Dossier

Hépatite B : les traitements du futur

Mis en ligne le 18/06/2017

Mis à jour le 23/06/2017

Auteurs : Fanny Lebossé, Fabien Zoulim

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  • Les nouvelles stratégies de traitement de l'hépatite B chronique ont comme objectif la guérison ­fonctionnelle ­ou la guérison virologique.
  • Certaines stratégies de traitement en cours de développement ciblent le cycle de réplication virale (entrée du virus, ADNccc, production de virions).
  • D'autres stratégies visent à restaurer une réponse immunitaire, innée ou adaptative, efficace, spécifique au VHB ou non.
  • Des combinaisons de traitements ciblant différents mécanismes seront probablement nécessaires à terme pour obtenir la guérison des hépatites B chroniques.

L'infection chronique par le virus de l'hépatite B (VHB) expose les patients au risque de développer une cirrhose, et les complications qu'elle engendre (insuffisance hépatique et hypertension portale), ou un carcinome hépatocellulaire (CHC), même en ­l'absence de cirrhose sous-jacente. L'infection par le VHB est par ailleurs un des facteurs de risque de CHC les plus importants au niveau mondial. Le traitement des hépatites B chroniques représente un enjeu majeur de santé publique pour les prochaines années.

Enjeux du traitement des hépatites B chroniques

L'infection par le VHB se caractérise par 2 éléments essentiels qui rendent son éradication complexe :

  • le développement, dès les stades initiaux de ­l'infection, d'un “mini-chromosome viral” au sein du noyau de l'hépatocyte infecté, l'ADN circulaire clos de façon covalente (ADNccc) ;
  • l'inhibition de la réponse immunitaire innée et adaptative de l'hôte par les différents composants viraux.

Le traitement des hépatites B chroniques repose actuellement sur 2 types de molécules : les analogues de nucléos(t)ides (NUC) et ­l'interféron pégylé (PEG-IFN) α. Les NUC permettent de suspendre la réplication virale et diminuent partiellement les risques de complication mais ne garantissent pas à long terme la clairance virale. Leur action est limitée à la polymérase virale, empêchant la production de nouveaux virions à partir de l'ADNccc, mais sans effet direct sur ce mini-chromosome. À l'arrêt du traitement par NUC, la réplication virale peut reprendre à partir du réservoir d'ADNccc intra­nucléaire : le traitement par NUC ne peut que rarement être interrompu. Par ailleurs, en fonction de la barrière de résistance génétique des NUC, le virus peut ­développer des résistances au traitement qui lui permettront de reprendre la réplication et seront alors conservées dans le réservoir d'ADNccc. Le deuxième type de traitement, le ­PEG-IFN, est un traitement immuno­modulateur qui stimule la réponse antivirale de l'hôte. Il permet un traitement de courte durée, mais sa tolérance est médiocre, et son efficacité, limitée (1).

Les avancées scientifiques permettant une meilleure compréhension du cycle de réplication virale, d'une part, et des interactions entre VHB et système immunitaire de l'hôte, d'autre part, ont rendu possible l'identification de nouvelles cibles thérapeutiques. Les nouvelles stratégies de traitement en cours de développement répondent à 2 objectifs principaux, établis par le programme “HBV cure” (2) :

  • la guérison fonctionnelle, qui permet un contrôle durable de l'activité transcriptionnelle de l'ADNccc, notamment en agissant sur les éléments de la réponse immunitaire ;
  • la guérison virologique “complète”, soit l'éradi­cation du réservoir d'ADNccc.

L'obtention d'une charge virale indétectable associée à la perte de l'antigène de surface HBs et la séroconversion HBs (et HBe pour les patients positifs pour cet autre antigène) font partie des critères de définition de la guérison de l'infection par le VHB (2). À long terme, l'objectif des nouveaux traitements est de réduire significativement le risque de complications, notamment celui de développer un CHC.

Stratégies de traitement ciblant les étapes du cycle de réplication virale

Plusieurs étapes du cycle de réplication de VHB représentent des cibles thérapeutiques potentielles (tableau I, figure).

