Soins de support (SOS)

Le rolapitant, un nouvel inhibiteur de la neurokinine 1 dans la prévention des nausées et vomissements chimio-induits

Mis en ligne le 27/09/2018

Auteurs : F. Scotté, N. Jovenin, V. Launay-Vacher, J.B. Rey, B. Bonan, A. Toledano, P. Dielenseger, F. Joly, I. Krakowski

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Les progrès réalisés ces dernières années dans la connaissance du rôle des neurotransmetteurs impliqués dans les NVCI, de leurs récepteurs et, surtout, de leurs interactions a permis une meilleure compréhension des mécanismes neuro-­physiopathologiques impliqués dans les différents types de nausées et vomissements (NV) [1] et le développement, par la même occasion, des molécules spécifiques à chaque type de NV. Il est actuellement bien établi que les mécanismes qui sous-tendent les NV associés à une chimiothérapie hautement (HEC) ou moyennement (MEC) émétisante font intervenir 2 voies distinctes :

  • une voie centrale, principalement médiée par la substance P, agissant sur les récepteurs de la neurokinine 1, majoritairement localisés dans le centre émétique du cerveau. Cette voie est associée aux NV aussi bien aigus que retardés ;
  • une voie périphérique, principalement médiée par la sérotonine, qui agit sur les récepteurs 5-HT3, majoritairement localisés dans le tractus gastrointestinal. Cette voie est essentiellement associée aux NV aigus (2). Au-delà de cette phase aiguë, la sérotonine ne joue pas un rôle majeur dans les vomissements retardés observés 24 heures après l'administration de la chimiothérapie.

En pratique courante, les NVCI peuvent constituer une préoccupation majeure pour le patient et l'oncologue. Mal ou insuffisamment traités, ils peuvent conduire à une mauvaise observance qui aura un impact sur le traitement carcinologique (impossibilité d'augmenter les doses, réduction des doses, allongement du délai entre les cures, interruption du traitement, etc.), avec un risque d'influencer défavorablement le pronostic du patient (3-5). De plus, si l'on en juge par les résultats de différentes enquêtes publiées, le personnel soignant aurait tendance à sous-estimer le risque de NVCI, surtout pour les NVCI retardés. La perception qu'a le personnel soignant de l'impact des NV a été décrite comme étant en général moindre que celle des patients dans plusieurs enquêtes et études cliniques (6, 7). Ces écarts de perception peuvent conduire à un traitement sous-optimal par rapport aux recommandations internationales de prise en charge des NV, comme cela a été montré dans l'étude ­pan­européenne (8) réalisée sur 947 participants (375 oncologues, 186 infirmiers et 386 patients).

Les sétrons ont démontré leur efficacité sur la prévention des NV de la phase aiguë. Une méta-­analyse réalisée en 2005 a montré l'absence de bénéfice de l'ajout d'un sétron en phase retardée (2), ce qui va dans le sens de la physiopathologie avec l'absence de pic de sérotonine après la 24e heure postchimiothérapie. L'introduction, dans les années 2000, des inhibiteurs de la neurokinine 1, efficaces aussi bien sur les NV aigus que retardés, a amélioré leur prise en charge, avec l'aprépitant, première molécule de cette nouvelle classe d'antiémétiques à avoir intégré les recommandations de la Société américaine d'onco­logie clinique et de la MASCC/ESMO (Multinational Association of Supportive Care in Cancer/European Society for Medical Oncology) [9, 10]. Sur le plan national, en se basant sur les recommandations de la MASCC et de l'ESMO, l'AFSOS (Association francophone pour les soins oncologiques de support) a mis en place un référentiel national (11). Ce référentiel a été mis à jour en décembre 2017 afin d'inté­grer les nouvelles avancées thérapeutiques dans le domaine. En effet, 2 nouveaux inhibiteurs de la neurokinine 1, le nétupitant + palonosétron (NEPA) et le rolapitant, ont obtenu l'autorisation de mise sur le marché entre 2014 et 2015 et ont été introduits dans les nouvelles recommandations (12, 13) pour la prévention des NVCI.

Principales caractéristiques du rolapitant

Le rolapitant est le plus récent antagoniste sélectif des récepteurs de la neurokinine humaine 1 approuvé : la FDA lui a accordé en septembre 2015 une autorisation de commercialisation aux États-Unis sous le nom de Varuby® dans la prévention des nausées et des vomissements induits par des chimiothérapies. En 2014, le Comité des médicaments à usage humain (CHMP) de l'Agence européenne des médicaments (EMA) a rendu un avis favorable pour la commercialisation du rolapitant ; Varuby® est indiqué chez l'adulte pour la prévention des NVCI retardés associés à une HEC ou à une MEC. Varuby® doit être administré dans le cadre d'un schéma thérapeutique en association avec un antagoniste 5-HT3 et de la dexaméthasone (14). Il est administré en une seule prise à la dose de 180 mg, dans les 2 heures qui précèdent le début de chaque cycle de chimiothérapie.

