Traitements médicaux du cancer du sein pendant la grossesse

Les traitements médicaux du cancer du sein sont représentés aujourd'hui par la chimiothérapie, l'hormonothérapie et les thérapeutiques ciblées. La stratégie thérapeutique est maintenant bien standardisée en situations adjuvante et néoadjuvante où un nombre limité de molécules sont utilisées. Elle est plus “ouverte” en situation métastatique où les indications dépendent de nombreux facteurs : profil tumoral (histologie, immuno­histochimie, évolutivité, traitements antérieurs, réponse aux traitements antérieurs, toxicité(s) résiduelle(s)…), et où l'arsenal thérapeutique s'étoffe régulièrement. La grossesse complique la prise en charge dans la mesure où il conviendra de concilier au mieux les 2 vies en proposant un traitement optimal pour la mère à moindre risque pour le fœtus. Cela impliquera de pondérer le souhait de la mère et de son conjoint de préserver la grossesse par les risques pour le fœtus et pour la patiente.

Cancers non métastatiques

La maladie est considérée comme non métastatique à l'issue d'un bilan non obligatoirement exhaustif du fait de la contre-indication à certains examens pendant la grossesse (TEP scanner, scintigraphie osseuse, scanner), alors que la plupart des tumeurs dans ce contexte gravidique sont classées T2 ou T3, présentent un profil rapidement évolutif et sont donc à risque notable d'extension à distance d'emblée : 10 à 20 % des cancers du sein diagnostiqués pendant la grossesse sont métastatiques d'emblée. La radiographie thoracique avec protection abdominale, l'échographie abdominopelvienne et le bilan biologique avec marqueurs tumoraux seront donc effectués au diagnostic. Il convient de noter que le CA15-3 peut s'élever en cours de grossesse, généralement en dessous de 100 néanmoins, sans signification pathologique. Même s'il est localisé, le cancer du sein diagnostiqué pendant la grossesse, à un âge médian de 33 ans (1) le plus souvent palpable et évolutif justifie dans la grande majorité des cas un traitement adjuvant ou néoadjuvant par chimiothérapie.

Chimiothérapie

Les protocoles de chimiothérapie adjuvante et néoadjuvante du cancer du sein sont centrés sur les anthracyclines, le cyclophosphamide, les taxanes dans des associations séquentielles type EC (épirubicine-cyclophosphamide)-paclitaxel ou docétaxel, ou plus rarement concomitantes.

Pour la mère

Au niveau maternel, l'interaction entre grossesse et chimiothérapie pose le problème des modifications pharmacologiques liées à l'état gravidique avec, en particulier, une augmentation du volume plasmatique et, donc, une augmentation de l'espace de dilution pour les médicaments hydrosolubles, une diminution du taux d'albumine plasmatique avec augmentation des autres protéines plasmatiques (estrogènes) ; on note aussi des perturbations du métabolisme hépatique, une augmentation du flux plasmatique rénal, de la filtration glomérulaire et de la clairance de la créatinine. Par ailleurs, le liquide amniotique fonctionnant comme un 3^e secteur retarde l'élimination des médicaments. Cela entraîne une modification de la clairance des médicaments, de l'ASC, qui peuvent majorer la toxicité pour la mère ou, au contraire, diminuer l'efficacité. Les données sont fragmentaires, extraites de petites séries. Pour les anthracyclines, le paclitaxel (2), on observe une diminution de l'ASC et des pics plasmatiques, et une augmentation du volume de distribution et de la clairance du médicament. Pour le méthotrexate, il y aurait une augmentation de la toxicité. Dans ce contexte, il est difficile de préconiser une ­adaptation de doses et il est recommandé de débuter la chimiothérapie aux doses usuelles (3).

Dans une série de 48 patientes traitées par chimiothérapie de 1^re ligne pendant la grossesse ou en post-partum par antracyclines ± taxanes, il a été observé 10 réponses histologiques complètes, faisant conclure à une chimiosensibilité identique à celle des cancers non liés à la grossesse (4).

Pour le fœtus

La toxicité fœtale est très largement liée au terme de la grossesse (21 semaines de grossesse au diagnostic en moyenne) (1) et à la molécule, en particulier son passage transplacentaire. Là encore, les données sont fragmentaires. Le passage transplacentaire d'un médicament est d'autant plus important que son poids moléculaire est faible, sa liposolubilité élevée, sa fixation aux protéines plasmatiques faible. En théorie, de nombreux produits de chimiothérapie peuvent donc passer dans la circulation fœtale. Mais le placenta constitue aussi une barrière protectrice, surtout après le 1^er trimestre ; il serait riche en protéine pGp 170 ; les taxanes, molécules à forte fixation protéique, sont des substrats privilégiés pour cette pGp. Des concentrations fœtales très inférieures aux concentrations maternelles et souvent indosables ont été notées. Pour la FDA, dans les pregnancy categories, la chimiothérapie relève de la catégorie D (“évidence pour un risque fœtal mais les bénéfices potentiels peuvent justifier l'utilisation chez la femme enceinte”).

