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Compte-rendu du Breast Cancer Symposium, San Antonio, décembre 2000

Mis en ligne le 01/04/2001

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Le 23e Symposium sur le cancer du sein qui s’est déroulé à San Antonio a surtout été marqué par les avancées en biologie moléculaire, notamment dans les facteurs prédictifs, et par la place importante faite à l’hormonothérapie. BIOLOGIE Risques La ségrégation d’allèles de EGFR associés à une forte activité transcriptionnelle (perte de répétitions CA dans un intron du gène) pourrait avoir un rôle dans la carcinogenèse mammaire. Les pertes d’hétérozygotie de cette région sont fréquentes dans les carcinomes intracanalaires et invasifs. Elles sont également mises en évidence dans 25 % des cas dans le tissu mammaire normal prélevé chez des femmes atteintes de cancer du sein. Les hétérozygotes long/court ont un risque de cancer du sein plus élevé que les homozygotes long/long. Les utilisations potentielles de cette caractéristique restent à évaluer : facteur de risque, marqueur prétumoral, cible pour la prévention ? Lueftner et al. (abstr. 278) décrivent la possible association d’un polymorphisme du gène ER au risque de cancer du sein. La détection de ce polymorphisme a été réalisée par digestion par l’enzyme pvu II du produit pCR obtenu sur lymphocytes circulants chez 236 femmes porteuses de cancer du sein et 236 témoins indemnes. Le génotype homozygote PP pourrait être associé à un risque augmenté de cancer du sein : il est présent chez 27,5 % des malades et 19,5 % des témoins (différence significative). Prévention Klijn (abstr. 146) présente les résultats d’une étude de suivi prospectif d’une cohorte de 139 femmes indemnes de tumeur, d’âge moyen 36,8 ans et porteuses de mutation des gènes BRCA1 ou BRCA2. Cinquante et un pour cent de ces femmes ont opté pour la mastectomie prophylactique. À 2 ans de suivi médian, aucun cancer n’est survenu dans le groupe mastectomie, mais 8 cancers ont été diagnostiqués dans le groupe surveillance. Cette différence est significative, mais il est à noter que l’incidence de cancers du sein observée est 2,5 fois supérieure à celle attendue. Concernant la chimioprévention, T. Powles (William L. McGuire, Memorial Lecture) nous a rappelé que les études du futur seront plutôt de petites études ayant pour objectif la variation de marqueurs biologiques, grâce aux nouvelles technologies (micropuces ARN et tissulaires, protéosomiques), qui définiront des profils chimiosensibles ou chimiorésistants. Un exemple de biomarqueur était la mesure de l’expression de EGFR, PCNA et P53 sur des aspirations péri-aréolaires à l’aiguille fine faites au hasard (Fabian, abstr. 149). Le niveau sérique d’IGF1 pourrait également être l’un de ces biomarqueurs potentiels (Fabian, abstr. 149 ; Bonanni, abstr. 152). La densité mammographique est un marqueur secondaire de certaines études de prévention. Powles nous a également rappelé que la présence d’une mutation de BRCA1 est peut-être un marqueur de résistance au tamoxifène. Cancers du sein inflammatoires Deux équipes ont proposé une étude pathologique et biologique de cancers inflammatoires. La première (Chang et al., abstr. 129) utilisait une technique de “tissue microarrays”, réalisable sur des biopsies de petite taille. Soixante-quinze tumeurs ont été typées en immuno-histochimie sur les arrays. La seconde étude (Lerebours et al., abstr. 579) réalisée au Centre René-Huguenin sur des tumeurs de l’hôpital Saint-Louis, concernait une cinquantaine de cas. Les résultats, assez discordants, vraisemblablement en raison de techniques différentes, sont résumés dans le tableau I.
Tableau I. Paramètres biologiques des cancers du sein inflammatoires.
 
