Dossier

Cellules tumorales circulantes dans le cancer du sein : quel intérêt clinique ?

Mis en ligne le 26/11/2018

Mis à jour le 11/12/2018

Auteurs : F.C. Bidard, L Cabel, J.Y. Pierga

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Les cellules tumorales circulantes (CTC) ont ouvert une fenêtre d'étude biologique sur le processus métastatique et ont rapidement suscité de nombreux espoirs. Quelques années plus tard, dans le cancer du sein, les 2 premières applications potentielles − étude de la réponse au traitement et caractérisation tumorale − n'ont pas complètement démontré leur utilité, alors que la forte valeur pronostique pourrait dépasser ou compléter celle des paramètres habituellement utilisés pour les décisions quotidiennes concernant le traitement des cancers du sein, notamment dans les cas localisés. Enfin, il n'existe aucune base scientifique pour l'utilisation des CTC dans le dépistage du cancer du sein.

La mise au point, il y a une dizaine d'années, de techniques de détection reproductibles des cellules tumorales circulantes (CTC) a permis d'explorer leur validité clinique et de proposer des essais mesurant leur utilité pour différentes applications cliniques. Nous résumons ici les principaux résultats obtenus jusqu'à présent avec les CTC dans le cancer du sein localisé ou métastatique.

Dépistage

Il n'existe aucune donnée scientifique démontrant que les CTC puissent être utilisées pour le dépistage du cancer du sein ; de nombreuses données laissent même penser l'inverse. L'ensemble des techniques de détection, quelles qu'elles soient, ne retrouvent en effet des CTC que parmi une fraction limitée des patientes ayant un cancer du sein localisé (ou même métastatique). Avec une sensibilité aussi limitée, il n'est pas envisageable de penser à un test de dépistage, contrairement à ce que voudraient faire croire certaines initiatives mercantiles.

Valeur pronostique

Les principales études et méta-analyses sur la valeur pronostique de la détection des CTC sont représentées dans le tableau. Le seuil n'est pas le même pour le cancer du sein localisé (≥ 1 CTC/7,5 ml) ou métastatique (≥ 5 CTC/7,5 ml), mais la détection de CTC est clairement associée à un devenir défavorable à tous les stades de la maladie, et ce indépendamment du sous-type tumoral et des autres facteurs pronostiques cliniques ou pathologiques habituels.

L'utilité clinique de cette valeur pronostique est en cours d'étude dans l'essai français STIC CTC, pour aider à choisir entre chimiothérapie et hormonothérapie en première ligne dans les cancers du sein métastatiques hormonodépendants. Il est de plus probable que des essais adjuvants soient proposés prochainement, vu la concordance des données accumulées par différents groupes au niveau mondial.

Suivi dynamique de la réponse au traitement

Le compte des CTC diminuant rapidement en cas d'efficacité de la chimiothérapie au stade métastatique, il a été proposé, dans un essai randomisé américain, d'utiliser sa variation comme test de détection précoce de la chimiorésistance (1). Parmi les patientes ayant des CTC élevées avant la première ligne métastatique (ce qui correspond à 50 % des patientes atteintes d'un cancer du sein), celles qui n'avaient pas une baisse suffisante après le premier cycle de chimiothérapie − et étaient donc, a priori, “chimiorésistantes” − étaient randomisées entre poursuite du même traitement jusqu'à progression ou changement de chimiothérapie, d'une part, et ,d'autre part, introduction anticipée d'une deuxième ligne de chimiothérapie. Cet essai a confirmé la valeur pronostique des CTC, la survie des patientes ayant été randomisées (quelque soit le bras de traitement) étant très limitée. Chez ces patientes présentant une chimiorésistance dès la première ligne, l'introduction rapide d'une deuxième ligne, sur la base du taux de CTC, n'a eu aucune influence sur la survie. Un essai français (CirCe01) s'est intéressé au même sujet, mais en situation plus avancée (troisième ligne), afin de bénéficier d'un contexte plus favorable au test : incidence plus importante des résistances aux traitements qu'en première ligne, mais ne correspondant pas obligatoirement à une chimiorésistance “globale”. L'essai a été clos sans avoir atteint l'objectif de randomisation, ce qui limite a priori ses chances de positivité (les analyses sont en cours, et les résultats sont attendus cette année).

Ainsi, les CTC peuvent permettre de détecter tôt l'absence de réponse au traitement (bonne validité du test), mais les traitements de “sauvetage” qui étaient alors proposés n'ont pas fait leurs preuves − ce qui prive cette stratégie de toute utilité clinique. La négativité de l'essai américain, dans lequel le laboratoire commercialisant le test utilisé (CellSearch®) avait investi, a conduit à un net ralentissement du développement du test.

