Suivi thérapeutique des antifongiques : intérêts et limites
- Le suivi thérapeutique de la flucytosine et des triazolés est un moyen d'optimiser la réponse au traitement tout en limitant sa toxicité.
- Chez les populations connues pour présenter une forte variabilité interindividuelle des paramètres pharmacocinétiques, le suivi thérapeutique pharmacologique peut être indiqué pour l'amphotéricine B et la caspofungine.
- Bien que peu utilisée en pratique hospitalière, l'approche de pharmacocinétique de population répond aux exigences d'une médecine personnalisée.
Liens d'interêts
P. Gandia et S. Baklouti déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts en relation avec l’article.
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Figure 1. Mécanisme d’action de l’amphotéricine B, de la flucytosine, des azolés et des échinocandines.
Figure 2. Profil des concentrations en fonction du temps pour un même principe actif administré à une dose D en une prise quotidienne (courbe verte) ou répartie en 3 prises par jour (courbe bleue). La concentration résiduelle (point orangé) n’a pas la même valeur dans les 2 schémas d’administration, alors que l’exposition quotidienne (aire sous la courbe des concentrations sur 24 h) reste inchangée.
Figure 3. Estimation du profil cinétique de l’isavuconazole (courbe orangée) à partir d’un modèle de pharmacocinétique de population [12] et des concentrations mesurées chez le patient à différents instants (étoiles noires). La zone verte représente l’ensemble des profils attendus dans la population. Les 2 traits bleus représentent la zone préconisée actuellement pour la concentration résiduelle. À partir du profil estimé du patient (courbe orangée), l’aire sous la courbe des concentrations en fonction du temps (ASC ; trapèze orangé) et sa forme libre (fASC) peuvent être estimées en vue d’une comparaison au critère PK/PD (fASC/CMI).
| Antifongique | Critère PK-PD (type d’infection) | Indication | Premier dosage | Efficacité (mg/L) | Toxicité (mg/L) |
|---|---|---|---|---|---|
| Amphotéricine B | fCmax/CMI > 2 (AI) fCmax/CMI > 2 (CI) |
NON | |||
| Échinocandines | fASC0-24/CMI > 26 (± 55) (CI) |
NON | Cres : 1-2 (alb. = 44 g/L) Cres : 0,48-0,96 mg/L (alb. = 20 g/L) |
||
| Flucytosine | 45 % T > CMI (CI) | Toxicité hématologique | J1 | Cres : 20-40 | Cmax < 100 |
| Fluconazole | fASC0-24/CMI > 25 (CO) | NON | ASC/CMI > 50-100 | ||
| Itraconazole | Routine | J7-J15 | Prophylaxie Cres > 0,5 Curatif Cres > 0,5-2,0 |
Non défini en méthode chromatographique | |
| Voriconazole | fASC0-24/CMI > 32 (AI) fASC0-24/CMI > 32 (CI) |
Routine | J2-J7 | Prophylaxie Cres > 0,5-1,0 Curatif Cres > 1,0-1,5 | Cres < 5,5-6,0 |
| Posaconazole | fASC0-24/CMI > 10-20 (AI) fASC0-24/CMI > 20 (CI) |
Routine | J5-J7 | Prophylaxie Cres > 0,7 Curatif Cres > 1,0-1,5 |
Cmoy < 3,75 |
| Isavuconazole | fASC0-24/CMI > 14 (AI) fASC0-24/CMI > 68 (CI) | NON | Cres > 2 |
AI : aspergillose invasive ; CI : candidose invasive ; CO : candidose oropharyngée.
| Vd (L/kg) | Cl (mL/h/kg) | T1/2 (h) | LPP (%) | |
|---|---|---|---|---|
| Amphotéricine B | 0,5-2 | 10-30 | 15-27 | 95-99 |
| Amphotéricine B liposomale | 0,05-2,2 | 1-23 | 13-24 | 95-99 |
| Caspofungine | 0,3-2 | PK non linéaire | PK non linéaire | 92,4-96,5 |
| Flucytosine | 0,4-0,8 | NR | 3-6 | 3-4 |
| Fluconazole | ~0,7 | 15-24 | 30-35 | ~12 |
| Itraconazole | ~11 | PK non linéaire | PK non linéaire | ~99,8 |
| Voriconazole | ~4,5 | PK non linéaire | PK non linéaire | ~58 |
| Posaconazole | ~3,7 | ~100 | 25-30 | 98-99 |
| Isavuconazole | ~6,5 | 30-70 | 80-120 | 98-99 |
LPP : liaison aux protéines plasmatiques ; NR : non renseigné ; PK : pharmacocinétique.
| ATF | IH | IR | RRT | Nouveau-né | Enfant | Sujet âgé | Obèse |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Flucytosine | NU | ➚ | ➘ | ➚ | = | ND | ND |
| Amphotéricine B | = | NU | = | ND | = | = | ND |
| Fluconazole | NU | ➚ | ➘ | ➚ | ➘ | = | ➘ |
| Itraconazole | ➚ | ➘ | ➘ | ND | ND | ND | ND |
| Voriconazole | ➚ | = | = | ND | ➘ | = | ND |
| Posaconazole | ➚ | = | = | ND | ➘ | ND | = |
| Isavuconazole | ➚ | = | = | ND | ND | = | ND |
| Caspofungine | ➚ | ➚ | ➚ | ND | = | ➚ | ➘ |
IH : insuffisance hépatique ; IR : insuffisance rénale ; ND : données non disponibles ; NU : non utilisé ; RRT : thérapie de remplacement rénal.