Inhibition de l'entrée

L'entrée de VHB dans la cellule cible, l'hépatocyte, est possible grâce à l'interaction entre les ­protéines HBs de l'enveloppe virale et le transporteur d'acides biliaires NTCP (transporteur du taurocholate de sodium) présent sur la membrane cellulaire. Des inhibiteurs de l'entrée du virus sont actuellement en développement. Certains ciblent spécifiquement le récepteur NTCP, comme le Myrcludex B®, en cours d'essai clinique dans le cadre de la ­co-infection par le VHB et le virus de l'hépatite delta (VHD) [3, 4]. Les premiers résultats du traitement par une association de Myrcludex B® et ­de PEG-IFN montrent une efficacité sur la charge virale de VHD et de VHB (4). Un inhibiteur de l'entrée ciblant NTCP sans affecter la fonction de transporteur des acides biliaires (5) ainsi que d'autres stratégies d'inhibition de l'entrée ciblant la protéine d'enveloppe LHBs (large HBs) ont montré une efficacité in vitro (6).

Clairance de l'ADNccc

La réplication virale nécessite la présence du “minichromosome viral”, ou ADNccc, formé après entrée du virus dans la cellule et transport de la capside virale dans le noyau. La clairance du réservoir ­d'ADNccc est l'objectif de la guérison virologique des hépatites B chroniques, et plusieurs stratégies sont à l'étude pour obtenir sa dégradation ou sa déstabilisation. Les étapes permettant la formation de cet ADN circulaire sont en revanche peu accessibles au traitement, car elles font intervenir des mécanismes de réparation de l'ADN de l'hôte. Certaines cytokines, comme l'IFNα ou des agonistes du récepteur de la lymphotoxine β, pourraient permettre in vitro la dégradation d'une partie du réservoir intra­nucléaire ­d'ADNccc, en favorisant l'action de cytidine ­désaminases, APOBEC 3A/B (7). D'autres stratégies impliquant des nucléases dégradant spécifiquement l'ADNccc in vitro ­(CRISPR/Cas9) pourraient se révéler intéressantes dans l'avenir (8).

Interactions avec la capside virale

L'ADNccc est un ADN super-enroulé et chromatinisé dont la transcription est régulée épigénétiquement par des facteurs dépendant du virus ou de l'hôte. Une inhibition durable de la réplication virale par la modulation de ces facteurs épigénétiques serait une stratégie thérapeutique permettant une guérison fonctionnelle des hépatites B chroniques. La protéine virale core (HBc), ou protéine de capside, est un élément essentiel de la réplication virale, notamment de l'assemblage viral. La protéine core intervient dans la réplication virale par son rôle de régulateur épigénétique “positif”, mais aussi par sa contribution à la stabilité de ­l'ADNccc. Plusieurs molécules ciblant la protéine HBc sont en phase d'évaluation préclinique (9).

Dégradation des ARN viraux

La transcription de l'ADNccc permet la production de différents ARN viraux, essentiels pour la réplication virale puisqu'ils permettent, par leur traduction ou rétrotranscription, la formation des éléments nécessaires à la production de nouveaux virions. Ces ARN viraux ont la particularité de partager des séquences similaires, car le génome du VHB possède 4 cadres de lecture qui se superposent partiellement. Des ARN interférants (ARNi), non codants, ciblant spécifiquement des séquences communes des ARN viraux, ont été développés. Délivrés à l'hépatocyte, ils induisent la dégradation des ARN viraux ciblés, et donc l'extinction de l'expression des protéines virales correspondantes (10). Cette approche est en cours d'essai clinique de phase II mais est confrontée à des problèmes de tolérance liés au mode d'administration des ARNi. Une diminution de plus de 1 log10 du taux d'antigènes HBs sérique a pu être observée dans les premiers essais cliniques. L'une des questions est de savoir si cette diminution peut être associée à une restauration immune permettant de contrôler à plus long terme la réplication virale.

Blocage de l'activité de la polymérase virale

L'ARN prégénomique (ARNpg) est un ARN viral spécifique pouvant être rétrotranscrit en ADN viral grâce à la polymérase. Les NUC actuels ciblent la polymérase virale et inhibent la production d'ADN viral par rétro­transcription, limitant ainsi le potentiel infectieux des nouveaux virions. Il n'y a actuellement pas de nouveaux NUC en développement, mise à part une prodrogue du ténofovir (ténofovir alafénamide), qui vient d'être approuvée et dont l'intérêt principal serait de diminuer la toxicité rénale liée au traitement (tableau I) [11].

Inhibition de la sécrétion de virions

La sécrétion des virions nouvellement formés au sein des cellules infectées pourrait être finalement altérée par des polymères d'acides nucléiques, qui interfèrent avec les virions produits. Des études cliniques réalisées sur un faible nombre de patients ont démontré une certaine efficacité chez l'homme, notamment pour la perte de l'antigène HBs [12].