Chang et al. (abstr. 129)
Lerebours et al. (abstr. 579)
n = 75
Inflammatoires
Autres
Inflammatoires
n = 2095
n = 47
 
KI67 élevé
93 %
11 %
 
RE+
51 %
70 %
 
PR+
32 %
58 %
 
p53+
32 %
53 %
61 %
Bax +
98 %
66 %
 
EGFR+
23 %
19 %
 
c-erb B2+
17 %
24 %
40 %
Bcl2+
63 %
68 %
 
LOH 8p, 11q, 16q  
>40 %
Contraception orale Dans une cohorte rétrospective de 471 femmes atteintes de cancer du sein, Schoenborn et al. (abstr. 276) ont évalué l’effet de la prise de contraception orale (CO) sur les caractéristiques et le pronostic des tumeurs : les patientes sous CO au moment du diagnostic présentent des tumeurs moins différenciées, davantage proliférantes et plus souvent avec envahissement ganglionnaire. Chez les anciennes utilisatrices de CO, il y a plus de tumeurs RE+ et la surexpression de EGFR est plus fréquente. L’utilisation à long terme d’une CO serait associée à une survie meilleure du cancer du sein (RR : 0,55), l’utilisation lors du diagnostic serait cependant associée à un risque de décès supérieur (RR : 2,29). Facteurs prédictifs de réponse au traitement La prédiction de la réponse à la chimiothérapie néoadjuvante ou en situation métastatique a été à nouveau présentée dans plusieurs études. Celles-ci sont d’un intérêt variable, du fait de l’importance de leur effectif, ou de leur caractère prospectif ou rétrospectif (tableaux II et III).
Tableau II. Prédiction de la réponse en situation néoadjuvante.
Étude
Traitement
N
Objectifs principaux
Marqueur(s) testé(s)
Résultats
Steger (abstr. 23)
E-TXT x 4
65
RC pathologique
c-erb B2
Positif ++ multivariée
Von Minckwitz (abstr. 303)
Dox 50-TXT 75
250
RC pathologique
multiples
N0 et RE- seuls +
Falo (abstr. 301)
CMF x 3
304
RO Survie
c-erb B2 IHC/Fish
Négatif
Coon (abstr. 309)
Dox 50-TXT 75 x 6
20
RC pathologique ou MRD
Amplification Topo IIα Ampli c-erb B2
Positif ±
E : épirubicine ; TXT : Taxotere® ; Dox : doxorubicine ; RC : réponse complète ; RO : réponse objective ; IHC : immuno-histochimie ; MRD : maladie résiduelle minime ; Topo II α : topo-isomérase II α.
Tableau III. Prédiction de la réponse en situation métastatique.
Étude
Traitement
N
Objectifs principaux
Marqueur(s) testé(s)
Résultats
Isola (abstr. 21)
Polychimio + E
196
RO survie
Amplification Topo IIα
Valeur prédictive ++ si surexpression c-erb B2
Van Poznac (abstr. 302)Taxane monothérapie144
Réponses cliniques
c-erb B2, p27
Négatifs (p27 limite)
Tamoxifène en situation néoadjuvante Dans une étude prospective intéressant 50 patientes porteuses de cancers du sein RE+, Iqbal et al. (abstr. 304) ont étudié la prolifération tumorale mesurée par l’expression immuno-histochimique de MIB1, sur des biopsies réalisées avant traitement par tamoxifène, à J10-14, puis à 3 mois. Il existe un effet significatif de réduction de la prolifération tumorale aux deux temps chez les patientes qui ne présentent pas à 3 mois de réponse au tamoxifène. MIB1 est donc un marqueur précoce de l’efficacité thérapeutique de ce traitement. Cependant, les critères d’évaluation de la réponse, les caractéristiques des patientes et des tumeurs n’étaient pas présentés. Maladie micrométastatique Pour Braun (abstr. 3), l’identification d’une maladie micrométastatique dans la moelle osseuse représente un facteur pronostique plus puissant que le statut Her2-neu et l’angiogenèse. BRCA1 et BRCA2 Robson et al. (abstr. 