Le rolapitant traverse la barrière hématoencéphalique et sature les récepteurs cérébraux de la neurokinine 1. Une seule dose orale de 180 mg de rolapitant entraîne en moyenne l'occupation de plus de 90 % des récepteurs pendant au moins 120 heures (soit 5 jours) [14].

Par rapport aux autres inhibiteurs de la neurokinine 1, aprépitant et NEPA, les avantages du rolapitant sont multiples et vont dans le sens d'une simplification du schéma d'administration du traitement préventif antiémétique pour une optimisation et une meilleure observance du traitement avec une efficacité comparable, voire un meilleur contrôle sur les NV retardés, du fait de sa demi-vie d'environ 7 jours (14), plus longue que celle des autres inhibiteurs de la neurokinine 1 (15).

Après administration d'une dose unique de 180 mg de rolapitant dans des conditions de jeûne chez le sujet sain, la Cmax est d'environ 4 heures. Le rolapitant est éliminé principalement par voie hépatobiliaire, avec une contribution rénale mineure. Il est principalement métabolisé par le CYP3A4 pour former un métabolite actif majeur, le M19. Contrairement aux autres inhibiteurs de la neurokinine 1, les interactions médicamenteuses avec le rolapitant sont limitées et ne restreignent pas son utilisation. Il n'y a pas d'inter­action médicamenteuse entre le rolapitant et la dexaméthasone ; aucun ajustement posologique n'est par conséquent requis pour la dexaméthasone. Le rolapitant n'est ni inducteur ni inhibiteur du CYP3A4 et n'a aucun effet sur les médicaments substrats du CYP3A4, il ne requiert aucune mesure de précaution en association avec des agents anticancéreux, tels que les taxanes, ni aucun ajustement de dose des autres médicaments coadministrés et métabolisés par le CYP3A4 (14). Toutefois, le rolapitant est un inhibiteur modéré du CY2D6, du BCRP (Breast Cancer Resistance Protein) et de la glycoprotéine P ; des précautions doivent être prises lorsqu'il est combiné à des substrats de ces protéines en raison de risque de toxicité.

Le rolapitant dans la prévention des NVCI

La supériorité du rolapitant sur le placebo, en association avec la bithérapie granisétron + dexaméthasone, a été démontrée dans 2 études de phase III chez 1 087 patients recevant une HEC à base de cisplatine (études HEC-1 et HEC-2) [15] en termes de proportion de patients ayant une réponse complète (RC) pendant la phase retardée (critère de jugement principal). Dans les 2 études, le taux de RC durant la phase retardée (de 24 à 120 heures) a été significativement plus élevé que dans le groupe contrôle (HEC-1 : 72,7 versus 58,4 %, p < 0,001 ; HEC-2 : 70,1 versus 61,9 %, p = 0,043, respectivement).

L'analyse groupée des 2 études (15), rendue possible grâce à un design similaire et l'absence d'hétérogénéité entre les 2 études (test d'hétérogénéité de Breslow-Day-Tarone), a permis de confirmer le bénéfice du rolapitant sur le critère principal (le taux de RC) et sur les critères secondaires (absence de vomissements et de nausées cliniquement significatives) durant toutes les phases (aiguë, retardée et globale) [tableau].

Le bénéfice du rolapitant dans la prévention des NV liés à une MEC a été également démontré dans une étude de phase III chez 1 369 patients (16). Cet essai comparait rolapitant + granisétron + dexaméthasone (trithérapie) et placebo + granisétron + dexaméthasone (bithérapie). La RC durant la phase retardée était de 71 % dans le groupe trithérapie et de 62 % dans l'autre groupe (HR = 1,6 % ; IC95 : 1,2-2,2 ; p < 0,000 2). Cette étude est la première à démontrer la supériorité de l'association d'un inhibiteur de la neurokinine 1, d'un sétron et d'un corticoïde sur l'association standard sétron + corticoïde dans la prévention des NVCI associés aux MEC.

