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Analyses de la littérature

Mis en ligne le 01/02/2001

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Les diurétiques thiazidiques seraient-ils des traitements de l’ostéoporose ? D’importantes études épidémiologiques, prospectives ou cas-témoins, ont démontré que l’utilisation de diurétiques thiazidiques (DTz) est associée à une augmentation de la densité osseuse et à une réduction du risque de fracture du fémur dans les deux sexes. Seuls deux essais randomisés, l’un chez 63 femmes en périménopause (Transbol et al. Metabolism 1982 ; 31 : 383-6), l’autre chez 113 femmes ménopausées hypertendues (Wasnich et al. Osteoporos Int 1995 ; 5 : 247-51), suggèrent un effet protecteur de ces traitements sur la perte osseuse à la ménopause. LaCroix et al. ont donc étudié l’effet de deux faibles doses de DTz chez des sujets âgés des deux sexes en bonne santé et normotendus. L’étude, randomisée en double aveugle, a été menée pendant trois ans chez 320 sujets de 60 à 79 ans demeurant dans l’État de Washington (1). Un groupe a reçu 12,5 mg/j d’hydrochlorothiazide, le second 25 mg/j et le troisième un placebo. L’évaluation a porté sur la mesure de la densité osseuse par absorptiométrie biphotonique aux rayons X au rachis, au col du fémur et au corps entier, sur l’évolution des marqueurs du remodelage osseux, sur l’incidence des chutes, des fractures cliniques et radiologiques. À 3 ans, la différence de densité osseuse à la hanche a été de 0,79 % pour le groupe 12,5 mg et de 0,92 % pour le groupe 25 mg comparativement au placebo (p = 0,03). Pour le rachis, la différence a été de 0,82 % pour le groupe 25 mg (p = 0,12). Cette étude suggère donc un effet protecteur des faibles doses de DTz sur la perte osseuse fémorale chez le sujet âgé en bonne santé. L’autre étude randomisée, menée par Reid et al. (2), a porté sur 185 femmes ménopausées normales. L’hydrochlorothiazide (50 mg/j) a été comparée au placebo ; l’étude était d’une durée de deux ans. Contrairement à l’étude de LaCroix et al., il n’a pas été retrouvé de différence significative de densité osseuse au col fémoral (l’effet étant également négatif au rachis). Les seuls effets positifs constatés portaient sur le radius et le corps total. Le remodelage osseux était diminué dans le groupe DTz, sans effet sur les taux de parathormone. Le traitement a été généralement bien toléré. Au total, ces deux études confirment que les DTz ont un effet préventif modeste sur la perte osseuse corticale. Leur utilisation en monothérapie dans le traitement de l’ostéoporose n’est vraisemblablement pas réaliste. E. Thomas, hôpital Lapeyronie, Montpellier
  1. Low-dose hydrochlorothiazide and preservation of bone mineral density in older adults. A randomized, double-blind, placebo controlled trial.
    LaCroix AZ, Ott SM, Ichikawa L, Scholes D, Barlow WE. l Ann Intern Med 2000 ; 133 : 516-26.
  2. Hydrochlorothiazide reduces loss of cortical bone in normal postmenopausal women : a randomized controlled trial.
    Reid IR, Ames RW, Orr-Walker BJ et al. l Am J Med 2000 ; 109 : 362-70.
