Dossier

Goutte et hyperuricémie

Mis en ligne le 04/02/2018

Auteurs : Thao Pham

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  • Chez les fils des patients goutteux, la prévalence de l'hyperuricémie et des dépôts asymptomatiques de cristaux d'acide urique est élevée.
  • L'association uricase pégylée + rapamycine encapsulée permet de réduire durablement l'uricémie
    en limitant la formation d'anticorps antimédicament.
  • Les traitements hypo-uricémiants pourraient améliorer la fonction endothéliale artérielle des patients goutteux.

Épidémiologie

Incidence de la goutte en fonction de l'uricémie à l'échelon individuel

L'hyperuricémie est le principal facteur de risque de développer une goutte. Cependant, la relation entre uricémie et goutte incidente est encore peu claire, l'évaluation du risque variant selon les différentes études publiées. Par exemple, l'incidence annuelle de la goutte chez l'homme en cas d'uricémie supérieure à 80 ­mg/­l varie de 18 à 33 pour 1 000 patients-­années en fonction des cohortes étudiées. L'objectif de ce travail était d'examiner le lien entre l'uricémie et l'incidence de la goutte. Les auteurs ont fait une recherche systématique dans la littérature de toutes les études longitudinales dans lesquelles les informations individuelles sur l'uricémie et la survenue de la goutte étaient disponibles (Dalbeth N, 2843).

À partir de 1 936 articles initialement sélectionnés sur PubMed, 4 cohortes ont été retenues : Athero­sclerosis Risk in Communities Study, Coronary Artery Risk Development in Young Adults Study, et les cohortes Original et Offspring de la Framingham Heart Study ; 23 articles ont été totalement détaillés pour finalement retenir ces 4 cohortes, incluant 18 899 individus initialement sans goutte. La durée moyenne de suivi était de 11,2 ans, soit un suivi total de 212 363 patients-années.

L'incidence cumulée de la goutte sur 15 ans était de 3,20 %, allant de 1,12 %, pour les individus dont l'uricémie initiale était inférieure à 60 mg/l, à 48,6 %, pour ceux dont l'uricémie initiale dépassait 100 mg/l (tableau).

Sans surprise, le risque était plus élevé chez les hommes que chez les femmes. Cependant, l'incidence des femmes se rapprochait nettement de celle des hommes quand l'uricémie initiale était supérieure à 90 mg/l (figure 1).

Ces données montrent le rôle majeur de l'hyper­uricémie dans la survenue de la goutte, avec un OR allant de 2,7 (IC95 : 2,0-3,6) à 64,0 (42,5-96,1) pour des uricémies entre 60 et 70 ­mg/­l et au-delà de 100 mg/­l, respectivement. On notera cependant que 50 % des patients ayant une uricémie supérieure à 100 mg/­l n'ont pas encore eu de crise de goutte après 15 ans de suivi. Le rôle de l'hyperuricémie est majeur, mais elle ne semble pas être le seul facteur responsable de l'incidence de la goutte.

Les fils de la goutte

Le caractère familial de la goutte et de l'hyper­uricémie est bien connu. En revanche, on connaît moins bien la prévalence des dépôts de cristaux d'acide urique chez des individus à haut risque génétique de goutte. L'équipe de Nottingham a envoyé à tous les patients goutteux qui avaient déjà participé à une étude dans le service un courrier comprenant un kit à poster à leurs fils expliquant l'objectif de cette nouvelle étude (­Abhishek A, 2847). Le recrutement s'est aussi fait auprès des patients goutteux suivis dans le service, ainsi que via Facebook et les journaux locaux. Les candidats ont été sélectionnés par un questionnaire téléphonique élaboré à partir des critères de Mexico de 2010. Les patients retenus ont ensuite été vus lors d'une visite unique comprenant la collecte des données démographiques, un examen clinique, un prélèvement sanguin et une échographie. Cette dernière était faite en insu du taux d'uricémie et recherchait le signe du double contour, des tophus et agrégats, des dépôts hyperéchogènes, un épanchement et un signal doppler aux métatarsophalangiennes (MTP), chevilles, 2e métacarpophalangienne, poignets et coudes. Plus de 1 400 parents ont été contactés ; 206 fils de goutteux étaient intéressés, et 131 ont été inclus dans l'étude. Leurs principales caractéristiques étaient les suivantes : âge moyen : 43,8 ans ; IMC : 27,1 kg/m2 ; consommation alcoolique : 78 %, avec une prise hebdomadaire moyenne de 10 unités ­d'alcool riche en purines ; hypertension, hyperlipidémie ou diabète : 14 % ; débit de filtration glomérulaire : 85 ml/mn ; uricémie : 64,1 mg/l ; uricémie supérieure à 60 mg/l : 64,1 % ; uricémie supérieure à 70 mg/l : 29 %. L'échographe a mis en évidence des dépôts de cristaux d'acide urique, ­c'est-à-dire un signe du double contour ou des ­agrégats intra-­articulaires, chez 29,8 % de ­l'ensemble de la population et chez 36,9 % des patients dont l'uricémie dépassait 60 mg/l. Étonnamment, ces dépôts étaient également présents chez 18,8 % des patients dont l'uricémie se situait entre 50 et 57 mg/­l et chez 21,4 % des patients de 20 à 30 ans. Les autres anomalies échographiques étaient elles aussi fréquentes, notamment l'épanchement articulaire, dans 58,8 % des cas, et les calcifications tendineuses, dans 21,4 % des cas.

