Hépatite E : épidémiologie et transmission

L'agent causal de l'hépatite E est un virus à transmission entérique découvert en Asie par micro­scopie électronique il y a plus de 30 ans dans les selles d'un investigateur expérimentalement infecté. Responsable d'épidémies, parfois de grande ampleur, dans les pays en développement, le virus de l'hépatite E (VHE) est endémique à l'échelle mondiale. Pendant de nombreuses années, le caractère asymptomatique de la majorité des infections et la performance limitée des méthodes virologiques de diagnostic ont dissimulé sa large diffusion, ses mécanismes de transmission et sa pathogenèse. Quatre principaux génotypes ayant des caractères épidémiologiques distincts sont retrouvés chez l'homme (VHE 1-4).

Caractéristiques du VHE et outils diagnostiques

Particule virale

Le VHE est un petit virus non enveloppé (diamètre : 27-34 nm), possédant une capside icosaédrique et un génome à ARN. La densité des particules virales est plus faible dans le sang des individus infectés que dans leurs selles, parce qu'une membrane lipidique entoure la nucléocapside. Cette particularité, décrite également pour le virus de l'hépatite A, a conduit à proposer le concept de virus quasi-enveloppé (1). La membrane lipidique protège le virus contre les anticorps neutralisants et pourrait constituer un déterminant essentiel du tropisme tissulaire.

Génome et protéines virales

Le génome du VHE est un ARN simple brin à polarité positive (2). L'extrémité 5' de l'ARN comporte une coiffe 5'-méthylguanine, et l'extrémité 3' est polyadénylée. La partie centrale du génome comporte 3 cadres ouverts de lecture (ORF1, ORF2 et ORF3). Au sein d'ORF1, codant plusieurs protéines non structurales dont la polymérase, un quatrième cadre ouvert de lecture a été récemment caractérisé pour le génotype 1 du VHE (3). La protéine ORF4, synthétisée dans des conditions de stress du réticulum endoplasmique, interagit avec la polymérase virale et favorise la réplication. ORF2 code la protéine de capside et ORF3 code une petite protéine impliquée dans la morphogenèse et la libération des virions. Cette protéine est présente à la surface des particules, en association avec des lipides.

Taxonomie

Le VHE est classé dans la famille des Hepeviridae, qui comporte 2 genres : le genre Orthohepevirus rassemble 4 espèces, 3 infectant les mammifères (Orthohepevirus A, C et D), et 1, les oiseaux (Orthohepevirus B) ; et le genre Piscihepevirus, qui a pour seul représentant un virus de la truite. Seule l'espèce Orthohepevirus A, qui comporte actuellement 7 génotypes, a été associée à des cas humains. Alors que le VHE-1 et le VHE-2 infectent uniquement l'homme, le VHE-3 et le VHE-4 infectent également le porc, le sanglier, les cervidés et le lapin. Les autres génotypes sont plus rares et infectent le sanglier (VHE-5, VHE-6) et le chameau (VHE-7). Des sous-génotypes ont également été identifiés. Leur dénomination s'effectue par comparaison avec des séquences de référence (4). En France, les génotypes 3f et 3c caractérisés chez l'homme sont les plus fréquents, et une évolution de leur distribution dans le temps a été observée (5). La fréquence des souches humaines de génotypes 3f (59 %) et 3c (36 %) est similaire à celle des souches porcines.

Outils diagnostiques

Les tests sérologiques permettent la mise en évidence des IgM anti-VHE (marqueur clé d'une infection aiguë) et des IgG anti-VHE (marqueur d'une infection ancienne). L'amélioration de la sensibilité des tests IgG anti-VHE, qui présentent par ailleurs une très bonne spécificité, a montré une large exposition de la population humaine au VHE dans les pays en développement, mais aussi dans la plupart des pays industrialisés. La mise en évidence du génome viral par amplification génique (PCR ou TMA [Transcription-Mediated Amplification]) ou de la protéine de capside par immunoanalyse assurent un diagnostic direct. Le séquençage génomique, relevant de l'activité du Centre national de référence, est essentiel pour l'épidémiologie moléculaire.

Épidémiologie dans les pays en développement

Le VHE-1 et le VHE-2 sont des pathogènes strictement humains responsables d'épidémies et de cas sporadiques dans les pays en développement (figure). La transmission s'effectue essentiellement par voie hydrique lorsque les infrastructures sanitaires sont insuffisantes.

Le VHE-1 est endémique dans de nombreuses régions d'Asie (Inde, Pakistan, Népal, etc.) et en Afrique où il a été retrouvé notamment dans des camps de réfugiés au Soudan, au Tchad et en Ouganda. Le VHE-2 est présent au Mexique ainsi que dans certains pays d'Afrique. Les épidémies dans les pays en développement sont plus importantes lors de la saison des pluies. Dans ces pays, le VHE peut se transmettre de la mère à l'enfant, en particulier lorsque l'infection survient au cours du troisième trimestre de la grossesse. La mortalité est alors élevée chez la mère (environ 20 %) et chez l'enfant (6). La séroprévalence augmente avec l'âge et atteint des valeurs supérieures à 50 % chez l'adulte. Les données de 9 pays où le VIH est endémique ont permis d'estimer que surviennent chaque année 3,4 millions de cas d'hépatite E aiguë symptomatique, qui conduisent à 70 000 décès et 3 000 avortements (6).

Épidémiologie dans les pays industrialisés

Changement de paradigme

Pendant plus de 20 ans, on a pensé que les hépatites E observées dans les pays industrialisés étaient des cas importés survenant chez des voyageurs de retour d'Asie, d'Afrique ou d'Amérique latine. Dans la majorité des cas, il s'agit en fait d'hépatites auto­chtones impliquant le VHE-3 et le VHE-4 transmis à partir d'un large réservoir animal. Le VHE-3 est prédominant dans la plupart des pays industrialisés, alors que le VHE-4 est prédominant en Asie (figure). Le VHE-7 infecte le chameau, et un cas de transmission à l'homme a été décrit récemment.