Stratégies de traitement ciblant la réponse immunitaire de l'hôte

Le second axe envisagé pour traiter les hépatites B chroniques est de rétablir une réponse immunitaire efficace (tableau II, figure). L'infection chronique par le VHB est en effet caractérisée par une inhibition des réponses immunitaires innée et adaptative.

Optimisation des indications de traitement par immunomodulateur (PEG-IFN)

Le seul traitement immunomodulateur actuellement approuvé est le PEG-IFN. Après 1 an de traitement, son efficacité pour un contrôle durable de l'infection chronique par le VHB est limitée (3 à 7 % de perte de ­l'antigène HBs) [1]. L'enjeu est actuellement de déterminer les sous-groupes de patients pouvant bénéficier d'un tel traitement. Dans ce contexte, la quantification de l'antigène HBs ou le dosage de la fraction circulante d'HBc pourraient permettre de prédire les chances de perte de l'antigène HBs au cours d'un traitement par ­PEG-IFN (13, 14).

Le rôle de l'AgHBs pour le suivi du traitement par PEG-IFN a notamment été validé pour les patients positifs pour l'AgHBe. Pour ces patients, un taux d'AgHBs inférieur à 1 500 UI/ml après 12 semaines de traitement est considéré comme un facteur prédictif positif de réponse au traitement par PEG-IFN. En revanche, un taux supérieur à 20 000 UI/ml pour les patients de génotype B et C ou l'absence de diminution du taux d'AgHBs pour les autres doit faire considérer l'arrêt du traitement à 12 semaines de PEG-IFN car la probabilité de réponse est faible. Pour les patients négatifs pour l'AgHBe et infectés par un virus de génotype D, une absence de diminution du taux d'AgHBs associée à une diminution de la charge virale de moins de 2 log10 à 12 semaines de traitement doit faire envisager l'arrêt du traitement par PEG-IFN (1).

Modulation de la réponse immunitaire innée par agonistes des TLR

L'interféron α, qui constitue la base du traitement par ­PEG-IFN, est une cytokine antivirale essentielle de la réponse immunitaire innée, mais d'autres cytokines ont un effet antiviral, comme l'IFNγ ou l'IFNλ. Ces cytokines sont sécrétées par certaines cellules immunitaires après reconnaissance d'un composant viral par les récepteurs de reconnaissance de pathogènes et notamment les ­Toll-like ­receptors (TLR). Si le traitement par cytokines recombinantes (comme le ­PEG-IFN) s'est avéré décevant et responsable de nombreux effets indésirables, la stimulation de la production endogène de cytokines antivirales par desagonistes de TLR pourrait permettre un contrôle efficace de la réplication virale. Notamment, un agoniste de TLR7 ­(GS-9620) permet une réduction importante de la virémie et la perte de l'antigène de surface dans un modèle animal d'infection chronique par le WHV (virus de la marmotte, proche du VHB) [15]. Le traitement par agoniste de TLR7 a aussi montré une capacité à stimuler l'expression de gènes de la réponse immunitaire innée chez l'homme lors d'une étude de phase Ib (16). Les agonistes de TLR7 sont actuellement en essai clinique de phase II, mais les résultats récents semblent indiquer un effet mineur sur le taux d'antigène HBs (17).

Rétablissement de l'apoptose des cellules infectées induite par TNFα

La production de TNFα par les cellules immunitaires est aussi un élément essentiel de la réponse antivirale, car elle induit la mort par apoptose des cellules infectées. Dans les modèles animaux (souris) d'infection par le VHB, un des mécanismes d'échappement à l'apoptose induite par les cellules immunitaires effectrices serait la production d'inhibiteur cellulaire de protéines d'apoptose (cIAP). Dans ces modèles animaux, les antagonistes du cIAP rétablissent l'effet du TNFα sur les cellules infectées et favorisent la clairance virale en association avec un traitement par NUC (18). Des antagonistes du cIAP sont déjà à l'étude en oncologie, et des essais de phase I/­II sont en cours dans le cadre des hépatites B chroniques (9).

