IRIS associé à la tuberculose au cours de l'infection par le VIH : état des lieux pour la pratique clinique

Les antirétroviraux (ARV) ont un impact bénéfique primordial chez les patients infectés par le VIH : leur prescription est indispensable au contrôle de la charge virale, permettant non seulement la diminution drastique de la transmission par voie sexuelle ou maternofœtale, mais également la reconstitution immunitaire, gage d'un effondrement de la morbimortalité liée aux maladies opportunistes et, in fine, d'une quasi-normalisation de l'espérance de vie. Néanmoins, cette restauration immunitaire peut s'accompagner de manifestations inflammatoires excessives et pathologiques, habituellement dirigées contre des agents pathogènes responsables d'infections opportunistes, à l'origine d'une morbidité parfois sévère pouvant même conduire au décès, regroupées sous l'acronyme IRIS (syndrome inflammatoire de reconstitution immunitaire). Cette entité clinique a été particulièrement étudiée au cours de la tuberculose chez les patients infectés par le VIH (1), même si elle n'est spécifique ni de la tuberculose (notamment la cryptococcose, et les mycobactéries atypiques en sont des pourvoyeuses classiques), ni de la restauration immunitaire sous ARV (puisque déjà décrite avant l'ère du sida au cours de la tuberculose et de la lèpre, et également dans d'autres contextes de réversion de déficits immuni­taires tels que le post-partum, la sortie d'aplasie après chimiothérapie, l'interruption d'immunosuppresseurs au décours d'allogreffe de moelle ou de maladies dysimmunitaires, la prescription d'inhibiteurs de checkpoints immunologiques, etc.). Depuis les premiers cas rapportés dans les années 1990, une littérature abondante a permis de mieux caractériser cette entité (1), même si de nombreuses questions restent encore non résolues.

Tentative de définition, et présentation clinique

Plusieurs critères font poser le diagnostic d'IRIS :

• la survenue de manifestations inflammatoires (cliniques, biologiques, morphologiques) caractérisées par leur mode d'installation aigu, exacerbé, atypique ;
  

• la relation temporelle entre l'apparition de ces manifestations et l'instauration d'un traitement ARV efficace (pouvant être mesuré par la magnitude de la baisse de la virémie ou de la remontée de la valeur absolue des lymphocytes T CD4 ou du ratio T CD4/CD8, mais pas obligatoirement) ;
  

• l'exclusion des autres causes d'aggravation de l'état clinique au décours des ARV (survenue d'une autre infection opportuniste, non-observance ou résistance aux antituberculeux, toxicité médicamenteuse des ARV ou des antituberculeux).
  

Devant l'absence de critères cliniques explicites et de marqueurs biologiques spécifiques, et devant l'hétéro­généité des cas rapportés, un groupe d'experts internationaux,  l'International Network for the Study of HIV-associated IRIS (INSHI) a établi en 2008 une définition consensuelle et assez souple des IRIS tuberculeux (2), dont un des principaux intérêts est d'être applicable également dans les pays du Sud, car ne nécessitant pas de critère biologique viro-­immunologique. On distingue ainsi 2 formes d'IRIS tuberculeux selon que le diagnostic de tuberculose est posé et son traitement antibiotique initié avant la mise sous ARV (“paradoxical TB-IRIS”), ou au décours immédiat de l'instauration des ARV (“unmasking TB-IRIS”).

L'IRIS survient de manière aiguë, dans les quelques jours à quelques semaines après le début des ARV. Bien que sa présentation soit polymorphe, le caractère inflammatoire est marqué, et peut se traduire par des signes généraux (fièvre élevée, altération de l'état général, syndrome inflammatoire biologique), et/ou par des signes d'atteinte d'organes, localisés ou diffus, volontiers abcédés ou nécrotiques, et avec parfois une traduction morphologique et/ou biolo­gique de l'inflammation (prise de contraste de lésions intracrâniennes, nécrose des adénopathies, caractère exsudatif des liquides biologiques de type sérite ou liquide cérébrospinal [LCS]).

