roche, Janssen, Astellas, Novartis, Bayer et Sanofi.

F. Broué déclare ne pas avoir de liens d’intérêts.

A. Fléchon déclare avoir des liens d’intérêts avec Janssen Cilag, Ipsen, Bayer, Pfizer, MSD, Sanofi, Astellas, AstraZeneca, Roche, BMS et Novartis.

M. Gross-Goupil déclare avoir des liens d’intérêts avec Astellas, Janssen, Ipsen, Amgen, Pfizer, Novartis, BMS et Roche.

Y. Loriot déclare avoir des liens d’intérêts avec Sanofi, Astellas, Janssen, Roche, AstraZeneca, MSD, Pfizer et Seattle Genetics.

Y. Neuzillet déclare avoir des liens d’intérêts avec Astellas, Ipsen et Roche.

auteurs
Dr Philippe BEUZEBOC

Médecin, Radiothérapie, Hôpital Foch, Suresnes, France

Contributions et liens d’intérêts
Dr Florence BROUÉ

Autre professionnel de santé, Lyon, France

Contributions et liens d’intérêts
Dr Aude FLÉCHON

Médecin, Oncologie, Centre Léon Bérard, Lyon, France

Contributions et liens d’intérêts
Dr Marine GROSS-GOUPIL

Médecin, Oncologie, CHU Saint-André, Bordeaux, France

Contributions et liens d’intérêts
Dr Yohann LORIOT

Médecin, Oncologie, Gustave-Roussy Cancer Campus – Grand Paris, Villejuif, France

Contributions et liens d’intérêts
Dr Yann NEUZILLET

Médecin, Urologie, Hôpital Foch, Suresnes, France

Contributions et liens d’intérêts
centre(s) d’intérêt
Oncologie générale,
Oncologie urologie
Mots-clés