Boule de cristal dans l’arthrite chronique juvénile systémique L’arthrite chronique juvénile (ACJ) à début systémique évolue dans 15 à 37 % des cas vers une atteinte articulaire destructrice. Dans une étude précédente, la présence d’une fièvre et/ou de symptômes systémiques, ainsi qu’une thrombocytose à plus de 600 g/l à six mois d’évolution, étaient prédictives d’une polyarthrite destructrice. La présente étude avait pour but de déterminer si ces mêmes facteurs prédisaient le devenir fonctionnel des patients, apprécié grâce au score HAQ validé pour les enfants (CHAQ). Le recrutement a été effectué entre 1980 et 1994 dans trois centres (Halifax, Toronto, Ottawa) selon les critères ACR d’ACJ à début systémique. Les patients à haut risque évolutif ont été définis grâce aux critères ci-dessus lors de la visite 6 mois après le diagnostic. Le recueil du CHAQ a eu lieu entre 1996 et 1997. Un score >= 0,75 définissait un handicap modéré à sévère, et donc une mauvaise évolution sur le plan fonctionnel. Cent vingt-deux patients ont été inclus, dont 111 (91 %) étaient analysables (51 garçons, 60 filles). Le suivi moyen a été de 7,7 ± 3,7 ans. Vingt-six patients ont eu un mauvais devenir fonctionnel (2 décès dus à l’ACJ elle-même et 24 avec un CHAQ >= 0,75). La classification des patients à six mois d’évolution en groupes de risque a pu être faite pour 104 patients (7 n’ont pas eu de mesure des plaquettes à six mois). Le risque relatif (RR) d’avoir un mauvais devenir fonctionnel à terme était significativement plus élevé dans le groupe classé à six mois comme ayant un mauvais pronostic (n = 24) : RR = 3,3 (IC 95 % : 1,73-6,43 ; p = 0,0004). Ce résultat était encore plus marqué dans la cohorte de patients suivis pendant plus de dix ans avec un RR = 4,3 (1,82-10,29 ; p = 0,006), résultat en partie expliqué par la moindre fréquence de traitement par méthotrexate que dans les autres groupes à durée de suivi plus courte. La sensibilité de ces critères pronostiques était de 50 % et la spécificité de 85 %. Le risque relatif d’avoir un mauvais devenir fonctionnel était significativement plus élevé dans le groupe de patients ayant reçu des traitements de fond dans les deux premières années d’évolution (RR = 2,24 quel que soit le traitement de fond, RR = 3,2 en cas de traitement par méthotrexate, et RR = 2,96 en cas d’autre traitement). L’analyse multivariée ne permet de retenir comme significativement prédictifs du mauvais devenir fonctionnel que les trois critères utilisés jusqu’à présent, à l’exclusion de tous les autres facteurs étudiés, y compris l’âge au moment du diagnostic. Même si cette étude n’est pas vraiment prospective et porte sur un nombre relativement restreint de patients, elle confirme que la présence d’une fièvre et/ou l’usage d’une corticothérapie et une thrombocytose >= 600 g/l après six mois d’évolution dans l’ACJ systémique constituent bien des facteurs de mauvais pronostic, aussi bien en termes de survenue d’une polyarthrite destructrice que de handicap fonctionnel. Ces facteurs de risque restent tout aussi valables, même en cas de traitement précoce, notamment par le méthotrexate. Cependant, ces critères sont peu sensibles (50 %), ce qui veut dire qu’un patient sur deux dont l’évolution a été défavorable a échappé à cette classification et, théoriquement, n’aurait donc pas bénéficié d’une thérapeutique agressive précoce. Dans le groupe de patients identifiés comme étant à haut risque, il sera important de faire une analyse prospective de l’effet du méthotrexate commencé pendant les deux premières années d’évolution de la maladie. C. Bologna, Mende
Early predictors of poor functional outcome in systemic-onset juvenile rheumatoid arthritis.
Spiegel LR, Schneider R, Lang BA et al. l Arthritis Rheum 2000 ; 43 : 2402-9.
Escherichia coli au secours des arthrites... Plusieurs données de la littérature suggèrent que la modulation de la flore intestinale est susceptible, essentiellement par des mécanismes immunologiques d’induction de tolérance, d’améliorer les arthrites chroniques. L’équipe d’Utrecht apporte ici une démonstration convaincante d’un tel effet sur un modèle animal de polyarthrite, l’arthrite à adjuvant induite chez le rat. La modulation de la flore s’est faite par l’administration orale de vancomycine, antibiotique bactéricide vis-à-vis des bactéries à Gram +, mais sans effet direct sur les Gram –, qui, de plus, n’est pas résorbé et qui est donc dépourvu de tout effet “systémique” direct. Les rats traités par vancomycine orale 4 jours avant l’apparition des signes cliniques dans ce modèle et pendant 10 jours ont eu des arthrites en même temps que les rats témoins, mais l’intensité de leurs signes cliniques a été nettement diminuée ; ainsi le score d’activité cumulée de la maladie a été réduit de 45,9 ± 5 à 16,4 ± 2,7 (p < 0,001). Quels sont les mécanismes de cet effet “antiarthritique” d’un antibiotique administré par voie orale, mais non résorbé ? Les auteurs ont tout d’abord montré qu’il y avait bien chez les rats traités une modification importante de leur flore digestive, en objectivant une quantité beaucoup plus importante de Escherichia coli (E. coli) dans l’iléon des rats traités. C’est bien cette prolifération de E. coli qui paraît impliquée dans l’effet “thérapeutique” observé pour deux raisons expérimentales. La première est que le score d’activité clinique est apparu statistiquement corrélé (corrélation négative) à la densité de E. coli iléales. La seconde est que l’administration supplémentaire de colistine et tobramycine, bactéricides sur E. coli, a annulé les effets de la vancomycine sur la prolifération de E. coli, mais aussi ses effets positifs sur les arthrites. Comment la prolifération intestinale de E. coli peut-elle médier ces effets articulaires ou, plus globalement, des effets immunologiques à distance de l’intestin, puisque les auteurs ont observé les mêmes effets thérapeutiques de la vancomycine dans un autre modèle de maladie auto-immune, l’encéphalite allergique expérimentale ? Les auteurs ont montré qu’il ne s’agissait pas d’un mécanisme d’augmentation réactionnelle de sécrétion de corticostérone, ni d’une modification des principales fonctions des lymphocytes T spléniques. En s’appuyant sur plusieurs publications récentes, sont envisagés, isolément ou en association, un mécanisme d’induction de tolérance par les heat shock proteins bactériennes, une activation des cellules dendritiques de la muqueuse intestinale par les lipopolysaccharides (LPS) bactériens, susceptible de rétablir la tolérance au soi à distance, ou encore un effet d’immunosuppression T médié par une augmentation de PGE2 dans la muqueuse, elle-même induite par les LPS. Voilà qui relance vigoureusement l’approche de la modulation de la flore bactérienne intestinale, en particulier par certains antibiotiques, dans le traitement des rhumatismes inflammatoires chroniques. P. Claudepierre, hôpital Henri-Mondor, Créteil
Oral antibiotics as a novel therapy for arthritis. Evidence for a beneficial effect of intestinal Escherichia coli.