Alors que la présentation initiale de la tuberculose était en cours d'amélioration sous antituberculeux, le paradoxical TB-IRIS se traduit par une rechute de la fièvre et de l'altération de l'état général, accompagnée d'une majoration de l'infiltrat parenchymateux pulmonaire ou de la fistulisation des adénopathies initiales, voire de l'apparition de nouvelles lésions parenchymateuses ou de nouvelles adénopathies nécrotiques, et même de la survenue de lésions extrapulmonaires de novo (ascite et/ou sérite exsudatives, hépatite granulomateuse, abcès froids musculaires ou des parties molles, ou, dans le cadre d'une méningite initiale, de l'aggravation de l'état neurologique avec apparition de tuberculome, hypertension intracrânienne par feutrage méningé, épidurite). Cela contraste avec la négativité habituelle des prélèvements microbiologiques réalisés au moment de la survenue du paradoxical TB-IRIS.

Lorsque le diagnostic de la tuberculose est posé après l'initiation des ARV, il peut s'agir d'une forme “banale” pour laquelle (1) soit les symptômes sont apparus après le début des ARV du fait de la persistance du déficit immunitaire, soit (2) les symptômes préexistaient avant l'instauration des ARV et étaient pauvres ou non spécifiques et n'ont pas permis de poser le diagnostic avant. La présentation de la tuberculose peut être “atypique” du fait de son mode d'installation aigu et particulièrement inflammatoire, voire sévère (adénopathies nécrotiques, miliaire hypoxémiante, atteinte neuro­méningée), apparaissant de novo, ou démasquant une forme infraclinique ou paucisymptomatique ou bien non diagnostiquée avant l'initiation des ARV. C'est cette forme inflammatoire et aiguë de tuberculose diagnostiquée après l'initiation des ARV qui est ainsi qualifiée de “unmasking TB-IRIS”.

Facteurs de risque, incidence

L'incidence de l'IRIS tuberculeux est très variable selon les études (de 2 à 54 % !), ce qui reflète les difficultés de standardisation du diagnostic de cette entité, de discrimination des 2 formes (paradoxical versus unmasking), ainsi que les différences de distribution des facteurs de risque d'IRIS et de tuberculose dans les populations analysées au moment où les ARV sont initiés.

Comme pour les autres infections opportunistes, des facteurs de risque “classiques” sont identifiés dans la survenue des paradoxical TB-IRIS (1), qu'ils soient liés à l'hôte (à l'initiation des ARV, profondeur de la lymphopénie T CD4 avec un cut-off autour de 50 à 100/mm³, et une charge virale plasmatique VIH très élevée, classiquement supérieure à 5 log­/ml), liés à la présentation de l'infection (notamment le caractère disséminé de la tuber­culose, ainsi que la présence d'hémo­cultures positives ou de positivité de la culture du LCS), ou liés à la réponse au traitement ARV (magnitude et vitesse de décroissance de la charge virale plasmatique et, dans certaines études, magnitude de la reconstitution des lymphocytes T CD4). Bien que peu d'études (3) aient analysé spécifiquement les facteurs de risque de unmasking TB-IRIS parmi les patients initiant les ARV, certaines caractéristiques ont été rapportées telles que la profondeur du déficit immunitaire, l'existence d'une tuberculose subclinique non traitée et l'absence de prophylaxie par isoniazide (INH) dans les pays du Sud.