Biopsie liquide

Les CTC peuvent être analysées à de multiples niveaux (génomique, transcriptomique ou protéomique, etc.), ce qui laissait espérer la possibilité de les détecter sur des biopsies liquides. Si de nombreuses études ont montré la faisabilité de ce type d'étude moléculaire, la fiabilité des résultats dépend bien évidemment du nombre de cellules étudiées (comme pour de nombreux marqueurs théranostiques de routine, comme la FISH HER2 sur tissu, où un nombre minimal de noyaux doit être étudié pour l'obtention d'un résultat fiable) [2]. L'un des problèmes vient donc du nombre limité de CTC étudiées, ce nombre étant de plus à la fois variable entre les patientes et ayant une valeur pronostique importante. Au bout du compte, tout biomarqueur fondé sur l'analyse des CTC, quel qu'il soit, ne serait détectable et fiable que chez les patientes ayant le plus mauvais pronostic, ce qui complique significativement le développement clinique de tels biomarqueurs.

Dans le cancer du sein, la mesure des récepteurs hormonaux et d'HER2 a fait l'objet de plusieurs études, qui ont conclu à l'hétérogénéité de ces marqueurs entre CTC d'une même patiente, sans que l'on puisse en distinguer les artéfacts techniques (analyses en cellules uniques) d'une vraie hétérogénéité biologique − dont l'impact clinique resterait, de plus, à évaluer (2). Deux essais cliniques ont été mis en place pour étudier la sensibilité aux traitements anti-HER2 des cancers du sein métastatiques considérés comme HER2− mais présentant des CTC HER2+. L'essai français de phase II CirCe T-DM1 a utilisé une technique de FISH sur CTC, menant à un traitement par trastuzumab emtansine (T-DM1). Il a rapporté une réponse partielle chez une dizaine de patientes traitées, ce qui ne satisfaisait donc pas les critères de succès prédéfinis pour l'étude. Il a surtout été montré que, si des CTC présentant une amplification réelle d'HER2 peuvent être détectées chez près de 10 % des patientes au stade métastatique, ces CTC restent un sous-clone minoritaire au sein d'une majorité de CTC sans amplification (3).

L'autre étude qui s'est intéressée à sujet est allemande. Elle a mesuré le statut HER2 par immunocytofluorescence, une technique peu spécifique. Cet essai de phase III a étudié l'ajout de lapatinib à la chimiothérapie chez des patientes présentant au moins 1 cellule marquée à un niveau considéré comme positif. Ses résultats ne sont pas encore connus.

On peut remarquer enfin que le développement de l'étude de l'ADN tumoral circulant a sonné le glas de l'utilisation des CTC pour la détection de mutations. Les CTC gardent un intérêt potentiel pour l'étude non invasive de marqueurs protéiques (par exemple PD-L1) ou transcriptomiques − dont l'utilité clinique reste à démontrer.

Conclusion

Au-delà des niveaux de preuve et des essais cliniques rapportés dans cette synthèse, il est important de se rappeler que les CTC, quelle que soit la technique de détection, correspondent à des objets biologiques réels et tangibles qui sont directement responsables de la dissémination métastatique. À l'inverse d'autres biomarqueurs “construits” (par exemple, les signatures transcriptomiques), qui peuvent être supplantés et devenir obsolètes, l'étude et la caractérisation biologique des CTC resteront dans le futur des axes de recherche majeurs.■

Références

1. Smerage JB, Barlow WE, Hortobagyi GN et al. Circulating tumor cells and response to chemotherapy in metastatic breast cancer: SWOG S0500. J Clin Oncol 2014;32:
3483-9.

2. Ligthart ST, Bidard FC, Decraene C et al. Unbiased quantitative assessment of Her-2 expression of circulating tumor cells in patients with metastatic and non-metastatic breast cancer. Ann Oncol 2013;24:1231-8.

3. Bidard FC, Cottu P, Dubot C et al. Anti-HER2 therapy efficacy in HER2-negative metastatic breast cancer with HER2-amplified circulating tumor cells: results of the CirCe T-DM1 trial. Ann Oncol 2017;28(5):v22-v42.

Liens d'interêts

F.C. Bidard déclare avoir des liens d’intérêts avec Janssen Diagnostics et Roche.

Les autres auteurs n’ont pas précisé leurs éventuels liens d’intérêts.

auteurs
Pr François-Clément BIDARD

Médecin, Oncologie, Institut Curie, Paris, France

Contributions et liens d’intérêts
Dr Luc CABEL

Médecin, Oncologie, Institut Curie, Paris, France

Contributions et liens d’intérêts
Pr Jean-Yves PIERGA

Médecin, Oncologie, Institut Curie, Paris, France

Contributions et liens d’intérêts
centre(s) d’intérêt
Oncologie générale,
Oncologie sénologie,
Onco-théranostic
Mots-clés