Grossesse et risque de survenue d'un cancer du sein
- Le cancer du sein est le cancer le plus fréquemment rencontré en cours de grossesse.
- La grossesse induit une augmentation transitoire du risque de cancer du sein dans les années suivant l'accouchement, puis un effet protecteur à long terme.
- Chez les femmes de moins de 45 ans, environ 5 % des cancers du sein seraient des cancers associés à la grossesse (survenant en cours ou dans l'année suivant la grossesse).
- Un âge tardif à la 1re grossesse est un facteur de risque de cancer du sein associé à la grossesse, et de cancer du sein à long terme.
Le cancer du sein est le cancer le plus fréquent de la femme. Certains facteurs hormonaux sont connus pour influencer le risque d'atteinte. Il est communément accepté que les périodes d'imprégnations estrogéniques augmentent ce risque et qu'ainsi, une ménarche précoce, une ménopause tardive et la nulliparité sont des facteurs de risque connus.
L'impact de la grossesse sur le risque de cancer du sein est plus complexe, avec une augmentation transitoire du risque dans les années suivant la grossesse, suivie d'un effet protecteur à long terme. Le cancer du sein associé à la grossesse (CSAG) est défini par un cancer du sein se révélant durant la grossesse ou à 1 an du post-partum. Il s'agit du cancer le plus fréquemment découvert durant une grossesse, et ce d'autant plus devant le recul de l'âge de la 1re conception.
Cette publication va s'intéresser à décrire l'épidémiologie des cancers du CSAG, à décrire les facteurs pouvant intervenir dans le risque de développer un CSAG, puis à décrire l'impact d'une grossesse sur le risque de cancer du sein à plus long terme.
Cancer du sein associé à la grossesse
Le CSAG est défini par un cancer du sein se révélant durant la grossesse ou à 1 an du post-partum. Le 1er cas rapporté de cancer du sein en cours de grossesse dans la littérature date de 1869 (1).
Physiopathologie
La grossesse et l'allaitement génèrent des modifications histologiques et moléculaires de façon définitive sur la glande mammaire. Après une grossesse à terme, le tissu mammaire humain est caractérisé par une signature moléculaire spécifique, qui diffère de celui des femmes nullipares, et qui serait associé à l'effet protecteur à long terme de la grossesse sur le risque de cancer du sein (2).
Bien que les mécanismes en lien avec les CSAG ne soient pas clairement élucidés, plusieurs hypothèses ont été émises, non exclusives. Le profil hormonal unique pendant la grossesse, caractérisé par des taux élevés d'estrogènes, de progestérone et d'IGF1 (insulin-like growth factor-1) induit une prolifération des cellules mammaires pouvant ainsi initier la tumorogenèse ou stimuler des cellules ayant déjà subi une transformation maligne (2). La plupart des CSAG n'expriment pas les récepteurs hormonaux ER et PR. Cependant, les hormones, et en particulier les estrogènes circulant, impacteraient l'initiation et la progression tumorale, pas de façon directe sur les cellules épithéliales, mais de façon indirecte via le stroma du tissu-hôte (2).
Les changements immunitaires ont également été incriminés : la grossesse associe une combinaison d'immunosuppression cellulaire, de tolérance immunitaire, et de réponse inflammatoire accentuée. Il existe des similitudes entre les mécanismes d'échappements utilisés par les cellules fœtales trophoblastiques et les cellules carcinomateuses, modifiant la réponse immunitaire locale et la sécrétion d'immunomodulateurs variés. Ainsi, une cellule tumorale normalement reconnue par le système immunitaire puis détruite a plus de chances de prolifération et de survie pendant la grossesse.
Le développement des CSAG a également été relié au mécanisme d'involution mammaire.
Après l'allaitement, ou l'accouchement (en l'absence d'allaitement), la glande mammaire différenciée régresse à un stade quiescent d'avant grossesse. Pendant cette transformation se produit un remodelage du tissu mammaire, caractérisé par une mort cellulaire épithéliale massive, une infiltration macrophagique, un dépôt de collagène et un remodelage stromal. Ce processus physiologique partage des caractéristiques avec les environnements inflammatoires et cicatriciels connus pour être pro-oncogéniques. Pendant cette période de remodelage, il existe une upregulation des gènes d'inflammation et de la réponse immunitaire (2).