Une analyse complémentaire de l'efficacité du rolapitant au-delà du cycle 1, incluant les études HEC et MEC, a été conduite par Rapoport et al. (17). Cette étude a permis de confirmer le maintien du bénéfice du rolapitant pendant les cycles répétés pour les patients poursuivant le traitement par rolapitant (cycles 2 à 6). La proportion de patients n'ayant présenté aucun NV gênant dans la vie quotidienne était plus élevée dans le groupe des patients traités par rolapitant que dans le groupe contrôle, et ce à tous les cycles (figure).

Le profil de tolérance du rolapitant était similaire à ceux des autres inhibiteurs de la neurokinine 1 dans une étude menée sur 2 798 patients. Avec le rolapitant, le nombre d'effets indésirables attendus est moins important, grâce au risque d'interaction médicamenteuse plus faible qu'avec les autres inhibiteurs de la neurokinine 1. Dans les essais cliniques, les effets indésirables les plus fréquents ont été la fatigue (1,9 %) et les céphalées (1,5 %). Le profil de sécurité du rolapitant administré sur plusieurs cycles répétés de HEC et de MEC (jusqu'à 6 cycles de chimiothérapie) est similaire au profil observé au cycle 1 (17).

Conclusion

Malgré l'utilisation d'antiémétiques efficaces, la prévalence des NVCI aigus et, surtout, retardés est encore importante après l'administration de protocoles de HEC ou de MEC. Souvent sous-­estimés par les soignants, les NVCI retardés peuvent avoir des conséquences importantes et délétères pour le patient.

Dans ce contexte, afin de protéger au mieux les patients contre cette toxicité évitable, l'application des recommandations nationales et internationales est indispensable. L'introduction des nouveaux inhibiteurs de la neurokinine 1, dont le rolapitant avec sa demi-vie longue et son schéma d'administration simple, représente une avancée significative dans le traitement préventif des nausées et vomissements induits par les chimiothérapies hautement et moyennement émétisantes.■


FIGURES

Références

1. Frame DG. Best practice management of CINV in oncology patients: I. physiology and treatment of CINV. Multiple neurotransmitters and receptors and the need for combination therapeutic approaches. J Support Oncol 2010;8(1):5-9.

2. Geling O, Eichler HG. Should 5-hydroxytryptamine-3 receptor antagonists be administered beyond 24 hours after chemotherapy to prevent delayed emesis? Systematic re-evaluation of clinical evidence and drug cost implications. J Clin Oncol 2005;23(6):1289-94.

3. Vidall C, Dielenseger P, Farrell C et al. Evidence-based management of chemotherapy-induced nausea and vomiting: a position statement from a European cancer nursing forum. Ecancermedicalscience 2011;5:211.

4. Hanna RK, Poniewierski MS, Laskey RA et al. Predictors of reduced relative dose intensity and its relationship to mortality in women receiving multi-agent chemotherapy for epithelial ovarian cancer. Gynecol Oncol 2013;129:74-80.

5. Navari RM, Aapro M. Antiemetic prophylaxis for chemotherapy-induced nausea and vomiting. N Engl J Med 2016;374:1356-67.

6. Grumberg SM, Deuson RR, Mavros P et al. Incidence of chemotherapy-induced nausea and emesis after modern antiemetics. Perception versus reality. Cancer 2004;100:2261-8.

7. Basch E. The missing voice of patients in drug-safety reporting. N Engl J Med 2010;362:865-9.

8. Vidall C, Fernández-Ortega P, Cortinovis D et al. Impact and management of chemotherapy/radiotherapy-induced nausea and vomiting and the perceptual gap between oncologists/oncology nurses and patients: a cross-sectional multinational survey. Support Care Cancer 2015;23:3297-305.

9. Basch E, Prestrud AA, Hesketh PJ et al. Antiemetics: American Society of Clinical Oncology clinical practice guideline update. J Clin Oncol 2011;29:4189-98.

10. Roila F, Herrstedt J, Aapro M et al.; ESMO/MASCC Guidelines Working Group. Guideline update for MASCC and ESMO in the prevention of chemotherapy- and radiotherapy-induced nausea and vomiting: results of the Perugia consensus conference. Ann Oncol 2010;21 Suppl 5:v232-43.

11. Association francophone des soins oncologiques de support. Prise en charge des nausées-vomissements chimio-induits. http://www.afsos.org/fiche-referentiel/nausees-vomissements-chimio-induits/

12. Herrstedt J, Roila F, Warr D et al. 2016 updated MASCC/ESMO consensus recommendations: prevention of nausea and vomiting following high emetic risk chemotherapy. Support Care Cancer 2017;25:277-88.

13. Roila F, Warr D, Hesketh PJ et al. 2016 updated MASCC/ESMO consensus recommendations: prevention of nausea and vomiting following moderately emetogenic chemotherapy. Support Care Cancer 2017;25:289-94.