35) ont présenté une étude rétrospective évaluant le risque de rechute locale et de cancer controlatéral après traitement conservateur d’un cancer du sein, en fonction de la présence ou non d’une mutation des gènes BRCA1 ou BRCA2. La méthode rétrospective comportait une recherche des mutations sur une banque tumorale (502 tumeurs du sein chez 466 femmes ashkénazes). Les mutations habituellement retrouvées dans les populations ashkénazes étaient recherchées. Cinquante-trois mutations ont été mises en évidence. Le risque relatif de rechute locale en cas de mutation est de 2,2 (1-4,8), celui de cancer controlatéral de 4,7 (significatif). Ces données suggèrent qu’il existe une protection du sein traité liée à l’irradiation, et ne permettent pas d’envisager des indications plus larges de mastectomies. Les cellules tumorales mutées pour BRCA1 en culture sont résistantes à l’apoptose induite par le paclitaxel et médiée par Bcl2, ce qui pourrait expliquer une certaine chimiorésistance au paclitaxel constatée in vitro, dont la signification clinique n’est pas encore déterminée (Turner, abstr. 10). Par ailleurs, l’expression immuno-histochimique de Bcl2 est significativement différente sur les tumeurs BRCA1-/- (9 % de tumeurs positives) en comparaison avec les tumeurs sporadiques (68 % positives pour Bcl2). L’expression immunohistochimique de BRCA1 pourrait éventuellement être un marqueur de sensibilité aux taxanes dans les tumeurs sporadiques, dont certaines, malgré l’absence de mutation mise en évidence, n’expriment pas BRCA1. GANGLION SENTINELLE Le statut ganglionnaire axillaire est un facteur pronostique essentiel dans le cancer du sein. Le but ultime de la détection du ganglion sentinelle vise à éviter un curage axillaire chez les patientes N–. Parmi les essais sur le ganglion sentinelle, on retiendra celui de l’équipe du Lee Moffitt Cancer Center qui a évalué la survie globale et la survie sans rechute chez les patientes ayant un ganglion sentinelle négatif (abstr. 1). Entre 1994 et 1999, 1 356 patientes ont bénéficié de cette technique par marquage au technétium et au bleu. Soixante et onze pour cent des patientes avaient un ganglion sentinelle négatif. Parmi elles, 120 ont eu un curage axillaire, qui s’est avéré positif chez une seule d’entre elles. Le taux de faux négatifs est donc particulièrement faible (0,83 %). Les 809 autres patientes n’ont pas eu de curage. Avec un recul moyen de 20 mois, aucune rechute axillaire n’a été retrouvée. Une étude multicentrique allemande sur 814 patientes opérées dans 21 centres distincts montre quant à elle que le taux de succès de cette technique est variable d’un opérateur à l’autre, avec des taux de faux négatifs variant de 0 % à 20 % (abstr. 107). Il n’y a pas de différence dans les taux de détection entre le bleu seul et le technétium seul, mais la différence est significative entre un des deux marquages versus l’association des deux. Enfin, une étude multicentrique anglaise actuellement en cours compare de façon randomisée la biopsie du ganglion sentinelle au curage axillaire standard (abstr. 101). Les résultats de la phase d’apprentissage montrent un taux de faux négatifs de 5,9 %, 65,2 % des patientes ayant un ganglion sentinelle négatif et 34,8 % étant considérées comme positives. TRAITEMENT NEOADJUVANT Chimiothérapie En situation néoadjuvante, la plupart des études présentées ont utilisé un schéma comportant du docétaxel, seul ou en association avec une anthracycline. Les résultats sont résumés dans le tableau IV. Les taux de réponses pathologiques sont de l’ordre de 15 %, atteignant 21 % en monothérapie dans l’étude de Chollet et al. (abstr. 251).
Tableau IV. Chimiothérapie néoadjuvante.

