Clés de lecture des essais thérapeutiques antiamyloïde à visée curative dans la maladie d'Alzheimer
- Actuellement, les seuls traitements disponibles face à la MA sont symptomatiques.
- Jusqu'alors, la recherche de traitements à visée curative était restée décevante, s'avérant incapable de transférer à l'homme les résultats prometteurs observés sur des modèles animaux.
- En juin 2021, la Food and Drug Administration (FDA) a donné un accord accéléré de commercialisation pour un anticorps monoclonal antiamyloïde (aducanumab) aux États-Unis, sur la base d'un effet favorable sur l'imagerie amyloïde, alors que son bénéfice clinique n'est pas démontré.
- La décision de la FDA a surpris et suscité de nombreuses réactions et controverses, portant tout autant sur l'interprétation des résultats des essais cliniques que sur les conditions d'attribution d'autorisation par la FDA. Des enquêtes sont en cours.
- Cet article vise à apporter des clés de lecture sur les essais thérapeutiques antiamyloïde dans la MA.
Liens d'interêts
M. Sarazin déclare ne pas avoir de liens d’intérêts en relation avec cet article.
J. Lagarde, P. Olivieri, G. Dorothée, M.C. Potier et M. Bottlaender n’ont pas précisé leurs éventuels liens d’intérêts.
Autres articles sur « Démences - Alzheimer »
Envoyer à un confrère
Merci de saisir l’e-mail de votre confrère :
Clés de lecture des essais thérapeutiques antiamyloïde à visée curative dans la maladie d’Alzheimer - Figure 1
Figure 1. Illustration de l’effet symptomatique ou curatif d’un traitement dans les maladies neurodégénératives.
Clés de lecture des essais thérapeutiques antiamyloïde à visée curative dans la maladie d’Alzheimer - Figure 2
Figure 2. Schéma d’action des molécules antiamyloïde.
Clés de lecture des essais thérapeutiques antiamyloïde à visée curative dans la maladie d’Alzheimer - Figure 3
Figure 3. Métabolisme du peptide Aβ et cibles thérapeutiques des anticorps monoclonaux.
Clés de lecture des essais thérapeutiques antiamyloïde à visée curative dans la maladie d’Alzheimer - Figure 4
Figure 4. Chronologie d’apparition des lésions et impact sur le design des essais cliniques.
Clés de lecture des essais thérapeutiques antiamyloïde à visée curative dans la maladie d’Alzheimer - Figure 5
Figure 5. Hétérogénéité de la progression de la maladie.
Clés de lecture des essais thérapeutiques antiamyloïde à visée curative dans la maladie d’Alzheimer - Figure 6
Figure 6. Taille des effectifs pour évaluer un effet thérapeutique de 30 % sur l’ADAS-Cog11 [16].
Tableau I. Ajustement du design des essais.
| Hypothèses susceptibles d’expliquer l’échec des essais antiamyloïde par immunothérapie | Réponses méthodologiques : ajustements du design des essais |
|---|---|
| Cible antigénique inappropriée Rôle des ARIA (effets indésirables) Traitement à un stade trop tardif Erreurs de diagnostic |
Nouvelles classes de MAB anti-Aβ Stratification des doses en fonction du génotypage de l’ApoE Inclusion aux stades léger et prodromal de la MA Critères d’inclusion comportant des marqueurs physiopathologiques |
| Questions en suspens : Hétérogénéité de la rapidité d’évolution Faible sensibilité des outils cliniques |
Manque de marqueurs pronostiques fiables, sauf l’âge Utilisation de batteries composites |
Tableau II. Principaux essais de phase III avec les MAB anti-Aβ.
| Cible thérapeutique | MA légère à modérée | MA légère (MMSE > 20) et prodromale (MMSE > 24) | |
|---|---|---|---|
| Bapineuzumab Pfizer Salloway, 2014 |
MAB : Aβ fibrillaire | 2 phases III (n = 2 451), MA légère à modérée |
|
| Solanézumab Eli Lilly Doody, 2014 |
MAB : Aβ monomérique (soluble) | 2 phases III (n = 2 052, Expédition 1 et Expédition 2) | |
| Solanézumab Eli Lilly Honig, 2018 |
MAB : Aβ monomérique (soluble) | MA légère + positivité des biomarqueurs physiopathologiques (Expédition 3, n = 2 129) |
|
| Ganténérumab Roche/Genentech Ostrowitzki, 2017 |
MAB : Aβ fibrillaire et oligomérique | Phase II/III ; MA prodromale avec TEP amyloïde positive (n = 797 ; SCarlet RoAD, CDR = 0,5, essai arrêté précocement pour futilité) |
|
| Crénézumab Roche Pas encore publié |
MAB : Aβ monomérique, oligomérique et fibrillaire | MA légère et prodromale avec TEP amyloïde positive : 2 phases III CREAD 1 et CREAD 2 (n = 1 619), essais arrêtés précocement pour futilité | |
| Aducanumab Biogen Pas encore publié |
MAB : Aβ oligomérique, agrégats d’Aβ, incluant des formes oligomériques solubles et des formes fibrillaires insolubles | MA légère et prodromale avec TEP amyloïde positive : 2 phases III CREAD 1 et CREAD 2 (n = 1 619), essais arrêtés précocement pour futilité |
Tableau III. Évolution des scores cognitifs et fonctionnels dans les groupes placebo des différents essais publiés au stade prodromal/léger de la MA avec MAB.