Réservoir

Le principal réservoir du VHE est le porc, chez qui l'infection, le plus souvent asymptomatique, conduit à une multiplication dans le foie et à une forte excrétion dans la bile et les fèces. Il importe de souligner la très large diffusion du virus dans les élevages porcins à l'échelle mondiale. En France, une enquête nationale sur la prévalence des anticorps anti-VHE chez les porcs d'élevage a permis d'estimer que 65 % des élevages étaient contaminés. L'analyse de plus de 3 700 foies de porcs a permis de retrouver le génome viral dans 4 % des échantillons. La présence du VHE dans les foies destinés à la consommation semble conditionnée par un abattage précoce, la lignée génétique des mères et les conditions d'élevage (mesures de biosécurité, mélange des animaux en postsevrage, qualité de l'eau pour l'abreuvement) [7].

Modes de transmission

La transmission zoonotique du VHE dans les pays industrialisés s'effectue par contact direct avec les animaux infectés, par la consommation de viande crue ou insuffisamment cuite d'animaux contaminés, ou par l'intermédiaire de l'environnement. En effet, le VHE a été détecté dans des eaux usées, dans des eaux de rivière, sur des fruits rouges, des salades et des fruits de mer (moules, huîtres).

Séroprévalence

Les études récentes sur la séroprévalence des IgG anti-VHE dans des populations de donneurs de sang, conduites avec la même trousse sérologique, dont les performances analytiques en termes de sensibilité et de spécificité ont été validées, indiquent des chiffres supérieurs à 20 % pour des pays comme la France (22 %), l'Allemagne (29 %) et les Pays-Bas (21 %). La séro­prévalence est de 16 % au Royaume-Uni. L'augmentation de la séroprévalence avec l'âge témoigne d'une exposition cumulative au virus. Cependant, au sein d'un même pays, une certaine disparité selon les régions a été observée. En France, la prévalence des IgG anti-VHE varie entre 8 et 86 % selon les départements, les chiffres les plus élevés étant retrouvés dans le Sud-Ouest, le Sud-Est et le Nord-Est (8). Au sein de la région Occitanie, l'Ariège et l'Aude présentent une séroprévalence particulièrement élevée (> 60 %), pour des raisons encore inexpliquées (9). Les habitudes culinaires, mais aussi la qualité de l'eau de boisson, pourraient être impliquées (8, 9).

Incidence

L'incidence annuelle de l'infection par le VHE a été estimée à 0,2 % au Royaume-Uni, 0,7 % aux États-Unis, 1,1 % aux Pays-Bas et 2 à 3 % dans le Sud-Ouest de la France (2). Si le nombre d'hépatites E symptomatiques rapportées en France par le CNR est d'environ 2 300 cas par an, le nombre annuel d'infections par le VHE est probablement supérieur à 100 000.

VHE et transmission parentérale

La transmission du VHE par transfusion a été documentée au Japon, au Royaume-Uni, en France et en Allemagne. Tous les produits sanguins labiles ont été impliqués : plasma thérapeutique (traité par solvant-détergent, traité par amotosalène, ou sécurisé par quarantaine), concentrés de globules rouges, concentrés de plaquettes. Une analyse rétrospective conduite au Royaume-Uni a montré que 42 % des receveurs de produits contaminés par le VHE ont été infectés (18 sujets) ; 7 d'entre eux, qui présentaient une immunodépression, ont développé une infection chronique (10). La fréquence de détection de l'ARN du VHE chez les donneurs de sang varie entre 1/700 et 1/2 500 dans des pays comme la France (11, 12), et entre 1/2 500 et 1/14 000 dans des pays comme le Royaume-Uni, les États-Unis et l'Australie. Les données disponibles dans la littérature indiquent que la dose minimale infectieuse serait d'environ 7 000 UI (13). Cette information est cruciale pour l'évaluation des risques et pour tester la capacité des étapes de fabrication des médicaments dérivés du sang à inactiver ou éliminer le VHE.

Pour les produits sanguins labiles, différentes stratégies, allant du dépistage génomique systématique (en unitaire ou sur mélanges) au dépistage ciblé des donneurs dont les produits sanguins sont destinés à des receveurs à risque de formes sévères d'hépatite E (en particulier les sujets immunodéprimés), sont en cours d'évaluation. En France, un dépistage ciblé a été mis en place pour le plasma thérapeutique depuis 2013. Les politiques retenues dans les différents pays seront probablement influencées par les données épidémiologiques et les aspects économiques à l'échelon national. Une étude récente conduite au CHU de Toulouse chez 60 transplantés d'organes ayant présenté une hépatite E aiguë a montré que la contribution de la transmission transfusionnelle était d'environ 5 % (14).

Deux cas de transmission par le greffon ont été rapportés dans la littérature (15, 16).

Conclusion

La compréhension de l'épidémiologie de l'hépatite E a complètement changé au cours des 10 dernières années. L'élément moteur a été la disponibilité de tests sérologiques et moléculaires performants, qui ont révélé l'endémie du virus dans les pays industrialisés et le caractère zoonotique de la transmission de génotypes distincts de ceux qui prévalent dans les pays en développement. Les données surprenantes obtenues chez les donneurs de sang illustrent la large diffusion du virus et permettent de définir les meilleures stratégies préventives. Si le risque de transmission transfusionnelle ne peut être considéré comme négligeable, il importe de souligner que la transmission entérique représente la principale voie de contamination par ce virus.■