Auteurs

Schéma

Nb patientes
Réponse
pRC

Chollet (abstr. 251)

TXT 100 mg/m&sup2/sup; x 6

88
68 %
21,1 %

Limentani (abstr. 252)

TXT 75 mg/m&sup2/sup; + Dox 50 mg/m&sup2/sup; x 4-6

28
92 %
8 %

Valero (abstr. 253)

TXT 60 mg/m&sup2/sup; + Dox 60 mg/m&sup2/sup; x 4-6

88
90 %
15 %

Baltali (abstr. 254)

TXT 80 mg/m&sup2/sup; + Epi 60 mg/m&sup2/sup; +5-FU 500 mg/m&sup2/sup; x 4

63
95 %
NP

Tolnai(abstr. 256)

Dox 75 mg/m&sup2/sup;/2 sem x 3 puis TXT 100 mg/m&sup2/sup;/2 sem x 3

26
89 %
12,5 %

Tubiana (abstr. 250)

Dox 50 mg/m&sup2/sup; + TXT 75 mg/m&sup2/sup; x 6

48
85 %
15 %
TXT : Taxotere® ; Dox : doxorubicine ; pRC : réponse complète histologique ; NP : non précisé.
Hormonothérapie Le létrozole (Fémara®) a été comparé au tamoxifène en situation néoadjuvante chez des patientes ménopausées ayant une tumeur de plus de 2 cm avec des récepteurs aux estrogènes positifs (abstr. 14). Trois cent trente-sept patientes ont été randomisées et traitées pendant 4 mois en double aveugle soit par tamoxifène (20 mg/j), soit par létrozole (2,5 mg/j). Sur les 324 patientes évaluables, les taux de réponses cliniques étaient respectivement de 36 % dans le bras tamoxifène, versus 55 % dans le bras létrozole (p < 0,001). Ce protocole de traitement était couplé à une étude biologique évaluant la réponse au traitement en fonction de l’expression des récepteurs hormonaux et de c-erb B1 et c-erb B2. L’expression des récepteurs aux estrogènes est plus prédictive de la réponse que l’expression des récepteurs à la progestérone. Les tumeurs surexprimant c-erb B2 répondent moins bien que les tumeurs c-erb B2– (RO 17 % versus 40 %, p = 0,045). Il en est de même pour c-erb B1 (0 % versus 37 %, p = 0,051). Par contre, dans le bras létrozole, on n’observe pas de différence de réponses objectives selon le statut c-erb B1 ou c-erb B2. Dans la population c-erb B1 et c-erb B2+ et RE+, le taux de réponses dans le bras tamoxifène est de 21 %, contre 88 % dans le bras létrozole (p = 0,004). Cette étude est donc à nouveau en faveur d’une résistance au tamoxifène des tumeurs surexprimant c-erb B2, mais cela ne semblerait pas le cas pour l’inhibiteur de l’aromatase. Cela demanderait à être confirmé, compte tenu des implications cliniques potentielles. TRAITEMENT ADJUVANT L’étude ZEBRA a été présentée par Jonat (abstr. 13). Cette étude, menée de 1990 à 1996, a inclus 1 640 patientes préménopausées et présentant un cancer du sein sans envahissement ganglionnaire (N–). Elle compare l’administration de Zoladex® pendant 2 ans à 6 cycles de CMF. Dans le sous-groupe RH–, le CMF apparaît meilleur que le bras castration (RR : 1,72 ; p = 0,0016). Dans la population RH+, représentant 72 % des patientes, le Zoladex® apparaît équivalent au CMF (RR : 0,99 ; IC : 95 %, 0,83-1,19). Il faut noter que le CMF apparaît supérieur si les patientes présentent une aménorrhée pendant la chimiothérapie. Une analyse de qualité de vie a été effectuée chez 1 000 patientes. Après 6 mois (fin de la chimiothérapie), il n’existe pas de différence entre les deux bras. La méta-analyse de Peto souligne bien l’effet bénéfique de la castration dans les cancers du sein. Cependant, à ce jour, on peut considérer que le bras CMF ne représente pas une chimiothérapie idéale, et la question qui reste posée chez les femmes jeunes est de savoir si l’adjonction d’un analogue LH-RH à une chimiothérapie adjuvante apporte un bénéfice supplémentaire. TRAITEMENT DES CANCERS DU SEIN METASTATIQUES Hormonothérapie Deux études de phase III, menées de façon parallèle aux États-Unis et en Europe, ont comparé la tolérance et l’efficacité de Faslodex® (fulvestran) et d’Arimidex® (anastrozole) en deuxième ligne d’hormonothérapie chez des patientes ayant un cancer du sein avancé. Le fulvestrant est un antiestrogène qui a la particularité d’être dépourvu d’effets agonistes sur l’endomètre. L’essai européen (abstr. 