Nieuwenhuis EES, Visser MR, Kavelaars A et al. l Arthritis Rheum 2000 ; 43 : 2583-9.
Les traumatismes du genou et de la hanche augmentent-ils le risque d’arthrose ? Les traumatismes du genou et de la hanche sont considérés comme des facteurs prédisposant à l’arthrose secondaire. En fait, ces données sont issues essentiellement d’études transversales ou cas-témoins. Gelber et al. ont mené une étude prospective utilisant une cohorte d’étudiants en médecine de l’Université Johns Hopkins de Baltimore. À l’entrée de la période d’observation, les 1 337 étudiants avaient 22 ans en moyenne. Les traumatismes et les taux d’incidents d’arthrose ont ensuite été répertoriés par questionnaire. L’arthrose, suspectée par les symptômes, a été confirmée par radiographie. Après un suivi moyen de 36 ans, 141 patients se sont plaints du genou ou de la hanche, parmi lesquels 96 ont développé une arthrose. À l’âge de 65 ans, l’incidence cumulative d’arthrose du genou était de 13,9 % chez ceux qui avaient subi un traumatisme de cette articulation pendant l’adolescence versus 6 % en l’absence de traumatisme. Chez ceux qui ont eu un traumatisme en début d’étude ou au cours du suivi, le risque relatif d’arthrose était de 5,17 pour le genou (IC : 3,07-8,71) et de 3,50 pour la hanche (IC : 0,84-14,69). Cette étude prospective confirme donc les données des études transversales. Cette population à risque d’arthrose devrait faire l’objet de mesures préventives, comme, par exemple, éviter les sports ou activités professionnelles entraînant une surcharge articulaire. E. Thomas, hôpital Lapeyronie, Montpellier
Joint injury in young adults and risk for subsequent knee and hip osteoarthritis.
Gelber AC, Hochberg MC, Mead LA et al. l Ann Intern Med 2000 ; 133 : 321-8.
Un explosif pour l’os ! La nitroglycérine, autrement dit la trinitrine, est un donneur de NO. NO est un régulateur du remodelage osseux freinant la résorption ostéoclastique, prévenant la perte osseuse après ovariectomie ou corticothérapie chez le rat. L’effet osseux des estrogènes est partiellement médié par le NO synthétisé par l’ostéoblaste, d’où l’idée d’utiliser un donneur de NO pour prévenir la perte osseuse. L’étude rapportée comporte une petite série de 16 patientes, jeunes (36 à 45 ans), récemment ovariectomisées (moins d’un mois), traitées par 15 mg de trinitrine percutanée en pommade (c’est l’équivalence d’une dose de Lénitral® percutanée) ou un estrogène (Prémarin® 0,625 mg/j), avec suivi densitométrique de 12 mois et dosage des marqueurs osseux. Il n’y a pas de modification de densité osseuse au niveau lombaire ou fémoral dans les deux groupes, ce qui veut dire que les deux traitements empêchent de manière comparable la perte osseuse rapide habituellement observée après ovariectomie (4 à 8 % la première année). Le mécanisme d’action des deux produits est légèrement différent : trinitrine et estrogènes diminuent de manière comparable les marqueurs de résorption, mais NO augmente en plus les marqueurs de formation. La tolérance de la trinitrine a été excellente (en particulier, pas de céphalée), la dose étant moindre que celle utilisée dans les maladies coronariennes. Toutefois, la fréquence des bouffées de chaleur est plus élevée dans le groupe trinitrine : non-diminution par rapport à l’efficacité des estrogènes ? Ou augmentation en raison d’effets vasodilatateurs de NO ? Il n’y a pas de réponse possible en l’absence de groupe placebo. Par conséquent, le recours à la trinitrine semble aussi efficace que les estrogènes dans la prévention de la perte osseuse après ovariectomie, avec l’avantage d’avoir un effet stimulant ajouté sur les ostéoblastes et d’être beaucoup plus économique que les alternatives aux traitements estrogéniques (bisphosphonates, raloxifène). Cette impression favorable est à confirmer sur une plus grande série. J.L. Kuntz, CHU Hautepierre, Strasbourg
Nitroglycerin therapy is as efficacious as standard estrogen replacement therapy (Prémarin®) in prevention of oophorectomy-induced bone loss : a human pilot clinical study.
