Onco-pneumologie

L'immunothérapie en seconde ligne des cancers bronchiques non à petites cellules : quels patients en 2018 ?

Mis en ligne le 14/11/2018

Auteurs : N. Girard

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L'immunothérapie par inhibiteur du point de contrôle PD-1/PD-L1 est un standard thérapeutique en seconde ligne thérapeutique des cancers bronchiques non à petites cellules métastatiques.

En pratique, l'évaluation individuelle de son bénéfice par rapport à une chimiothérapie comporte à la fois la prise en compte d'éléments cliniques, principalement l'état général du patient, et l'expression de PD-L1 par les cellules tumorales.

Contrairement au pembrolizumab, indiqué uniquement en cas d'expression de PD-L1 par les cellules tumorales, le nivolumab, ainsi que l'atézolizumab lorsque ce dernier sera disponible, peut être prescrit quel que soit le niveau d'expression de PD-L1.

L'immunothérapie désigne les approches thérapeutiques impliquant une activation – spécifique ou non – du système immunitaire des patients avec, pour objectif, dans le traitement des cancers, d'obtenir une réponse cytotoxique contre les cellules tumorales. Dans les cancers broncho­pulmonaires, l'immunomodulation par ciblage du point de contrôle PD-1/PD-L1 est la stratégie d'immunothérapie aujourd'hui utilisée en routine (1). Les résultats cliniques disponibles concernent ainsi des anticorps inhibiteurs de PD-1 (nivolumab et pembrolizumab) ou de PD-L1 (atézolizumab), qui ont été comparés au standard historique de chimiothérapie. Alors que plusieurs essais thérapeutiques montrent l'intérêt de ces agents dès la première ligne thérapeutique, notamment dans le contexte de combinaisons avec la chimiothérapie ou d'autres immunomodulateurs, une majorité de patients reçoivent aujourd'hui l'immunothérapie dans cette situation de seconde ligne thérapeutique.

Résultats des essais princeps avec le nivolumab

L'efficacité du nivolumab sur la survie des patients en situation de cancer bronchopulmonaire métastatique avancé a été démontrée dès 2015 par 2 essais randomisés de phase III, conduits en seconde ligne thérapeutique, le comparant au docétaxel (2-5). Le nivolumab était administré à la dose de 3 mg/­kg­ toutes les 2 semaines, jusqu'à progression ou toxicité. Dans ces essais, il n'y avait ni sélection ni strati­fication des patients sur l'expression de PD-L1 par les cellules tumorales, qui a été toutefois évaluée de façon exploratoire.

L'essai CheckMate-017, mené chez 272 patients atteints d'un carcinome épidermoïde, a rapporté une amélioration des taux de réponse avec le nivolumab par rapport au docétaxel (20 versus 9 %), de la survie sans progression (médiane : 3,5 versus 2,8 mois ; HR = 0,62 ; IC95 : 0,47-0,81 ; p = 0,0004) et de la survie globale (médiane : 9,2 versus 6,0 mois ; HR = 0,59 ; IC95 : 0,44-0,79 ; p = 0,00025) [figures 1 et 2, tableau I] (2). Après un suivi de 40,3 mois, le nombre de patients vivants était presque triplé avec le nivolumab (4). Le bénéfice du nivolumab était retrouvé dans tous les sous-groupes de patients, y compris ceux définis par un seuil d'expression de PD-L1 de 1 %, 5 % ou 10 %. Le nivolumab est aujourd'hui disponible en France dans cette indication, après l'obtention d'une ASMR III (amélioration du service médical rendu) par la commission de la transparence de la Haute Autorité de santé. Le nivolumab peut également être utilisé au-delà de la deuxième ligne thérapeutique. Les auteurs de l'essai de phase II CheckMate-063, conduit chez 117 patients porteurs d'un carcinome épidermoïde à partir de la troisième ligne de traitement, avaient rapporté des résultats similaires à ceux de l'essai CheckMate-017 : taux de réponse de 17 %, taux de contrôle de la maladie de 47 % et survie sans progression à 1 an de 20 % (3).