6) a comparé Faslodex® (250 mg i.m./mois) à Arimidex® (1 mg/j, per os). Le nombre de patientes incluses est respectivement de 222 et 229. Les taux de réponses sont de 20,7 % dans le bras Faslodex® et de 15,7 % dans le bras Arimidex® (différence non significative). Les temps jusqu’à progression sont équivalents dans les deux bras : 14,3 versus 14 mois. La tolérance est similaire dans les deux groupes (bouffées de chaleur 18,6 % versus 17 %, troubles digestifs 40 % versus 34 %). L’étude américaine (abstr. 7) s’adresse également à des patientes métastatiques résistant à une première ligne d’hormonothérapie. Le schéma et les doses administrées sont identiques dans les deux études, mais l’étude américaine est réalisée en double aveugle (injections intramusculaires ou comprimés placebo associés au traitement actif). Le taux de réponses globales est identique (17,5 % dans chaque bras), avec un temps médian jusqu’à progression de 5,4 mois dans le bras Faslodex® et de 3,4 mois dans le bras Arimidex®. Dans cette étude, les réponses semblent de durée plus longue dans le bras Faslodex® (19,3 mois versus 10,3 mois). En conclusion, le fulvestran possède une activité antitumorale équivalente à l’anastrozole en deuxième ligne d’hormonothérapie. Une étude a comparé le létrozole (Fémara®) et le tamoxifène en première ligne d’hormonothérapie sur 907 patientes ménopausées (abstr. 8). Les récepteurs hormonaux étaient positifs dans 65 % des cas (inconnus dans 34 % des cas). Les taux de réponses sont de 30 % pour le létrozole et de 20 % pour le tamoxifène (p = 0,001). Le temps jusqu’à progression est également en faveur du bras létrozole (41 versus 26 mois, p = 0,0001). Le létrozole a également été comparé au tamoxifène en situation néoadjuvante, cette fois chez des patientes ménopausées ayant une tumeur de plus de 2 cm avec des récepteurs aux estrogènes positifs (abstr. 14). Chimiothérapie L’addition de capécitabine (2 500 mg/jour pendant 14 jours) au docétaxel (Taxotere®) permet une augmentation du temps jusqu’à progression, du taux de réponses et de la survie (O’Shaughnessy, abstr. 381) (tableau V). Les patientes recevant l’association ont présenté plus de toxicités digestives et de syndromes mains-pieds et celles recevant la monothérapie par taxotere® plus de neutropénies fébriles. Les résultats préliminaires d’une étude de phase II randomisée évaluant 6 cycles d’épirubicine-docétaxel (ED : 75 mg/m²/2;-75 mg/m²/2;) versus 6 cycles de FEC 75 en première ligne métastatique ont été présentés (Diéras, abstr. 314). Cent vingt-huit patientes ont été incluses. Le taux de réponses objectives est de 65 % dans le bras ED et de 37 % dans le bras FEC, le temps jusqu’à progression est de 8,4 mois dans le bras ED et de 7,4 mois dans le bras FEC. Il y a un peu plus de neutropénies fébriles dans le bras ED (25 % des patientes et 7 % des cycles), cependant, la dose-intensité a été très bonne dans les deux bras. Ces résultats confirment l’activité des associations docétaxel-anthracyclines et le protocole ED est en cours d’évaluation en situations adjuvante et néoadjuvante.
Tableau V. Étude de phase III comparant Taxotere® en monothérapie à l’association Taxotere®-capécitabine.
 