Délai d'instauration du traitement ARV

L'impact du délai d'instauration du traitement ARV sur le risque de survenue de paradoxical TB-IRIS est bien démontré : plus le délai est bref et plus le risque s'accroît. Plusieurs grands essais randomisés prospectifs ont permis d'évaluer ce risque en fonction du délai d'initiation des ARV et du taux de lymphocytes T CD4, et surtout de le mettre en balance avec le surcroît de mortalité lié à un retard d'initiation des ARV. Les études SAPIT (4), CAMELIA (5) et STRIDE (6) ont été réalisées en Afrique sub­saharienne et en Asie du Sud-Est chez des patients très profondément immunodéprimés, et ont évalué l'impact sur la survie et le risque de survenue d'un événement sida d'une part, et sur le risque d'IRIS d'autre part, de délais d'initiation brefs ou retardés des ARV par rapport aux antituberculeux. Dans ces essais, l'initiation précoce des ARV chez des patients ayant un taux de CD4 < 50/mm³ et une atteinte pulmonaire s'est accompagnée d'un risque accru d'IRIS, mais cela a été contrebalancé par un bénéfice en termes de survie et d'événement classant sida. Dans un essai prospectif randomisé (7) conduit en Afrique australe chez 1 675 patients porteurs d'une tuberculose bacillifère et ayant un taux de lymphocytes T CD4 élevés > 220/mm³, il n'y a pas eu de différence en termes de mortalité ou d'échec du traitement antituberculeux, ni en termes de survenue d'IRIS (10 %), que les ARV aient été initiés soit précocement (après 2 semaines), soit très tardivement (après la fin des 6 mois de traitement antituberculeux), et, ce, quelle que soit la strate de lymphocytes T CD4 (entre 220 et
350/mm³ ou > 350/mm³). Enfin, un dernier essai (8) a évalué le délai d'initiation des ARV (dans les 7 jours ou 2 mois après le début des antituberculeux) chez 253 patients atteints de méningite tuberculeuse. Le taux médian de lymphocytes T CD4 était de 
41/mm³. Les patients recevaient une corticothérapie en plus du traitement antituberculeux. Il n'y a pas eu de bénéfice, en termes de survie, dans le groupe où les ARV ont été initiés rapidement et, au contraire, il y a eu un surcroît d'effets indésirables graves (sans qu'il soit précisé clairement par les auteurs s'il s'agissait d'IRIS neurologiques).

Rôle du 3^e agent

Enfin, il existe des données contradictoires concernant le rôle éventuel du choix du troisième agent (inhibiteur d'intégrase ou maraviroc versus “anciennes” classes à savoir inhibiteurs de protéase [IP] boostées et inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse [INNTI]) sur l'accroissement du risque de TB-IRIS. Deux essais randomisés prospectifs ont permis de montrer qu'il n'y avait pas de réduction du risque d'IRIS ou de mortalité à l'intensification d'un traitement ARV optimisé par du maraviroc. L'étude CADIRIS (9), menée au Mexique et en Afrique du Sud, a étudié le risque d'IRIS et le taux de mortalité chez 276 patients naïfs initiant les ARV, avec ou sans intensification par maraviroc. À Baseline, 24 % des patients étaient traités pour une tuberculose, la médiane du taux de lymphocytes T CD4 et celle du taux de la charge virale plasmatique étaient respectivement de 36/mm³ et de 5,3 log/ml.
Chez ces patients lourdement immuno­déprimés, il n'a pas été mis en évidence de différence en termes de survenue d'IRIS (24 versus 23 %), d'IRIS sévère (5 versus 7 %), de TB-IRIS (7 versus 10 %), tant dans leur forme paradoxical (6 versus 7 %) que unmasking (2 versus 3 %), ni en termes de mortalité (5 versus 3 %). L'essai OPTIMAL (10), ANRS 146, conduit en France, en Italie et en Espagne, a porté sur le risque de morbidité sévère estimée sur un critère composite (IRIS, décès, événement grave classant sida et non classant sida), chez 409 patients naïfs ayant un taux de lymphocytes T CD4 < 200/mm³ initiant un traitement avec ou sans intensification par maraviroc. Chez ces patients dont la médiane du taux de lymphocytes T CD4 et celle du taux de la charge virale plasmatique étaient respectivement de 80/­mm³ et de 5,4 log/ml, il n'a pas été mis en évidence de différence entre les 2 bras, mais la tuberculose était un critère d'exclusion, ce qui peut constituer un biais d'inclusion.

