Top 3 des articles publiés en 2017 portant sur le cancer colorectal

Le choix d'un top 3 des articles publiés en 2017 sur les cancers du côlon et du rectum est toujours un exercice compliqué, où la sélection des publications est en partie subjective, dictée par la sensibilité et l'intérêt de chacun.

Pour 2017, mon choix s'est voulu éclectique, orienté par des problèmes actuels de santé publique et des données translationnelles qui pourraient à terme modifier nos pratiques. Ainsi, les 3 articles choisis portent sur le dépistage du cancer colorectal, sur les résultats de l'immunothérapie chez les patients atteints d'un cancer colorectal ou non colorectal de phénotype MSI (microsatellite instability) et sur la valeur prédictive précoce de l'évolution du taux d'ADN tumoral circulant (ADNtc) chez les patients traités pour un cancer colorectal métastatique. Outre les 3 articles sélectionnés pour ce top 3, les articles publiés en 2017 sur les mêmes thématiques sont cités.

Dépistage du cancer colorectal

Les modalités du dépistage du cancer colorectal en France ont évolué en 2015 avec le passage du test Hemoccult® II au test immunologique OC Sensor®. Celui-ci est plus sensible et plus facile d'emploi que l'ancien test, et le nombre de coloscopies à réaliser devrait au moins doubler (1).

Pour rappel, les patients à risque modéré de cancer colorectal, âgés de 50 à 74 ans, sont actuellement invités par courrier à consulter leur médecin traitant tous les 2 ans pour la réalisation du test de dépistage. Le test est remis par le médecin traitant après la consultation ; une coloscopie est prescrite dans un second temps, en cas de test positif.

L'objectif des recommandations européennes est d'atteindre un taux de participation d'au moins 45 % de la population cible (2). Ce taux est actuellement de 60 % ou plus aux Pays-Bas et au Royaume-Uni (3, 4). En France, il plafonne toujours autour à 30 %, comme c'était déjà le cas avec le test Hemoccult® II, ce qui est très insuffisant au regard des enjeux de santé publique.

Deux études françaises ont été publiées sur cette thématique en 2017.

• Une étude prospective, randomisée, a été menée de juillet 2015 à juillet 2016, dans les départements de Loire-Atlantique et de Vendée (5). Les patients n'ayant pas participé au dépistage dans les 3 mois suivant l'envoi initial du courrier ont été identifiés. Les médecins généralistes ont été ensuite répartis en 3 groupes : le premier a reçu une liste nominative des patients n'ayant pas réalisé le test, le deuxième a reçu une lettre décrivant le taux de participation dans la région et le troisième n'a rien reçu. L'objectif principal était le taux de participation à 1 an suivant l'envoi du courrier de rappel à 3 mois aux patients. Au total, 1 446 médecins traitants et 31 229 patients ont été inclus dans cette étude. Les taux de participation à 1 an étaient de 24,8 % (IC₉₅ : 23,4-26,2), 21,7 % (IC₉₅ : 20,5-22,8) et 20,6 % (IC₉₅ : 19,3-21,8) pour les groupes 1, 2 et 3, respectivement. Les différences étaient statistiquement significatives entre les 2 premiers groupes (p < 0,001) et entre le premier et le troisième groupe (p < 0,001), mais elles n'étaient pas significatives entre le deuxième et le troisième groupe (p = 0,21).
  

• Une seconde étude, également prospective et randomisée, a été menée dans le département d'Ille-et-Vilaine (6). Suivant la première phase de la mise en place du dépistage par le test immunologique (de mai à novembre 2015), les 13 071 premiers patients ayant reçu le test de dépistage mais ne l'ayant pas réalisé ont été randomisés entre 2 moyens de rappel : l'envoi d'un courrier de rappel seul ou avec un nouveau test. Sur les 152 097 sujets invités à participer au dépistage, seuls 30 % ont répondu. Parmi les 13 071 patients inclus dans l'étude de rappel, les taux de participation ont été de 28 % (1 701 sur 6 019) pour ceux n'ayant reçu qu'une lettre de rappel et de 45 % (3 201 sur 7 052) pour ceux ayant reçu la lettre ainsi qu'un nouveau test. En modélisant le taux de participation “de base” et le taux de participation obtenu par l'envoi d'une lettre de rappel et d'un nouveau test, les auteurs estiment que le taux de participation global atteindrait 54 %. Cette stratégie, bien que plus coûteuse, est actuellement discutée avec les pouvoirs publics.
  