Épidémiologie
Il existe peu de données épidémiologiques permettant d'évaluer précisément la fréquence des CSAG. En effet, les données des registres du cancer ne permettent pas, dans la plupart des pays, de savoir si une grossesse est en cours ou non (1). Le cancer du sein est le cancer le plus fréquemment diagnostiqué en cours de grossesse (1) et compliquerait de 1 grossesse sur 10 000 à 1 sur 3 000 grossesses (2, 3). Chaque année, on peut estimer le nombre de nouveaux cas à environ 350 à 750 en France et 25 000 dans le monde (3). Chez les femmes de moins de 45 ans, les CSAG représenteraient environ 5 % des cancers du sein (4). Cette proportion atteindrait 15 à 16 % des cancers du sein chez les femmes de moins de 35 ans (5). Si la définition du CSAG était étendue aux 2 années après la naissance la plus récente, le CSAG concernerait environ 25 % des femmes ayant un diagnostic de cancer du sein entre 25 et 35 ans (4). Si elle était étendue à 5 années après la naissance, le CSAG concernerait 29 % des femmes ayant un diagnostic de cancer du sein avant l'âge de 45 ans (2).
Du fait du recul de l'âge à la 1re grossesse, d'une part, et de l'augmentation de l'incidence du cancer du sein avec l'âge, d'autre part, cette situation est amenée à se présenter de plus en plus souvent (1). En Suède, l'incidence du CSAG a augmenté de 16,0 à 37,4 pour 100 000 naissances entre 1963 et 2002 (4).
Environ deux tiers des CSAG sont diagnostiqués en post-partum et un tiers, pendant la grossesse (6). En fait, la majorité des CSAG sont diagnostiqués après l'accouchement, en particulier après les 6 premiers mois du post-partum (4), soit entre le 7e et le 12e mois du post-partum. Pendant la grossesse, l'incidence globale a été évaluée à 2,4 pour 100 000 naissances. Pendant la 1re et la 2e année après l'accouchement, elle était respectivement de 10,6 et 15,0 pour 100 000 naissances (4). Une minorité de cas est en fait diagnostiquée pendant les 2 premiers trimestres de grossesse (un quart des cas diagnostiqués pendant la grossesse) (4).
L'âge moyen au diagnostic semble se situer aux environs de 33 ans (7).
Impact de l'âge sur le risque de CSAG
L'âge à la 1re grossesse est considéré comme le facteur principal associé au CSAG, avec un risque plus élevé pour les femmes enceintes pour la 1re fois à un âge plus tardif (8). Le risque de cancer du sein dans les années suivant la naissance augmente de 5 % pour chaque année après l'âge de 25 ans. Une étude cas-contrôle récente a retrouvé que l'âge à la 1re grossesse était supérieur à 30 ans chez 28,6 % des patientes dans le groupe cancer du sein durant la grossesse versus 2,4 % dans le groupe contrôle (femmes enceintes sans cancer) (p = 0,03). Le risque de cancer du sein durant la grossesse augmentait de 27 % pour chaque année ajoutée à l'âge de la 1re grossesse (p < 0,02) (9).
Plus l'âge à la 1re grossesse menée à terme est tardif, et plus l'augmentation de risque est importante et prolongée dans le post-partum. Pour les mères de moins de 25 ans, le risque de cancer du sein est légèrement accru en comparaison des nullipares, et après approximativement 9 à 10 ans, apparaît un effet protecteur, qui persiste ensuite sur le long terme (8). Pour une femme ayant son 1er enfant entre 30 et 35 ans, le risque de cancer du sein est significativement augmenté, avec apparition de l'effet protecteur seulement à partir de 50 ans (8). En cas de 1re naissance après 35 ans, le risque de cancer du sein est accru en comparaison des nullipares, sans apparition d'effet protecteur à long terme (10).
Plusieurs mécanismes peuvent expliquer ces constatations. La différenciation mammaire terminale induite par une grossesse à terme la rend plus résistante à la carcinogenèse sur le long terme. Le sur-risque conféré par l'âge plus tardif à la 1re grossesse est attribué à l'allongement de la période entre puberté et différenciation terminale, lorsque le tissu mammaire a déjà acquis des mutations pouvant conduire à la carcinogenèse, sous influence hormonale ou de l'involution mammaire. Après la grossesse, la sensibilité de la glande mammaire aux estrogènes décroît. Plus cette désensibilisation survient tôt, plus l'impact protecteur de la parité sur le risque de cancer du sein est présent. La parité diminue aussi le nombre de cellules souches mammaires, qui sont la cible principales de transformation carcinologique.
Histoire familiale et mutation BRCA
Une histoire familiale de cancer du sein serait significativement associée au risque de CSAG dans les 2 années suivant le post-partum (OR = 3,28 ; IC95 : 1,05-10,3) (11). Contrairement aux non-CSAG, les CSAG jusqu'a 2 ans du post-partum seraient plus fréquemment liés à une mutation BRCA1/2 (25,0 versus 11,5 %), et ce même après ajustement sur l'âge et l'histoire familiale (11). Chez les patientes atteintes de cancer triple-négatif durant la grossesse, la probabilité de détecter une mutation germinale de BRCA est d'approximativement 20 % (12). Ainsi, les femmes porteuses d'une mutation de BRCA constitueraient un groupe à risque particulier de CSAG et devraient être surveillées en cours de grossesse.