IRIS et infections associées

Deux études rétrospectives conduites sur des cohortes prospectives, respectivement ATHENA (11), aux Pays-Bas, et DAT'AIDS des bases Nadis^® (12), en France, ont montré que le risque d'IRIS sévère était accru chez des patients profondément immuno­déprimés dans les premiers mois suivant l'initiation d'un traitement ARV comprenant un inhibiteur de l'intégrase (INI). Une troisième étude, analysant post hoc un essai randomisé prospectif, n'a pas retrouvé de telles associations.

Étude ATHENA

Dans l'étude néerlandaise (11), ont été inclus tous les patients naïfs ayant initié un traitement ARV à partir de 2009 (date de mise sur le marché du raltégravir), avec un taux de lymphocytes T CD4 < 200/mm³ et un événement clinique parmi une infection opportuniste (pneumocystose, toxoplasmose, Kaposi, cytomégalovirus, cryptococcose, mycobactérie, leucoencéphalopathie multifocale progressive) avant ou après le début des ARV, et/ou une corticothérapie dans les 12 mois suivant l'initiation des ARV, et/ou décédés dans les 12 mois suivant l'initiation des ARV. Ces critères avaient été choisis par les investigateurs pour permettre d'identifier un nombre accru d'IRIS sévères. Parmi les 369 patients inclus, 69 ont été exposés à un INI et avaient des valeurs médianes de taux de lymphocytes T CD4 et de la charge virale plasmatique de 36/mm³ et 447 000 copies/ml respectivement, alors que les 300 patients sans INI avaient des valeurs de 30/mm³ et 257 000 copies/ml.
Le nombre ­d'infections à mycobactéries a été de 18,8 % chez les patients sous INI et de 10,7 % chez les autres. L'incidence des IRIS a été de 20 % dans l'étude, et le risque d'IRIS a été accru parmi les patients sous INI (38 versus 16 %). Il a été mis en évidence un risque accru de corticothérapie et une tendance à un risque accru d'hospitalisation dans l'année suivant l'initiation des ARV parmi les patients exposés aux INI (23 versus 13 % et 57 versus 45 %, respectivement), mais pas de risque accru de décès. En analyse multivariée, la prescription d'un INI a été un facteur indépendant de risque d'IRIS dans cette population de patients (OR = 2,6). Néanmoins, il n'est pas précisé la répartition des tuberculoses diagnostiquées avant ou après l'initiation des ARV, ni la fréquence des unmasking et paradoxical TB-IRIS. Par ailleurs, le maniement plus pratique des INI chez les patients co-infectés par le VIH et la tuberculose peut constituer un biais de prescription dont il faut tenir compte pour interpréter les résultats de cette étude rétrospective.

Étude DAT'AIDS

Dans l'étude française (12), ont été inclus tous les patients naïfs avec un taux de lymphocytes T CD4 < 200/mm³ ayant initié un traitement ARV entre janvier 2010 et décembre 2015. Le critère de jugement principal était la survenue d'un IRIS ayant justifié une hospitalisation dans les 6 mois suivant l'initiation des ARV, afin de restreindre l'analyse aux cas les plus sévères. Parmi les 2 287 patients inclus, 398 (12 %) ont été exposés à un INI et avaient des valeurs médianes de taux de lymphocytes T CD4 et de la charge virale plasmatique de 34/mm³ et 5,3 log/ml,
respectivement, alors que les 1 889 patients sans INI avaient des valeurs de 84/mm³ et 5,2 log/ml (non significatif, mais p = 0,06). L'incidence des IRIS a été faible dans cette étude (41 cas soit 1,8 %). La forme de l'IRIS a été paradoxical dans 46 % des cas, et unmasking dans 54 % des cas. La tuberculose et les infections à Mycobacterium avium complex (MAC) ont été imputées dans 29,3 et 24,3 % des cas d'IRIS respectivement, mais la répartition des formes unmasking versus paradoxical n'a pas été décrite pour la tuberculose. Le risque d'IRIS a été accru parmi les patients sous INI (38 versus 16 %). L'effectif de TB-IRIS a été faible dans les 2 groupes (5 versus 7), ne permettant pas de mettre en évidence une différence. Les données de l'essai OPTIMAL ANRS 146 (cf. supra) ont été analysées de nouveau dans le but de comparer l'impact des INI sur le risque de survenue d'IRIS. Il y a eu 26 IRIS, mais aucune association n'a pu être mise en évidence entre la prescription d'un INI et le risque de survenue d'un IRIS dans cette population de patients très immunodéprimés. Pour mémoire, la tuberculose était un critère
d'exclu­sion dans cette étude.