Sur le plan pratique, il convient de distinguer, pour le fœtus, les toxicités potentielles, immédiates et retardées.

Toxicité fœtale immédiate

Au cours du 1^er trimestre (21 % des cancers du sein pendant la grossesse), on observe un nombre plus important d'avortements, de décès in utero, de prématurités, d'hypotrophies, de malformations et d'anomalies viscérales. La date de l'administration est déterminante : les conséquences fœtales d'un traitement par chimiothérapie pendant les 2 premières semaines de grossesse sont réglées par la loi du “tout ou rien” (la chimiothérapie semble interférer avec le processus d'implantation) se traduisant donc par une fausse couche ou un fœtus sain (5-7). Si l'indication de chimiothérapie est formelle alors que la patiente est à moins de 12 semaines d'aménorrhée, l'interruption de grossesse devra être proposée. Après les 2 premières semaines, le risque est lié à la nature du médicament utilisé ; parmi les produits très tératogènes, on trouve les antimétabolites (méthotrexate : 17 % de malformations), alkylants (12 % de malformations pour le cyclophosphamide, molécule essentielle du traitement du cancer du sein localisé). Cependant, des cas d'enfants en bonne santé après exposition au cyclophosphamide pendant le 1^er trimestre de la grossesse ont été décrits (8-10).

Parmi les produits moins tératogènes figurent les anthracyclines, les alcaloïdes de la pervenche. De façon évidente, l'association de plusieurs produits majore le risque ; on observe jusqu'à 25 % de malformations avec une polychimiothérapie contre 6 à 15 % avec une monochimiothérapie, exception faite du méthotrexate.

Au cours des 2^e et 3^e trimestres, on ne note pas d'augmentation du risque de malformations, avec un taux de 1,3 %, identique à celui qui est observé sans chimiothérapie (11). Cependant, la chimiothérapie pendant les 2 derniers trimestres expose à un risque accru de retards de croissance, avortements, accouchements prématurés, anomalies organiques fonction­nelles telles des anémies, leuconeutro­pénies et alopécies (5, 12, 13). La série de Cardonick et al. rapportée en 2010 incluait 104 patientes enceintes avec un âge gestationnel médian à la 1^re cure de 20,4 ± 5,4 semaines, traitées par AC, FEC ou FAC et pour quelques-unes d'entre elles par taxane. Les auteurs rapportent 8 retards de croissance intra-utérin, 5 complications pulmonaires néonatales, 3 ictères, 2 complications placentaires, 1 maladie auto-immune avec décès à 13 mois (14).

En 2010, Mir et al. ont rapporté les résultats du traitement par chimiothérapie de 40 femmes enceintes, 38 l'ayant subi aux 2^e et 3^e trimestres et 2, au 1^er trimestre ; toutes avaient reçu un taxane, 2 en monothérapie, 38 en association. Il s'agissait de cancers de l'ovaire, du sein (27 cas) ou du poumon. La tolérance maternelle a été excellente. Il n'a été décrit aucun cas de malformation, décès in utero ou avortement. La date médiane de l'accouchement était de 36 semaines de grossesse ; les poids médians de naissance étaient de 2 428 g en cas d'administration du paclitaxel et de 2 245 g en cas de docétaxel. Ont été observées 2 détresses respiratoires (2 prématurés) et une sténose du pylore (15). Dans la série de Loibl en 2008, 54 enfants ont été exposés à la chimiothérapie in utero du fait d'un cancer du sein chez la mère. Il s'agissait d'associations de type EC/AC, FEC, CMF ± taxane (11 cas). L'âge médian à l'accouchement était de 36 semaines ; Loibl ­rapporte chez les enfants 1 cas de trisomie 18 létale et 1, de colite nécrotique, 1 alopécie et 1 hypotrophie (16).

Zagouri et al. ont réalisé une méta-analyse de 16 études pour un total de 50 grossesses avec un traitement par docétaxel et/ou paclitaxel initié entre la 12^e et la 36^e semaine. Ils rapportent un poids moyen de naissance de 2 380 g pour un âge gestationnel à l'accouchement de 35,9 semaines. Dans 76,7 % des cas, le nouveau-né était en parfaite santé et 90 % des enfants l'étaient également à 16 mois ; pour les 10 % restants sont décrits un retard de l'acquisition du langage, une otite moyenne récidivante, un déficit en IgA (17).

Tous les produits de chimiothérapie semblent pouvoir être utilisés pendant les 2^e et 3^e trimestres de la grossesse. Il convient cependant de prévoir certains risques pour le nouveau-né : neutropénie, septicémie, gastroentérite, détresse respiratoire.