14. Résumé des caractéristiques du produit Varuby®.

15. Rapoport BL, Chasen MR, Gridelli C et al. Safety and efficacy of rolapitant for prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting after administration of cisplatin-based highly emetogenic chemotherapy in patients with cancer: two randomized, active-controlled, double-blind, phase 3 trials. Lancet Oncol 2015;16:1079-89.

16. Schwartzberg LS, Modiano MR, Rapoport BL et al. Safety and efficacy of rolapitant for prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting after administration of moderately emetogenic chemotherapy or anthracycline and cyclophosphamide regimens in patients with cancer: a randomized, active-controlled, double-blind, phase 3 trial. Lancet Oncol 2015;16:1071-8.

17. Rapoport B, van Eeden R, Smit T. Rolapitant for the prevention of delayed nausea and vomiting over initial and repeat courses of emetogenic chemotherapy. Expert Rev Clin Pharmacol 2016;10(1):17-29.

Liens d'interêts

F. Scotté déclare avoir des liens d’intérêts avec Tesaro, MSD, Vifor Pharma et Helsinn.

N. Jovenin déclare avoir des liens d’intérêts avec Amgen, Boehringer-Ingelheim, BMS, Eisai, Ethypharm, Ipsen, Janssen, Kyowa Kirin, LEO Pharma, Merck, MSD, Norgine, Novartis, Pierre Fabre, Pfizer, Roche, Sanofi, Tesaro, Teva et Vifo.

V. Launay-Vacher déclare avoir des liens d’intérêts indirects avec service ICAR, recherche clinique, Pitié Salpêtrière : Bayer, Pierre Fabre Oncologie, Roche, Teva ; GPR (sitegpr.com) : Bayer, Daiichi-Sankyo, Gilead, LEO Pharma, Pierre Fabre Oncologie, Roche ; C-KIN (Cancer & the Kidney International Network) : Helsinn, LEO Pharma, Pierre Fabre Oncologie, Tesaro ; eJournaux (In Vivo Veritas et LeCancer.fr) Amgen Biosimilaires, Boehringer-Ingelheim, MSD, Pfizer/Hospira, Pierre Fabre Oncologie, Roche et Tesaro. V. Launay-Vacher déclare avoir des liens d’intérêts directs avec Amgen, Bayer, Pierre Fabre Oncologie, LEO Pharma, Menarini, Merck, Onxeo, Roche, Sanofi, Sandoz, Takeda, Tesaro et Teva.

J.B. Rey déclare avoir des liens d’intérêts avec Amgen, Grünenthal, Kyowa Kirin, LEO Pharma, MSD, Pierre Fabre Oncologie, Roche et Tesaro.

P. Dielenseger déclare avoir des liens d’intérêts avec Tesaro et Helsinn.

F. Joly déclare avoir des liens d’intérêts avec Tesaro.

B. Bonan, A. Toledano et I. Krakowski déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts.

auteurs
Dr Florian SCOTTÉ

Médecin, Oncologie, Institut Gustave-Roussy, Villejuif, France

Contributions et liens d’intérêts
Dr Nicolas JOVENIN

Médecin, Oncologie, Polyclinique de Cour­lancy, Reims, France

Contributions et liens d’intérêts
Dr Vincent LAUNAY-VACHER

Pharmacien, CHU Pitié-Salpêtrière, Paris, France

Contributions et liens d’intérêts
Dr Jean Baptiste REY

Pharmacien, Institut de cancérologie Jean-Godinot, Reims, France

Contributions et liens d’intérêts
Dr Brigitte BONAN

Pharmacien, Hôpital Foch, Suresnes, France

Contributions et liens d’intérêts
Dr Alain TOLEDANO

Médecin, Radiothérapie, Hôpital américain de Paris, Neuilly-sur-Seine, France

Contributions et liens d’intérêts
Mme Pascale DIELENSEGER

Infirmier / Infirmière, Institut de cancérologie Gustave-Roussy, Villejuif, France

Contributions et liens d’intérêts
Pr Florence JOLY-LOBBEDEZ

Médecin, Oncologie, Centre François-Baclesse, CHU Côte de Nacre, Caen, France

Contributions et liens d’intérêts
Pr Ivan KRAKOWSKI

Médecin, Oncologie, Institut Bergonié, Bordeaux, France

Contributions et liens d’intérêts
centre(s) d’intérêt
Oncologie générale
thématique(s)
Soins oncologiques de support
Mots-clés