Environ 80-90 % des patients sont sous I-AchEƒƒ
Environ 80-90 % des patients sont sous I-AchEƒƒ
| À l’inclusion |
Évolution du score | Durée de l’étude | Essais | |
|---|---|---|---|---|
| MMSE (0-30) | 22,5 (2,8) | 2,76 (0,22) | 80 sem. | Solanézumab, Siemers 2016 (post hoc analysis) [9] |
| 2,6 (2,8) | 3,6 (0,16) | 80 sem. | Solanézumab, Honig 2018 [10] | |
| 25,7 (2,1) | 2,93 | 2 ans | Gantanérumab, Ostrowitzki, 2017 [12] | |
| ADAS-Cog | ||||
| ADAS-Cog11 (0-70) | 18,9 (7,0) | 5,00 (0,41) | 80 sem. | Solanézumab, Seimers 2016 (post hoc analysis) [9] |
| ADAS-Cog14 (0-90) | 29,6 (8,8) | 6,21 (0,49) | 80 sem. | |
| ADAS-Cog14 (0-90) | 29,7 (8,5) | 7,44 (0,36) | 80 sem. | Solanézumab, Honig 2018 [10] |
| CDR-SOB (0-18) | 4,4 (2,2) | 1,69 (0,13) | 80 sem. | Solanézumab, Siemers 2016 (post hoc analysis) [9] |
| 3,9 (2,0) | 2,21 (0,1) | 2 ans | Solanézumab, Honig 2018 [10] | |
| 2,1 (1,0) | 1,6 | 2 ans | Gantanérumab, Ostrowitzki, 2017 [12] | |
Tableau IV. Anticorps antiamyloïdes ayant démontré une réduction des plaques amyloïdes en imagerie TEP.
* Integrated Alzheimer’s Disease Rating Scale (combinaison de l’ADAS-Cog et de l’IADL).
** L’essai a été conçu pour montrer une différence de 6 points ; cet objectif n’a pas été atteint.
*** Alzheimer’s Disease Composite Score (ADCOMS) : somme de 34 points de l’ADAS-Cog + 2 pts du MMSE + CRD-SOB.
| Essai | Critère d’évaluation clinique | Résultats cliniques (critère de jugement principal) |
Imagerie amyloïde | ARIA | |
|---|---|---|---|---|---|
| Aducanumab Biogen Non publié |
2 phases III (ENGAGE n = 1 647, EMERGE n = 1 638) 18 mois i.v. toutes les 4 semaines |
CDR-SOB (0-18) Arrêté précocement pour futilité |
Négative dans l’ensemble des 2 études Dans le groupe traité à forte dose de l’étude EMERGE : réduction de 22 % versus placebo (≠ 0,39, p = 0,01) Pas de bénéfice dans le groupe traité à faible dose |
(∼ 30 % des patients) Réduction significative de la charge amyloïde |
35,2 % dans le groupe traité à forte dose |
| Donanémab Eli Lilly Mintun, 2021 [20] |
Phase II n = 272 72 semaines i.v. toutes les 4 semaines |
iADRS (0-144)* | Différence significative : ≠ 3,20 points (–6,86 dans le groupe traité versus –10,06 dans le groupe placebo, p = 0,04)** | Réduction significative de la charge amyloïde Pas d’effet sur la charge tau et sur l’évolution du volume hippocampique Diminution plus importante du volume cérébral et augmentation de la taille des ventricules latéraux |
ARIA-E ou ARIA-H : 38,9 % (versus 8 % placebo) ARIA-E : 27,5 %, dont 22 % étaient symptomatiques |
| Lécanémab Essai Biogen Swanson, 2021 [21] |
Phase IIb n = 854 12 et 18 mois i.v. toutes les 2 semaines |
ADCOMS (0-56)*** 80 % de chances de montrer une réduction du déclin clinique ≥ 25 % à 12 mois |
Placebo et 5 bras traités à différentes doses Critère principal de jugement non atteint À 18 mois, effet clinique bénéfique sur l’ADAS-Cog14 et la CDR-SOB |
Réduction significative de la charge amyloïde | 10 % d’ARIA-H chez les patients traités à forte dose |
| Ganténérumab Roche/Genentech Ostrowitzki, 2017 [12] |
Phase II/III n = 727 3 bras de traitement, 2 ans Sous-cutané toutes les 4 semaines |
CDR-SOB | Arrêté précocement pour futilité | Réduction significative de la charge amyloïde | 13,5 % chez les patients traités à forte dose Asymptomatique dans plus de 80 % des cas |
* Integrated Alzheimer’s Disease Rating Scale (combinaison de l’ADAS-Cog et de l’IADL).
** L’essai a été conçu pour montrer une différence de 6 points ; cet objectif n’a pas été atteint.
*** Alzheimer’s Disease Composite Score (ADCOMS) : somme de 34 points de l’ADAS-Cog + 2 pts du MMSE + CRD-SOB.