En conclusion, ces 2 études ont évalué des stratégies différentes pour améliorer le taux de participation au dépistage du cancer colorectal, l'une en sensibilisant les médecins traitants, l'autre en envoyant une lettre de rappel accompagnée d'un nouveau test directement aux patients.

Le dépistage reste le meilleur moyen de diminuer la mortalité liée au cancer colorectal. Il est indispensable d'arriver prochainement au taux de participation cible (≥ 45 %).

Anticorps anti-PD-1 et cancers MSI

Les patients atteints d'un cancer colorectal métastatique de phénotype MSI ont un moins bon pronostic que ceux avec un cancer microsatellite stable (MSS), et ce quel que soit le statut du gène BRAF (muté ou non) [7]. Dans une première publication de 2015, le pembrolizumab, un anticorps monoclonal anti-PD-1, utilisé en monothérapie à la dose de 10 mg/kg/14 jours, était associé à une efficacité très importante chez les patients prétraités ayant un cancer colorectal (n = 11) ou non colorectal (n = 9) de phénotype MSI (8). À l'inverse, les résultats obtenus chez les patients atteints d'un cancer colorectal de phénotype MSS étaient décevants et ne justifiaient pas la poursuite du développement en monothérapie dans cette indication. À la suite de ces résultats, le pembrolizumab a reçu la première autorisation de mise sur le marché (AMM) “moléculaire” pour les tumeurs MSI de tous types, aux États-Unis.

Deux articles ont été publiés cette année, l'un avec le pembrolizumab et l'autre avec le nivolumab.

• La première publication porte sur les données actualisées des cohortes A (cancer colorectal MSI ; n = 40) et C (cancer non colorectal MSI ; n = 46) de l'étude KEYNOTE 16, après poursuite des inclusions et un recul plus important (9). Les types de cancers non colorectaux MSI inclus les plus fréquents étaient : cancer de l'endomètre (n = 15), cancer du pancréas (n = 8), cancer de l'intestin grêle (n = 5), cancer de l'œsophage (n = 5), cholangiocarcinome (n = 4) et ampullome de Vater (n = 4). Après une médiane de suivi de 12,5 mois, les résultats d'efficacité sont résumés dans le tableau I. Le protocole prévoyait que le pembrolizumab soit poursuivi jusqu'à progression ou toxicité limitante pendant 2 ans. À la date de point, 11 patients en rémission complète avaient arrêté le pembrolizumab à l'issue des 2 ans de traitement ; parmi ceux-ci, aucune récidive n'avait été observée après une médiane de suivi de 8,3 mois. Parmi les 20 patients ayant eu une biopsie tumorale entre 1 et 5 mois après le début du traitement, aucune cellule tumorale n'a été retrouvée chez 12 patients (présence de fibrose, mucus, cellules inflammatoires), et seules des cellules tumorales résiduelles ont été mises en évidence chez 8 patients.
  

• Une étude de phase II monobras a évalué le nivolumab en monothérapie (3 mg/kg/14 jours) chez des patients prétraités atteints d'un cancer colorectal MSI (10). Au total, 74 patients ont été inclus dans cette étude. Les taux de réponse objective et de contrôle tumoral étaient de 31 % et 69 % ; ils étaient de 36 % et 73 % pour le sous-groupe des patients atteints de cancer pour lequel le phénotype MSI a pu être confirmé de manière centralisée. Après une médiane de suivi de 12 mois, la médiane de survie sans progression était de 14,3 mois et le taux de survie globale à 1 an, de 73 %. L'efficacité du nivolumab était identique dans tous les sous-groupes, quel que soit le statut des gènes KRAS ou BRAF, ou la présence ou non d'un syndrome de Lynch.
  

En conclusion, ces 2 articles confirment l'efficacité très importante des anticorps anti-PD-1 en monothérapie chez les patients ayant un cancer de phénotype MSI. L'absence actuelle d'AMM en Europe pose un réel problème éthique, notamment au vu de l'âge souvent jeune de ces patients. Plusieurs études sont en cours en deuxième ligne (étude PRODIGE 54 SAMCO avec l'avélumab) et troisième ligne (étude GERCOR NIPICOL avec le nivolumab et l'ipilimumab) chez les patients porteurs d'un cancer colorectal MSI. Pour les cancers non colorectaux MSI, des centres sont ouverts en France pour l'étude KEYNOTE 158, et une cohorte ACSE nivolumab est en cours. L'étude industrielle de phase III en première ligne comparant pembrolizumab à la chimiothérapie est close aux inc lelusions, et de premiers résultats sont attendus pour 2019.