Wimalawansa SJ. l J Bone Miner Res 2000 ; 15 : 2240-4.
Rofécoxib : de la “vigor” anti-inflammatoire, mais doux pour l’intestin ! Il est maintenant démontré que les anti-inflammatoires bloquant sélectivement la COX-2 provoquent moins d’ulcères gastroduodénaux que les AINS classiques. La question posée par l’étude VIGOR est de savoir si un traitement par le rofécoxib (Vioxx) s’accompagne également d’une réduction des autres effets ou complications gastro-intestinaux. La population étudiée a été constituée de 8 076 patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, de plus de 50 ans (âge moyen d’environ 62 ans), qui, parmi d’autres critères d’exclusion, ne prenaient pas d’aspirine, ni d’autres antiagrégants plaquettaires ni d’anticoagulants. Les traitements comparés après randomisation et en double aveugle ont été le rofécoxib (Rof) à la dose de 50 mg/j (deux fois la dose maximale recommandée en France) et le naproxène (Nap) à la dose de 1 000 mg/j, et ce pendant un an. Le critère principal de comparaison a été la survenue d’événements gastroduodénaux, définis comme soit des ulcères confirmés, soit des perforations ou des occlusions, soit des saignements dus à de tels ulcères (hématémèse, méléna, ou test fécal de saignement occulte positif avec mise en évidence d’une lésion potentiellement responsable). Cent vingt et un de ces événements ont été diagnostiqués dans le groupe Nap, contre seulement 56 dans le groupe Rof (p < 0,001), correspondant à un risque relatif (RR) de 0,5 dans le groupe Rof. En ne considérant que les “complications” gastroduodénales, c’est-à-dire les perforations, les occlusions et les saignements importants, une réduction du nombre de ces événements était également observée dans le groupe Rof (16 contre 37, p = 0,005). L’analyse en sous-groupes a montré que la réduction des événements gastroduodénaux sous Rof était observée aussi bien chez les patients sans antécédent gastro-intestinal (RR = 0,5 ; IC95 = 0,3 à 0,7) que chez ceux avec un tel antécédent (RR = 0,4 ; IC95 = 0,4 à 0,8). Les autres effets secondaires des traitements sont apparus avec une fréquence correspondant à ce qui est connu avec ces produits, et qui ne différait pas entre les deux groupes, en particulier en termes de mortalité, de mortalité de cause cardiovasculaire, ou de survenue d’accidents vasculaires cérébraux ischémiques ; une exception cependant : le nombre d’infarctus du myocarde était moins important dans le groupe Nap (0,1 vs 0,4 % ; IC95 = 0,1 à 0,6 %). L’explication de cette différence paraît provenir du fait qu’en appliquant les critères de la FDA, 4 % des patients auraient dû bénéficier d’un traitement par aspirine ou d’une autre prophylaxie cardiovasculaire, et qu’en retirant de l’analyse ces 4 % de patients, il n’y a plus de différence significative entre les deux traitements en termes d’incidence d’infarctus du myocarde. Ceci suggère que ces patients à risque cardiovasculaire ont été en fait “protégés” dans le groupe Nap par des effets antiagrégants anti-COX-1-dépendants. Notons pour finir qu’il n’y a pas eu de différence observée sur les critères d’efficacité “anti-inflammatoire” de ces produits. Le rofécoxib est donc bien susceptible, même à la dose élevée de 50 mg/j et chez des patients de plus de 50 ans, de diminuer l’incidence de l’ensemble des événements gastroduodénaux, comparativement à un AINS “classique”, sans perte d’efficacité. De façon logique, compte tenu de son mécanisme d’action, il paraît dépourvu de tout effet de prophylaxie cardiovasculaire ischémique, incitant à ne pas oublier l’adjonction de ces traitements à chaque fois qu’ils paraissent nécessaires. P. Claudepierre, hôpital Henri-Mondor, Créteil
Comparison of upper gastrointestinal toxicity of rofecoxib and naproxen in patients with rheumatoid arthritis.
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