Un second essai, CheckMate-057, a comparé le nivolumab au docétaxel chez 582 patients atteints d'un cancer bronchique non à petites cellules de type non épidermoïde, une nouvelle fois en seconde ligne thérapeutique (figures 3 et 4, tableau II) [4, 5]. En cas de mutation de l'EGFR ou de réarrangement d'ALK, les patients devaient avoir reçu un inhibiteur de kinase spécifique avant l'inclusion. Les résultats montrent une survie globale supérieure avec le nivolumab (12,2 versus 9,4 mois ; HR = 0,73 ; IC95 : 0,59-0,89 ; p = 0,002), résultant de la durée de réponse très prolongée observée chez les patients répondeurs (17,2 versus 5,6 mois), plus nombreux avec le nivolumab (19 versus 12 %), alors même que le nombre de patients dont la maladie progressait était supérieur (44 versus 29 %) et que la survie sans progression était inférieure (2,3 versus 4,2 mois) [5]. L'expression de PD-L1 par au moins 10 % des cellules tumorales, conduisait à une survie globale médiane sous nivolumab de 19,4 mois. En l'absence d'expression de PD-L1, la survie globale n'était pas différente entre les 2 bras, avec un taux de réponse de 8 % sous nivolumab. Ces analyses exploratoires suggèrent ainsi un rôle prédictif du niveau d'expression de PD-L1 sur le taux de réponse, sans effet sur la durée de réponse. La présence d'une expression de PD-L1 s'associait à un bénéfice de survie observé d'emblée, tandis que chez les patients dont la tumeur n'exprimait pas PD-L1, on observait un risque de progression et de décès précoce non significatif sur le plan statistique, mais engageant à un suivi rapproché, clinique et radiologique, de ces patients lors de l'introduction du traitement. Le nivolumab est aujourd'hui disponible en France dans cette indication, après l'obtention d'une ASMR IV par la commission de la transparence de la Haute Autorité de santé.

Résultats de l'essai princeps avec le pembrolizumab

Le pembrolizumab a également montré son bénéfice en seconde ligne thérapeutique des cancers bronchiques non à petites cellules. L'essai de phase III randomisé KEYNOTE-010 comparait 2 doses différentes de pembrolizumab (2 mg­/­kg­ et 10 mg/kg toutes les 3 semaines) au docétaxel (figures 5 et 6, tableau III) [6]. Cet essai incluait les patients quelle que soit l'histologie de la tumeur, mais comportait une sélection sur la présence d'une expression de PD-L1 par au moins 1 % des cellules tumorales, excluant donc les tumeurs n'exprimant pas le PD-L1. Le bénéfice du pembrolizumab est démontré, avec une médiane de survie globale de 10,4 (HR = 0,71 ; IC95 : 0,58-0,88 ; p = 0,0008) versus 12,7 (HR = 0,61 ; IC95 : 0,49-0,75 ; p < 0,0001) versus 8,5 mois, respectivement dans les groupes pembrolizumab 2 mg/­kg,­ 10 mg/kg et docétaxel. Le bénéfice était plus important en cas d'expression de PD-L1 par au moins 50 % des cellules tumorales (HR = 0,53 ; IC95 : 0,40-0,70), mais était également dans le groupe avec une expression de PD-L1 inférieure à 50 % (HR = 0,76 ; IC95 : 0,60-0,96). Les taux de réponse étaient doublés avec le pembrolizumab par rapport au docétaxel (18 versus 9 %). Avec l'inclusion d'une majorité de patients atteints d'un cancer bronchique de type non épidermoïde, la survie sans progression n'était pas significativement différente entre les 2 bras (6). Le pembrolizumab est aujourd'hui disponible en France dans cette indication, après l'obtention d'une ASMR IV par la commission de la transparence de la Haute Autorité de santé.

Résultats de l'essai princeps avec l'atézolizumab

L'atézolizumab, un anticorps anti-PD-L1, a été évalué en seconde ligne thérapeutique dans l'essai de phase III randomisé OAK, par rapport au docétaxel (7). Cet essai incluait des patients quelle que soit l'histologie tumorale, et sans sélection sur le statut PD-L1 dans les cellules immunes du stroma tumoral, avec toutefois une stratification sur ces 2 facteurs. Une première analyse des données, réalisée auprès des 850 premiers patients inclus (sur les 1 225 inclus au total), a mis en évidence une amélioration significative de la survie globale dans le groupe traité par atézolizumab, avec une médiane de 13,8 versus 9,6 mois (HR = 0,73 ; IC95 : 11,8-15,7 ; p = 0,0003), soit un gain en valeur absolue de 4,2 mois (figures 7 et 8). Les taux de réponse n'étaient pas différents entre les 2 bras (14 %), mais la durée de réponse était supérieure avec l'atézolizumab (16,3 versus 6,2 mois ; IC95 : 0,21-0,55).