À la différence des études menées sur les cohortes néerlandaise et française, 2 essais prospectifs (REALITY [13] et INSPIRING [14]) n'ont pas montré de surrisque de TB-IRIS chez des patients sous INI.

Étude REALITY

REALITY, conduit en Afrique de l'Est chez 1 805 patients profondément immunodéprimés et naïfs de traitement ARV, est un essai randomisé ouvert multicentrique dont l'objectif est d'évaluer simultanément l'intensification par raltégravir d'un traitement ARV standard et l'élargissement de la prophylaxie standard anti-PCP par une prophylaxie renforcée avec INH, fluconazole, azithromycine et albendazole. La valeur médiane du taux de lymphocytes T CD4 et celle de la charge virale étaient de 37/mm³ et 249 770 copies/ml. À l'inclusion, le diagnostic de tuberculose était retenu chez 15 % des patients, et le traitement antituberculeux, instauré chez 12,3 %. Le diagnostic de cryptococcose et de candidose était retenu chez 1,4 % et 5,5 % des patients respectivement, et le fluconazole prescrit chez 8,3 %. À S48, le nombre de décès a été de 225 patients (12,4 %), le nombre d'IRIS a été de 175 (9,7 %), dont 107 cas de TB-IRIS et 31 cas d'IRIS sur cryptococcose, et un nouveau cas de tuberculose a été découvert chez 156 patients. Il y a eu 67 cas d'IRIS fatals (soit 20,8 % des décès), dont 41 TB-IRIS, survenant en médiane 4 semaines après l'initiation des ARV. Dans le bras avec élargissement de la prophylaxie, la mortalité a été moindre (11 versus 14,4 %), ainsi que le nombre de nouveaux cas de tuberculose (7,1 versus 10,2 %) et de cryptococcose (1 versus 2,6 %), et que le nombre d'IRIS (7,4 versus 12 %). Il a également été noté une tendance à un nombre plus faible d'IRIS fatals. En revanche, dans le bras avec intensification par raltégravir, alors que l'obtention d'une charge virale indétectable était plus rapide, et que la moyenne du gain de lymphocytes T CD4 était plus élevée à S48 que dans le bras avec traitement ARV standard, la mortalité à S48 a été similaire, ainsi que la mortalité par IRIS (4 versus 3,4 %), le nombre de cas d'IRIS (9,9 versus 9,5 %) et celui de cas de TB-IRIS (5,9 versus 6 %). En analyse multivariée, les facteurs de risque associés à la survenue d'un IRIS ont été l'absence de prophylaxie élargie, un taux de lymphocytes T CD4 diminué, et l'existence d'une tuberculose à l'inclusion, mais pas l'intensification du traitement ARV par raltégravir.

Étude INSPIRING

L'essai INSPIRING vise à évaluer l'efficacité virologique du dolutégravir en comparaison de l'efavirenz, et sa pharmacocinétique à double dose avec la rifampicine, ainsi que son impact sur le risque de paradoxical TB-IRIS, dans une popu­lation de 113 patients infectés par le VIH atteints de tuberculose. Les valeurs médianes de taux de lymphocytes T CD4 et de la charge virale plasmatique étaient de 206/mm³ et 5,2 log/ml. La localisation de la tuberculose était quasi exclusivement pulmonaire (96,4 %). Le nombre de cas de paradoxical TB-IRIS a été faible et non différent dans les 2 groupes : 4 dans chaque groupe (soit 6 % sous dolutégravir versus 9 % sous efavirenz).