Restauration des fonctions des lymphocytes T CD8

Les lymphocytes T CD8 permettent de lutter contre les pathogènes intracellulaires par la production de TNFα ou d'IFNγ et par la libération de granzyme et de perforine qui ciblent spécifiquement la cellule reconnue infectée. L'infection chronique par le VHB est responsable d'une stimulation antigénique chronique des lymphocytes T, qui adoptent alors un phénotype “d'épuisement”. Ce phénotype est caractérisé par l'expression de molécules inhibitrices de la réponse immunitaire (molécules de checkpoint inhibiteur), comme Programmed cell Death 1 (PD1), Cytotoxic T Lymphocyte-associated Antigen 4
­(­CTLA-4), ­T-cell Immunoglobulin domain and Mucine domain 3 ­(TIM-3). Des stratégies de blocage de ces molécules de checkpoint inhibiteur ou de leurs ligands sont à l'essai en oncologie et pourraient permettre de rétablir une réponse immunitaire adaptative efficace. Dans le cadre de l'infection par le VHB, le blocage de PD1 est apparu comme une stratégie prometteuse lors d'expérimentations réalisées ex vivo (19). Cependant, plusieurs questions se posent concernant les inhibiteurs de checkpoints : y a-t-il un risque d'exacerbation immune de la maladie hépatique ? ­Faudra-t-il combiner des inhibiteurs de plusieurs cibles pour restaurer les réponses immunes adaptatives ? Enfin, il a été montré que les lymphocytes T CD8 “épuisés” présentent aussi des dysfonctions mitochondriales et que l'administration d'antioxydant permettrait de rétablir les fonctions effectrices de ces lymphocytes in vitro (20).

Établissement d'une réponse immunitaire spécifique au VHB

En parallèle se sont développés des concepts de traitements visant à rétablir une réponse immunitaire spécifique des lymphocytes T contre le VHB. On distingue 2 approches principales : la stimulation de la réponse lymphocytaire T contre les antigènes viraux par une stratégie de vaccination thérapeutique, et l'induction de récepteurs T des lymphocytes spécifiques du VHB par ingénierie cellulaire. Les stratégies de vaccination thérapeutique actuellement développées impliquent des protéines virales recombinantes (21) ou des séquences d'ADN viral associées à différents vecteurs et éventuellement à certaines ­protéines virales (22, 23). Des études de phases I et II ont été conduites, associant la vaccination thérapeutique à un traitement par NUC. Les résultats n'ont pour le moment pas montré d'efficacité particulière, mais ces stratégies devraient être réévaluées dans des groupes de patients spécifiques.

La seconde approche ciblant les lymphocytes T CD8 vise à modifier les épitopes reconnus par les récepteurs T de lymphocytes non spécifiques du VHB : ­l'ingénierie cellulaire permettrait d'induire l'expression de récepteurs T reconnaissant spécifiquement les antigènes viraux par 2 techniques différentes. Cette stratégie a pour le moment été testée chez l'homme de façon restreinte et hors d'essais cliniques (24).

Conclusion

Les cibles potentielles pour le traitement futur des hépatites B chroniques sont variées, et on distingue 2 catégories principales selon leur effet direct sur le virus ou sur la réponse immune de l'hôte. Certaines stratégies de traitement sont en cours d'évaluation chez l'homme, d'autres sont encore au stade du développement préclinique. Pour ces dernières, et notamment pour les thérapeutiques ciblant l'ADN ou l'ARN viral, il sera nécessaire d'évaluer non seulement leur efficacité mais aussi leur potentielle toxicité. L'association de plusieurs stratégies, ciblant par exemple la réplication virale et la réponse immunitaire, sera probablement nécessaire pour répondre aux objectifs de contrôle durable de la réplication (“guérison fonctionnelle”) et d'éradication de ­l'ADNccc (“guérison virologique”). L'amélioration de la compréhension de la physiopathologie des hépatites B chroniques permettra par ailleurs de cibler les sous-groupes de patients les plus à même de bénéficier d'une stratégie ou d'une autre, et d'étendre les indications de traitement à d'autres groupes de patients non concernés par les recommandations actuelles. L'objectif à long terme de ces nouvelles stratégies est la réduction des risques liés à l'infection par le VHB (cirrhose et CHC), et ces nouveaux traitements devront aussi être évalués sous cet angle.■


FIGURES

Références

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Liens d'interêts

F. Lebossé déclare ne pas avoir de liens d’intérêts.

F. Zoulim déclare avoir des liens d’intérêts avec Arbutus, Assembly Biosciences, Gilead, Janssen, Roche, Sanofi, Transgene.

auteurs
Dr Fanny LEBOSSÉ

Médecin, Gastro-entérologie et hépatologie, Hôpital de la Croix-Rousse, Lyon, France

Contributions et liens d’intérêts
Pr Fabien ZOULIM

Médecin, Gastro-entérologie et hépatologie, Hôpital de la Croix-Rousse, Lyon, France

Contributions et liens d’intérêts
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Hépatologie,
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Hépatite B
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