Valeur pronostique de l'ADN tumoral circulant

De l'ADN libre circulant est présent en permanence dans le plasma. Chez les patients atteints d'un cancer, de l'ADNtc peut être mis en évidence en identifiant des anomalies moléculaires spécifiques du cancer. La valeur pronostique de la présence et du taux d'ADNtc avant traitement a maintenant été bien validée par plusieurs publications ces dernières années (11, 12). De même, plusieurs études récentes ont évalué la concordance du statut des mutations RAS entre le plasma et le tissu tumoral chez un même patient, le but étant à terme de pouvoir proposer une recherche de ce statut mutationnel par une simple prise de sang (13-16). L'ADNtc ­appa­raît­ donc comme un biomarqueur plasmatique très prometteur.

Dans une étude publiée en 2017, F. Garlan et al. se sont intéressés à évaluer si les modifications précoces du taux d'ADNtc chez les patients traités pour un cancer colorectal métastatique étaient corrélées à l'efficacité thérapeutique (17).

Au total, 82 patients traités en première (n = 68) ou en deuxième ligne (n = 14) pour un cancer colorectal métastatique ont été inclus dans cette étude. L'ADNtc a été recherché par NGS (Next Generation Sequencing) en utilisant la méthode BPER puis, en cas de résultat négatif, par PCR digitale en gouttelettes en analysant 2 biomarqueurs méthylés (WIF1 et NPY) [16, 17]. Avec cette méthodologie, de l'ADNtc a été identifié chez 63 patients (77 %). En analyse multivariée, la présence d'ADNtc (variable continue) était un facteur pronostique de la survie globale (HR = 1,01 ; IC₉₅ : 1,0052-1,018 ; p = 0,0003). En fonction de leur taux d'ADNtc, les médianes de survie globale étaient de 33,4 mois, 36,8 mois et 6,8 mois pour des concentrations initiales inférieures à 0,1 ng/­ml,­ comprises entre 0,1 et 10 ng/­ml­ et supérieures à 10 ng/ml, respectivement. En analyse multivariée, une concentration d'ADNtc supérieure à 10 ng/ml était un facteur pronostique de la survie globale (HR = 3,36 ; IC₉₅ : 1,3-8,6 ; p = 0,01).

Pour 73 patients, des prélèvements plasmatiques étaient disponibles à J0 puis à J15 (n = 16) ou J30 (n = 57). Quinze patients (20 %) n'avaient pas d'ADNtc détectable aux 2 points d'analyse, 51 patients (70 %) présentaient une diminution du taux d'ADNtc et 7 patients (10 %), une augmentation par rapport au prélèvement initial. Les patients ont ensuite été classés en 3 groupes en fonction de l'évolution de leur taux d'ADNtc. Les résultats oncologiques de ces 3 groupes de patients sont rapportés dans le tableau II.

En analyse multivariée, cette classification en 3 groupes était significativement corrélée à la survie sans progression mais pas à la survie globale.

Les auteurs ont ensuite proposé un score composite combinant le taux d'ADNtc et la pente de décroissance de celui-ci par rapport au prélèvement initial. Les patients “bon répondeurs” (n = 58) étaient définis par un taux restant inférieur à 0,1 ng/­ml ou un taux supérieur à 0,1 ng/ml mais avec une décroissance d'au moins 80 %. Les patients “mauvais répondeurs” (n = 15) étaient définis par un taux supérieur à 0,1 ng/ml et une décroissance inférieure à 80 %. En analyse multivariée, la survie sans progression (HR = 0,21 ; IC₉₅ : 0,09-0,45 ; p < 0,0001) et la survie globale (HR = 0,35 ; IC₉₅ : 0,14-0,86 ; p = 0,02) des patients bon répondeurs étaient significativement meilleures que celles du groupe mauvais répondeurs. De plus, les taux de réponse objective étaient de 41,3 %, contre 0 % pour les patients mauvais répondeurs (p < 0,001).

Ces résultats ont ensuite été confirmés dans une cohorte de validation indépendante.

En conclusion, ces résultats confirment la valeur pronostique initiale du taux d'ADNtc, mais rapportent pour la première fois la valeur pronostique de son évolution précoce. Ces données pourraient conduire à des études dont la stratégie thérapeutique serait basée sur l'évolution du taux d'ADNtc au cours du suivi, avec des stratégies d'escalade thérapeutique en cas de “mauvaise réponse” ou de désescalade en cas de “bonne réponse”.■