Autres facteurs associés au CSAG
Les mères ayant un faible niveau d'étude auraient un risque augmenté de CSAG (OR = 8,49) (9). Une plus grande proportion de CSAG a été décrite dans certaines minorités ethniques (hispaniques, asiatiques) (2).
Particularités diagnostiques du CSAG
Les modifications physiologiques de la grossesse et de l'allaitement peuvent compliquer l'examen clinique et rendre plus compliquée la détection de petites masses en échographie et mammographie. Le cancer du sein durant la grossesse se présente typiquement sous la forme d'une masse indolore retrouvée à l'auto–palpation (1). De plus, 80 % des lésions du sein durant la grossesse sont bénignes. Par conséquent, le retard dans le diagnostic est courant, conduisant à des stades au diagnostic plus avancés que dans la population générale (1). Un délai de 5 à 15 mois entre le 1er symptôme et le diagnostic a été constaté. Sachant que 1 mois de délai supplémentaire augmente le risque d'atteinte ganglionnaire de 1 à 2 %.
Cette augmentation transitoire du risque de cancer du sein après une grossesse est, ensuite, suivie d'un effet protecteur sur le risque de cancer du sein à long terme.
Grossesse et facteur de risque de cancer ultérieur
De façon globale, la nulliparité et un âge à la 1re grossesse tardif constituent des facteurs de risque de cancer infiltrant communément admis. Cependant, le rôle de ces facteurs dans l'histoire naturelle du cancer reste incertain. L'effet protecteur induit par la parité semble varier selon plusieurs facteurs.
L'impact de la parité
Plus la parité est élevée, plus l'impact protecteur sur le risque de cancer du sein serait important. L'augmentation du nombre de grossesses à terme semble associée à un risque diminué de tout type de cancer, CIS ou carcinome infiltrant (p < 0,01) (13). Dans une large étude de cohorte, les femmes ayant eu 4 grossesses ou plus avaient un risque de CIS diminué de 31 % (RR = 0,69 (IC95 : 0,51 à 0,93)) et un risque de carcinome infiltrant diminué de 18 % (RR = 0,82 (IC95 : 0,72-0,94)) (13).
Une méta-analyse de 20 études a estimé que chaque grossesse entraînait une diminution de 3 % du risque de cancer du sein avant la ménopause. L'effet était encore plus marqué pour les cancers postménopausiques, avec une diminution du risque de 12 % par grossesse (14).
Le sous-type histologique
Une large méta-analyse incluant 21 941 patientes atteintes de cancer du sein et 864 177 cas témoins a retrouvé que la parité était associée à une diminution du risque de cancer luminal de 25 % (OR = 0,75 ; IC95 : 0,70- 0,81 ; p < 0,0001) (15). En revanche, cet effet n'était pas retrouvé pour les cancers RH–. Une large étude prospective à partir des données de la Nurses' Health Study a également retrouvé une diminution du risque de cancer du sein RE+ chez les patientes ayant déjà accouché par rapport aux nullipares (HR = 0,82 ; IC95 : 0,77-0,88), sans que cette association soit retrouvée pour les cancers ER– (HR = 0,98 ; IC95 : 0,84-1,13) (16).
Selon l'âge à la 1re grossesse
Comme nous l'avons vu précédemment, plus la 1re grossesse est tardive et plus l'augmentation de risque est importante et prolongée dans le post-partum. En cas de 1re naissance après 35 ans, le risque de cancer du sein est accru en comparaison des nullipares sans apparition d'effet protecteur à long terme (10). La méta-analyse de Clavel-Chapelon a retrouvé que chaque année ajoutée à la 1re grossesse à terme était associée à une augmentation de risque de cancer du sein de 5 % pour les cancers préménopausiques, et de 3 % pour les cancer postménopausiques (14).
Cet impact du recul de l'âge à la 1re grossesse a été retrouvé pour le risque de développer une tumeur de type luminal (OR = 1,15 ; IC95 : 1,00-1,32 ; p = 0,05), mais pas pour les cancers RH– (15).
L'allaitement
L'allaitement semble de façon globale être un facteur plutôt protecteur sur le risque de cancer du sein, mais l'effet serait variable selon le type histologique. Dans la Nurses' Health Study, l'allaitement était associé à un risque diminué de cancer ER– (HR = 0,82 ; IC95 : 0,74-0,91) mais sans association significative avec le risque de cancer ER+ (HR = 0,99 ; IC95 : 0,94-1,05) (16).