Le bénéfice de l'atézolizumab était supérieur en cas d'expression de PD-L1, évaluée à la fois sur les cellules tumorales et les cellules immunes ; dans cette situation (463 patients sur les 850 inclus), la survie globale médiane était de 15,7 mois (IC95 : 12,6-18,0) dans le groupe atézolizumab. En l'absence d'expression de PD-L1, que cette absence d'expression soit évaluée sur les cellules tumorales uniquement (dans un sous-groupe de patients dont l'échantillon tumoral avait été réévalué pour l'expression de PD-L1 avec un anticorps Dako 22C3, utilisé dans l'essai KEYNOTE-010) ou sur les cellules tumorales et immunitaires (dans la population totale de l'essai, avec un anticorps Ventana SP142), le bénéfice de l'atézolizumab était également retrouvé (respectivement, 13,8 versus 9,6 mois sous docétaxel [HR = 0,75] ; 12,1 versus 7,3 mois [HR = 0,61]) [8]. L'atézolizumab est en cours d'évaluation par la commission de la transparence de la Haute Autorité de santé.

Profil de tolérance des immunothérapies

Dans les essais princeps, le nivolumab, le pembrolizumab et l'atézolizumab ont présenté un profil de tolérance meilleur que celui du docétaxel. Avec le nivolumab, on note 58 % d'événements indésirables, tous grades confondus, dont 7 % d'événements de grade ≥ 3 dans le groupe nivolumab, contre 86 % d'événements tous grades confondus dont 55 % de grade ≥ 3 dans le groupe docétaxel de l'essai CheckMate-017 (2). Des résultats similaires ont été observés dans la population non épidermoïde, avec 69 % d'événements indésirables de tous grades, dont 10 % d'événements de grade ≥ 3 dans le groupe nivolumab, contre 88 % d'événements tous grades confondus dont 54 % de grade ≥ 3 dans le groupe docétaxel (4, 5). Les profils de tolérance sont comparables pour le pembrolizumab et l'atézo­lizumab (6, 7).

En fait, le profil des événements indésirables sont différents de ceux observés avec la chimiothérapie. En effet, l'immunothérapie peut induire des effets auto-immuns, liés à la levée de l'inhibition des points de contrôle immunitaire (9). Dans les essais portant sur le nivolumab, on a retrouvé une diarrhée dans 8 % des cas (parfois liée à des colites inflammatoires), une éruption cutanée dans 8 % des cas, et des événements plus rares à type de pneumopathie interstitielle diffuse (de 3 à 5 % des cas), ou d'atteintes endocriniennes (hypothyroïdie chez 4 à 6 % des patients, hypophysites). Le délai de survenue était variable, et ces événements pouvaient apparaître à l'arrêt de l'immunothérapie. La prise en charge dépend du grade de la toxicité et repose sur une suspension de l'administration de l'immunothérapie et la mise en place d'un traitement par corticoïdes ; une interruption définitive du traitement n'était que rarement nécessaire, la plupart des événements étant résolutifs. Des algorithmes de prise en charge de ces toxicités ont été développés (9).

Quelle durée de traitement par immunothérapie en seconde ligne thérapeutique ?

Une première question est celle de la durée de traitement de l'immunothérapie. En effet, dans les essais thérapeutiques, le traitement était interrompu après une durée préspécifiée de 1 ou 2 ans. CheckMate 153 est une étude de cohorte, au sein de laquelle certains patients dont le cancer ne progresse pas à 1 an ont été randomisés entre la poursuite du traitement ou son arrêt, avec la possibilité de reprise en cas de reprogression tumorale (10). Les résultats suggèrent une survie sans progression du bras continu (poursuite du nivolumab) significativement supérieure à celle du bras arrêt du nivolumab à 1 an, avec des médianes non atteintes (dans le bras continu) versus 10,3 mois (dans le bras 1 an) et un taux de survie à 1 an de 65 versus 40 % (HR = 0,42). Mais ces données sont issues d'une analyse exploratoire et méritent d'être réévaluées par des essais randomisés.

Une seconde question est celle de la possibilité d'un traitement au-delà de la progression RECIST, car les modalités de progression sous immunothérapie sont complexes, avec un effet parfois retardé de l'effet du traitement, même si les pseudoprogressions sont plus rares que dans les mélanomes (11). Dans l'essai OAK testant l'atézolizumab, un bénéfice de survie globale était observé chez les patients poursuivant le traitement au-delà de la progression (12). Une attention particulière doit ainsi être portée en cas de discordance entre l'imagerie et la symptomato­logie clinique, avec la possibilité de poursuivre le traitement en cas de bénéfice clinique sous couvert d'une surveillance rapprochée des patients.

Les données des essais princeps sont-elles pertinentes en vie réelle ?