Prise en charge des paradoxical TB-IRIS, prévention des paradoxical et des unsmasking TB-IRIS

CAT devant la survenue d'un paradoxical TB-IRIS

Les IRIS d'intensité modérée sont généralement spontanément résolutifs en quelques semaines. En dehors de formes neurologiques graves menaçant le pronostic vital, il est généralement admis qu'il n'y a pas lieu d'interrompre les ARV. Aucun essai d'interruption des ARV n'a d'ailleurs été conduit. Un seul essai (15) évaluant l'intérêt d'une corticothérapie par voie générale a été conduit en Afrique du Sud chez 111 patients présentant un paradoxical TB-IRIS de sévérité moyenne (les détresses respiratoires et les formes neurologiques constituaient des critères d'exclusion). Les patients qui ont reçu 1,5 mg/kg de prednisone pendant 15 jours puis 0,75 mg/kg pendant 15 jours ont eu une résolution plus rapide des symptômes et une durée plus courte d'hospitalisation, sans surcroît d'infections graves. En l'absence d'essai mené sur le bénéfice de la corticothérapie dans les formes graves, il est difficile de transposer les résultats de cet essai aux patients présentant un IRIS grave. Néanmoins, la plupart des équipes utilisent dans cette situation une corticothérapie par voie générale, voire dans des cas exceptionnels de la thalidomide ou des anti-TNF alpha, rendus nécessaires du fait de la particulière gravité du tableau ou de la rechute de l'IRIS lors des tentatives de sevrage en corticoïdes.

Comment limiter le risque de survenue d'un paradoxical TB-IRIS ?

La prévention des paradoxical TB-IRIS consiste en plusieurs points. Le traitement antituberculeux doit être adapté à la sensibilité de la souche, afin qu'une réduction de l'inoculum et une réponse clinique puissent être observées avant l'initiation des ARV. Le délai d'instauration des ARV, après le début des antituberculeux, doit tenir compte du taux de lymphocytes T CD4 et de la présentation clinique. Du fait du risque élevé et de la gravité des formes neurologiques de TB-IRIS, il est recommandé d'attendre 4 à 8 semaines dans les méningites tuberculeuses. Pour les formes sans atteinte neuroméningée chez des patients préentant un taux de lymphocytes T CD4 < 50/mm³, le retard à l'initiation des ARV entraîne un risque accru de mortalité qui surpasse le risque d'IRIS, et les recommandations sont d'instaurer les ARV vers J15. Dans les autres formes non neurologiques, chez des patients avec un taux de lymphocytes T CD4 > 50/mm³, il est proposé d'initier les ARV entre J15 et J30 (une étude a même montré qu'il n'y avait pas de risque à attendre plusieurs mois chez des patients avec un taux de T CD4 > 220/mm³). Quant au choix du troisième agent antirétroviral, la prescription de maraviroc ne semble pas réduire l'incidence des paradoxical TB-IRIS, et les données d'essais prospectifs menés dans les pays du Sud chez des patients lourdement immunodéprimés (REALITY, raltégravir) ou chez des patients avec une localisation parenchymateuse pulmonaire et peu immunodéprimés (INSPIRING, dolutégravir) ne démontrent pas d'augmentation du risque de paradoxical TB-IRIS sous INI. Néanmoins, l'analyse rétrospective de 2 cohortes européennes, bien que n'étudiant pas spécifiquement le risque de paradoxical TB-IRIS, semble en faveur d'un risque accru d'IRIS sévère au décours de l'initiation des INI, ce qui incite les cliniciens à rester particulièrement vigilants. Enfin, un essai randomisé (16) a été conduit en Afrique du Sud chez 240 patients infectés par le VIH et présentant une tuberculose, évaluant l'intérêt d'une corticothérapie par voie générale prescrite de manière concomitante aux ARV (prednisone 40 mg pendant 15 jours puis 20 mg pendant 15 jours) pour prévenir le risque de paradoxical TB-IRIS. Dans cette population immunodéprimée (médiane du taux de lymphocytes T CD4 = 51/mm³), et ayant commencé les ARV en moyenne 16 jours après le début des antibiotiques, il a été observé une réduction de 30 % de l'incidence de l'IRIS (32,5 versus 46,7 %), sans surrisque infectieux ou d'événement grave. Néanmoins, une étude réalisée en Afrique du Sud (17) chez 34 patients atteints de tuberculose neuroméningée a montré qu'un IRIS était survenu chez 16 d'entre eux à la suite de l'initiation des ARV, alors qu'ils avaient tous reçu une corticothérapie concomitante au début des antituberculeux. À ce jour, il n'y a donc pas d'autre intervention efficace pour prévenir les formes neurologiques de paradoxical TB-IRIS que de retarder le début des ARV.