Une large méta-analyse incluant 27 études (8 cohortes et 19 cas-témoins) avec un total de 36 881 cas de cancer du sein, a retrouvé que, parmi les femmes ayant eu des grossesses, l'allaitement était associé à une réduction du risque de cancer RH– (OR = 0,90 ; IC95 : 0,82-0,99), avec une réduction particulière du risque de cancer du sein triple-négatif (OR = 0,78 ; IC95 : 0,66-0,91) (17).
En revanche, la méta-analyse de Lambertini et al. a retrouvé que l'allaitement était associé à une diminution du risque de développer tout type de cancer du sein, qu'il s'agisse d'un type luminal (OR = 0,77 ; IC95 : 0,66-0,88) ou d'un triple-négatif (OR = 0,79 ; IC95 : 0,66-0,94) (15).
Impact du terme de la grossesse
L'impact protecteur de la grossesse ne serait présent que si la grossesse a dépassé un certain terme. Ainsi, une large cohorte danoise n'a pas retrouvé de diminution du risque de cancer du sein pour les patientes ayant eu une grossesse de 33 SA ou moins. Ils suggèrent qu'un effet biologique distinct se mettrait en place vers 34 SA et serait responsable de l'effet protecteur contre le cancer du sein (18).
Le risque de cancer du sein ne semble pas modifié par un antécédent de fausse couche spontanée (19). Une légère diminution du risque a été décrite chez les femmes ayant un antécédent d'interruption volontaire de grossesse (19), mais non retrouvée dans d'autres études.
Conclusion
La grossesse induit une augmentation transitoire du risque de cancer du sein dans les années suivant l'accouchement, suivie d'un effet protecteur à long terme. L'âge à la 1re grossesse tardif est un facteur de risque de CSAG, mais aussi de cancer du sein à long terme.■
Références
1. Amant F et al. Breast cancer in pregnancy. Lancet 2012;379:570-9.
2. Ruiz R et al. Epidemiology and pathophysiology of pregnancy-associated breast cancer: A review. Breast 2017;35:136-41.
3. Mignot L. [Cancer of the breast and pregnancy: the point of view of the breast cancer specialist]. Bull Cancer 2002;89:772-8.
4. Andersson TM et al. Increasing incidence of pregnancy-associated breast cancer in Sweden. Obstet Gynecol 2009;114:568-72.
5. Beadle BM et al. The impact of pregnancy on breast cancer outcomes in women
6. Ives AD et al. The Western Australian gestational breast cancer project: a population-based study of the incidence, management and outcomes. Breast 2005;14:276-82.
7. Martínez MT et al. Breast cancer in pregnant patients: A review of the literature. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2018;230:222-7.
8. Albrektsen G et al. Breast cancer risk by age at birth, time since birth and time intervals between births: exploring interaction effects. Br J Cancer 2005;92:167-75.
9. Monteiro DLM et al. Factors associated with gestational breast cancer: case-control study. Cien Saude Colet 2019;24:2361-9.
10. Trichopoulos D et al. Age at any birth and breast cancer risk. Int J Cancer 1983;31:701-4.
11. Hou N et al. Risk factors for pregnancy-associated breast cancer: a report from the Nigerian Breast Cancer Study. Ann Epidemiol 2013;23:551-7.
12. Couch FJ et al. Inherited mutations in 17 breast cancer susceptibility genes among a large triple-negative breast cancer cohort unselected for family history of breast cancer. J Clin Oncol 2015;33:304-11.
13. Ma H et al. Pregnancy-related factors and the risk of breast carcinoma in situ and invasive breast cancer among postmenopausal women in the California Teachers Study cohort. Breast Cancer Res 2010;12(3):R35.
14. Clavel-Chapelon F, Gerber M. Reproductive factors and breast cancer risk. Do they differ according to age at diagnosis? Breast Cancer Res Treat 2002;72:107-15.
15. Lambertini M et al. Reproductive behaviors and risk of developing breast cancer according to tumor subtype: A systematic review and meta-analysis of epidemiological studies. Cancer Treat Rev 2016;49:65-76.
16. Fortner RT et al. Parity, breastfeeding, and breast cancer risk by hormone receptor status and molecular phenotype: results from the Nurses’ Health Studies. Breast Cancer Res 2019;21:40.
17. Islami F et al. Breastfeeding and breast cancer risk by receptor status—a systematic review and meta-analysis. Ann Oncol 2015:26:2398-407.
18. Husby A et al. Pregnancy duration and breast cancer risk. Nat Commun 2018;9:4255.
19. Beral V et al. Breast cancer and abortion: collaborative reanalysis of data from 53 epidemiological studies, including 83 000 women with breast cancer from 16 countries. Lancet 2004;363:1007-16.
Liens d'interêts
M. Rebotier et C. Rousset-Jablonski déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts.
Autres articles sur « Cancer du sein »
Envoyer à un confrère
Merci de saisir l’e-mail de votre confrère :