En France, le nivolumab a été disponible dans le cadre d'un programme d'autorisation temporaire d'utilisation entre février et septembre 2015, après la présentation des résultats des essais randomisés l'ayant comparé au docétaxel, avec un bénéfice en termes de survie globale. Au total, 1 946 patients ont été traités dans le cadre de ce programme. CLINIVO, de l'Intergroupe francophone de cancérologie thoracique (IFCT), est une étude rétrospective des caractéristiques et de l'évolution de 902 de ces patients, parmi lesquels 317 (35 %) étaient porteurs d'un carcinome épidermoïde et 585 (65 %) d'un adénocarcinome (13). Parmi les 815 patients ayant arrêté le nivolumab à la date d'analyse des données fin août 2017, après un suivi médian de 26 mois, 319 ont reçu un premier traitement post-nivolumab. L'étude confirme les résultats des essais randomisés avec le nivolumab conduits en deuxième ligne, avec un taux de réponse de 19 % et une survie globale médiane de 9,9 mois, ce malgré l'inclusion de patients recevant le nivolumab en ligne plus avancée : seuls 27 % des patients étaient traités en deuxième ligne, 32 % l'étaient en troisième ligne et 40 % en ligne plus tardive. La présence de métastases cérébrales était un facteur pronostique défavorable, alors même que l'efficacité du nivolumab était marquée par un taux de réponse de 16 % et une survie globale médiane de 7,1 mois. Le second facteur pronostique défavorable était le PS ≥ 2 : taux de réponse de 12 % et survie sans progression médiane de 3,4 mois. Le premier traitement post-nivolumab consistait en une chimiothérapie pour la plupart des patients, avec des monochimiothérapies par docétaxel, paclitaxel, gemcitabine, vinorelbine ou pémétrexed, ou un traitement par erlotinib. Au total, 24 % des patients ont reçu un traitement focal en plus du traitement systémique. Le taux de réponse au premier traitement post-nivolumab était de 16 %, avec une survie globale médiane de 7,8 mois.

Les données de l'étude IFCT CLINIVO formalisent, d'une part, la faible efficacité du nivolumab chez les patients ayant un PS ≥ 2, qui n'étaient d'ailleurs pas inclus dans les essais cliniques l'ayant évalué et, d'autre part, l'efficacité des traitements administrés après l'échec du nivolumab, marquée par une grande hétérogénéité dans les durées de traitement par rapport à la durée de traitement par nivolumab.

Conclusion

L'immunothérapie par inhibiteur du point de contrôle PD-1/PD-L1 est un standard thérapeutique en seconde ligne thérapeutique des cancers bronchiques non à petites cellules métastatiques. L'évaluation individuelle de son bénéfice par rapport à une chimiothérapie dans le contexte de la pratique clinique comporte à la fois la prise en compte d'éléments cliniques, principalement l'état général du patient, et l'expression de PD-L1 par les cellules tumorales, qui représente un facteur de sélection pour le traitement par pembrolizumab, et enrichit les chances de réponse pour le nivolumab, l'atézolizumab et le pembrolizumab, en fonction des seuils considérés. Avec l'utilisation de l'immuno­thérapie dès la première ligne, aujourd'hui pour les patients dont la tumeur exprime PD-L1 pour au moins 50 % des cellules tumorales avec le pembrolizumab, demain dans le contexte de combinaisons avec la chimiothérapie ou avec des agents ciblant le point de contrôle CTLA-4, la place de cette stratégie de seconde ligne sera à réévaluer dans le cadre de nouvelles stratégies thérapeutiques séquentielles.■


FIGURES

Références

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3. Rizvi NA, Mazières J, Planchard D et al. Activity and safety of nivolumab, an anti-PD-1 immune checkpoint inhibitor, for patients with advanced, refractory squamous non-small-cell lung cancer (CheckMate 063): a phase 2, single-arm trial. Lancet Oncol 2015;16:257-65.

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12. Gandara DR, Pawel JV, Sullivan RN et al. Impact of atezolizumab (atezo) treatment beyond disease progression (TBP) in advanced NSCLC: results from the randomized phase III OAK study. ASCO® 2017: abstr. 9001.

13. Girard N, Molinier O, Audigier-Valette C et al. IFCT-1502 CLINIVO: real-life experience with nivolumab in 600 patients (pts) with advanced non-small cell lung cancer (NSCLC). ESMO 2017: abstr. S1793.

Liens d'interêts

N. Girard déclare avoir des liens d’intérêts avec Hoffmann-La Roche, AstraZeneca, BMS.

auteur
Pr Nicolas GIRARD
Pr Nicolas GIRARD

Médecin
Pneumologie
Institut du thorax Curie-Montsouris, Paris
France
Contributions et liens d'intérêts

centre(s) d’intérêt
Pneumologie,
Oncologie thoracique
thématique(s)
Immunothérapie
Mots-clés