Comment réduire le risque de survenue de unmasking TB-IRIS ?

La prévention des unmasking TB-IRIS passe par l'initiation des ARV à un stade le moins avancé possible, car une valeur très basse de lymphocytes T CD4 est un facteur de risque essentiel de survenue des unmasking TB-IRIS. Une des questions encore sans réponse dans les pays de forte endémie tuberculeuse est d'identifier quelle est la meilleure stratégie avant d'initier les ARV : implémentation de nouveaux outils de screening plus performants (Xpert®­, antigénurie lipoarabinomannane [LAM]) pour dépister et traiter les patients avec une tuberculose infraclinique, prophylaxie par INH, ou traitement antituberculeux empirique systématique. En l'absence de tuberculose maladie, le bénéfice de la prophylaxie par INH a été clairement démontré dans les pays du Sud, aussi bien chez des patients profondément immuno­déprimés (REALITY, TEMPRANO) que chez des patients avec un déficit immunitaire moins avancé (TEMPRANO). Il semble que le traitement empirique systématique n'apporte pas de bénéfice par rapport aux stratégies auxquelles il a été comparé. L'essai STATIS (18) a été mené chez 1 050 patients africains et asiatiques naïfs d'ARV et profondément immunodéprimés (médiane du taux de lymphocytes T CD4 = 30/mm³) et a comparé le risque de décès dans 2 bras : traitement anti-BK systématique à l'initiation des ARV versus dépistage renforcé de la tuberculose par Xpert® + test LAM urinaire + radio de thorax et traitement des seuls patients dépistés. Il n'a pas été observé de différence en termes de probabilité de décès entre les 2 bras ; en revanche, les patients sous traitement antituberculeux ont eu plus fréquemment des effets indésirables de grade 3-4. L'essai REMEMBER (19) a, quant à lui, été conduit en Afrique, au Brésil, en Haïti et en Inde, et a permis de comparer la prophylaxie par INH à un traitement anti-BK empirique chez 850 patients infectés par le VIH, dont la médiane de lymphocytes T CD4 était de 18/mm³, et chez qui la tuberculose avait été recherchée et exclue au préalable (examen clinique, radio de thorax, examen des crachats, et Xpert®). À S24, il n'y a pas eu de réduction de mortalité par la stratégie de traitement empirique. Curieusement, il y a eu plus de cas de tuberculose incidents dans le groupe traitement empirique (31 cas versus 18). Parmi les 49 cas incidents, 19 ont été considérés comme des IRIS, dont 18 unmasking (8 dans le groupe traitement empirique et 10 dans le groupe prophylaxie), et 1 cas de tuberculose mal dépistée à l'inclusion et à l'origine d'un cas de paradoxical TB-IRIS.

Conclusion

Le concept du paradoxical TB-IRIS a été clarifié et est désormais bien connu par les cliniciens. La gestion des formes graves, notamment neurologiques, reste néanmoins un défi. La forme unmasking TB-IRIS est plus problématique pour les patients originaires d'un pays de haute endémie tuberculeuse, et les efforts de prévention de cette entité doivent se focaliser sur la définition des meilleurs moyens de dépister les patients à risque afin de leur faire bénéficier de stratégies préventives efficaces.■