Taxotere® 100 mg/m²/2;
Capécitabine- Taxotere® 75 mg/m²/2;
p
Temps jusqu’à progression
4,2 mois
6,1 mois
0,001
RO*
23 %
32 %
0,02
Survie médiane
11,1 mois
13,7 mois
0,0119
RO* : réponse objective revue par un panel indépendant.
Herceptin® Dans l’étude de Burris (abstr. 24), l’herceptin® est administrée pendant 8 semaines en monothérapie dans le cadre d’une première ligne thérapeutique. À l’issue de ces 8 semaines, les patientes présentant une réponse poursuivent le même traitement, les patientes dont la maladie n’évolue pas reçoivent en plus une chimiothérapie associant taxol® et carboplatine. Les patientes présentant une progression arrêtent l’herceptin® et reçoivent une chimiothérapie taxol®-carboplatine. Le taux de réponses à l’herceptin® administrée en monothérapie est de 25 % à 8 semaines. L’adjonction d’une chimiothérapie en cas de maladie stable permet d’obtenir un taux de réponses de 56 %. Nabholtz (abstr. 327) a présenté les résultats préliminaires des associations taxotere®-sels de platine-Herceptin®. Les études précliniques ont objectivé une synergie entre l’Herceptin® et le taxotere® et les sels de platine. Le BCIRG a donc développé ces nouvelles associations dans le but d’augmenter l’activité et d’éviter une toxicité cardiaque. Dans le groupe taxotere®–cisplatine-Herceptin®, en première ligne métastatique, le taux de réponses objectives est de 76 % ; dans le groupe taxotere®-carboplatine-herceptin®, le taux de réponses objectives est de 71 %. Nouveaux agents L’Iressa® est un inhibiteur de la tyrosine kinase du récepteur à l’EGF. Dans l’étude d’Anderson (abstr. 26), cette molécule a une activité antiproliférative in vitro sur les lignées EGFR+, mais également sur celles EGFR– mais c-erb B2+. Ces données sont vérifiées in vivo par l’inhibition de croissance tumorale chez la souris nude. Cette molécule d’administration orale est en cours d’étude (études de phase II). L’inhibiteur des signaux de transduction représente une nouvelle stratégie de traitement. Bien que les mutations de ras soient rares dans les tumeurs du sein, les activations anormales des facteurs de croissance peuvent opérer par des circuits dépendants de ras. R115777 est un inhibiteur de farnesyltransférase. Dans une étude de phase II (Johnston, abstr. 28), 41 patientes non candidates à une hormonothérapie (échec ou RH–) ont été traitées par le R115777, 300 mg x 2/j, voie orale. Le taux de réponses objectives est de 10 %, le taux de stabilisations de 27 %. Les principales toxicités (grade >= 2) sont représentées par des neutropénies (43 %), des thrombopénies (23 %) et des neuropathies (31 %). Dans cette population, il n’a pas été objectivé de relation entre la réponse et le statut hormonal ou c-erb B2. Deux drogues proapoptotiques sont prometteuses : l’exisulind (Aptosyn®) a une activité d’inhibition de croissance dans huit lignées tumorales mammaires, indépendamment de l’expression de RE et de c-erb B2 (abstr. 378). Il existe une synergie entre cette drogue et l’Herceptine® d’une part et le docétaxel d’autre part, toujours in vitro. Des résultats pratiquement superposables sont décrits pour le CP461 (abstr. 375).
centre(s) d’intérêt
Oncologie générale