Toxicité à long terme pour l'enfant

On dispose maintenant de données rassurantes malgré des publications sur de petites séries et des suivis souvent courts. Si des retards de croissance ont été décrits, ils semblent transitoires. Les capacités intellectuelles semblent généralement normales.

Hahn et al. en 2006 ont rapporté les données de 40 enfants dont la mère avait été traitée par FAC pendant la grossesse (après le 1^er trimestre), suivis de 2 à 157 mois. En dehors de 2 cas hyperactifs, tous les enfants présentaient un développement physique normal et menaient une scolarité classique (18). Aucun des 81 enfants de la série d'Avilés et al. suivis par échocardiographie après exposition in utero aux anthracyclines n'a développé de problème cardiaque sur un suivi médian de 17 ans (19).

Au total, la chimiothérapie est très souvent indiquée pour les femmes avec un cancer du sein diagnostiqué pendant la grossesse. Elle doit être évitée pendant le 1^er trimestre du fait du risque de malformations ou fausse couche. En revanche, aux 2^e et 3^e trimestres, elle n'entraîne pas de risque fœtal majeur pour les associations type EC, FEC, EC-taxane. Le fœtus doit bien sûr être surveillé, monitoré avant chaque cure, et il convient d'éviter la chimiothérapie après la 35^e semaine ou dans les 3 semaines précédant l'accouchement pour éviter des complications hématologiques type hémor­ragies et infections (20).

Notons que, en l'absence de données, l'aprépitant ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, et que les sétrons, les corticoïdes ne sont pas contre-­indiqués. Les facteurs de croissance hématopoiétiques doivent être prescrits avec prudence du fait de taux élevés de fausses couches et hypotrophies chez l'animal et malgré quelques données rassurantes chez l'homme.

Trastuzumab

Le trastuzumab est la seule molécule de thérapeutique ciblée utilisée actuellement en France en adjuvant et néoadjuvant. 25 à 40 % des cancers du sein diagnostiqués pendant la grossesse sur-­expriment HER2. On connaît peu l'importance du passage transplacentaire du trastuzumab ; par ­ailleurs, le récepteur HER2 est fortement exprimé dans l'épithélium rénal fœtal.

Azim et al. ont rapporté une série de 15 patientes traitées par trastuzumab pendant la grossesse ; ils décrivent 8 cas d'oligo- ou d'anhydramnios, 3 insuffisances rénales fœtales, 4 décès (liés à la prématurité), aucune anomalie congénitale et aucun problème cardiaque chez l'enfant. La sévérité de l'oligo- ou de l'anhydramnios semble liée à la durée de l'exposition au trastuzumab, mais le problème est réversible avec l'arrêt du traitement (21).

Witzel et al. ont décrit le cas d'une patiente métastatique ayant reçu 9 injections de trastuzumab, soit une dose totale de 56 mg/kg entre le début de la grossesse et l'accouchement. Du fait d'un oligo­hydramnios et de saignements vaginaux, une césarienne a été pratiquée au terme de 27 semaines. L'enfant prématuré (1 015 g) a présenté une insuffisance respiratoire, un syndrome de fuite capillaire et est décédé à 21 semaines (22).

La méta-analyse de Zagouri et al. incluant 17 études et 18 grossesses avec une durée moyenne d'administration de trastuzumab pendant la grossesse de 14,8 semaines rapporte un taux de 61 % d'oligo- et d'anhydramnios, aucun n'étant apparu lors d'un traitement pendant le 1^er trimestre (23, 24). Les données pour le trastuzumab sont encore insuffisantes (en particulier quant aux éventuelles séquelles à long terme pour l'enfant), mais le traitement peut être considéré sous réserve d'un monitoring fœtal intensif et sur une durée limitée. Le trastuzumab est classifié en catégorie D par la FDA.

Hormonothérapie

Les antiaromatases et analogues LHRH n'ont pas d'indication chez ces patientes jeunes aux taux d'estrogènes élevés. Le tamoxifène est contre-indiqué, car il est à l'origine de fausses couches, malformations (20 %) tel le syndrome de Goldenhar (25, 26).

Cancers métastatiques

Chez une femme jeune, avec un cancer métastatique au profil généralement évolutif, la chimiothérapie est indiquée dans la majorité des cas. Elle est ­possible aux 2^e et 3^e trimestres si la patiente choisit de poursuivre la grossesse. En revanche, au 1^er trimestre, une interruption de grossesse sera préconisée du fait de la toxicité potentielle pour le fœtus.

Conclusion

Le traitement médical du cancer du sein pendant la grossesse est identique à celui utilisé hors grossesse en termes de molécules et schémas posologiques aux 2^e et 3^e trimestres sous réserve d'une surveillance fœtale régulière et d'un arrêt de la chimiothérapie 3 semaines avant la date escomptée de l'accouchement afin de limiter les risques de complications néonatales. La chimiothérapie doit être évitée pendant le 1^er semestre du fait du risque de malformations et le tamoxifène est toujours contre-indiqué.■