Ainsi, les fils des patients goutteux ont une prévalence élevée d'hyperuricémie et de dépôts asymptomatiques de cristaux d'acide urique. Ces dépôts sont principalement situés dans la 1re MTP.

Traitements de la goutte et de l'hyperuricémie

L'association uricase pégylée + rapamycine encapsulée : un traitement prometteur

L'uricase, enzyme mammifère métabolisant l'acide urique, est un traitement efficace de l'hyper­uricémie. Sa forme pégylée, disponible en autorisation temporaire d'utilisation en France, est souvent associée à d'importantes réactions allergiques, probablement du fait de la formation d'anticorps antimédicament. Le ­SEL-212 est l'association d'une nouvelle uricase pégylée, la pegsiticase, à la rapamycine. La rapa­mycine encapsulée permettait de limiter la réaction immunitaire en augmentant la tolérance anti­génique. Une étude de phase I évaluant le ­SEL-212 a démontré la régulation des anticorps antimédicament et le contrôle persistant de ­l'uricémie pendant au moins 30 jours après une dose unique. Les ­objectifs de cette étude de phase II étaient d'évaluer l'effica­cité et la tolérance du ­SEL-212 (Sands E, 2091). Soixante patients atteints de goutte symptomatique (au moins 1 tophus, crise de goutte dans les 6 mois ou arthropathie ­goutteuse) et ayant une uricémie supérieure à 60 mg/l ont été inclus pour tester de la pegsiticase à 0,2 ou 0,4 mg/kg, soit seule, soit administrée avec de la rapamycine (0,05 ou 0,08 ou 0,10 ­mg/­kg). La rapamycine était perfusée tous les mois pendant les 3 mois précédant les 2 perfusions mensuelles de pegsiticase.

En l'absence de rapamycine, les perfusions de ­pegsiticase étaient associées à la production d'anti­corps antimédicament dans 100 % des cas et à une perte de l'efficacité thérapeutique avec réaugmentation de l'uricémie au bout de 2 à 3 semaines. En revanche, en présence de la rapamycine, l'effet hypo-uricémiant de la pegsiticase était maintenu plusieurs mois, et la production d'anticorps anti­médicament était faible. On a observé peu de réactions aux perfusions en cas d'association. Ces résultats encourageants doivent être confirmés par des études de phase III.

Amélioration de la fonction endothéliale artérielle sous hypo-uricémiant

Plusieurs études ont montré un lien entre goutte, augmentation du risque cardiovasculaire et mortalité. L'hyperuricémie est associée à une dysfonction endothéliale, dysfonction qui joue un rôle crucial dans la fonction cardiovasculaire et rénale. Le test de vasodilatation dépendante du flux sanguin (FMD [Flow-Mediated Dilation]) est l'évaluation non invasive la plus couramment utilisée de la fonction endothéliale vasculaire.

  • Un premier travail prospectif a évalué la FMD et les autres facteurs de risque cardiovasculaires chez 150 patients goutteux (Aranda EC, 2062). Leurs principales caractéristiques étaient les ­suivantes : sexe masculin : 97 % ; âge : 56 ans ; durée moyenne de la maladie : 10 ans ; tophus : 22,5 % ; anté­cédents familiaux : 42 % ; HTA : 47,3 % ; diabète : 4,6 % ; dyslipidémie : 56,7 % ; fumeur : 20,6 % ; IMC : 28 kg/m2, VS : 10 mm/h, CRP : 27 mg/l ; uricémie : 69 mg/l. Un patient avait un antécédent d'AVC ; 17 avaient des antécédents ischémiques (11 syndromes de menace, 6 infarctus du myocarde).
    La FMD était mesurée par échographie 2D haute résolution (figure 2). La valeur moyenne, chez les 147 patients évalués, était de 0,60 ± 0,52. L'analyse multivariée montre qu'il s'agit d'un facteur indépendant, seulement corrélé négativement à la vitamine D.
  • Une autre équipe a évalué l'effet sur la FMD d'un traitement par colchicine seule et par l'association colchicine + hypo-uricémiant (Igel T, 1144). Trente-quatre patients goutteux, répondant aux critères ACR, non traités, ont été inclus dans l'étude. La FMD était mesurée à l'inclusion, après 6-8 semaines de traitement par colchicine puis après 20 semaines de traitement par l'association colchicine + traitement hypo-uricémiant. Cette mesure a aussi été réalisée chez 64 sujets sains. Les caractéristiques des patients étaient les suivantes : sexe masculin : 100 % ; âge : 57,9 ans ; IMC : 30,3 kg/m2 ; fumeurs : 29,4 % ; tophus : 32,4 % ; HTA : 70,6 % ; coronaro­pathie : 20,6 % ; uricémie : 90,6 mg/l ; CRP : 4,4 mg/l ; VS : 14,5 mm. La FMD initiale était à 2,2 ± 0,5 chez les sujets goutteux, versus 3,6 ± 0,3 (p = 0,02). La figure 3 montre l'effet de la ­colchicine et des traitements hypo-uricémiants sur l'uricémie, la CRP et la FMD. On observe une ­tendance, non ­statistiquement significative, à l'amélioration de la FMD sous traitement hypo-uricémiant. La variation de la CRP et la variation de la FMD étaient fortement ­corrélées (r = 0,49). Ces données nécessitent d'être ­confirmées sur un plus grand échantillon, avec une analyse plus fine des différents facteurs pouvant influencer la FMD, mais elles pourraient être un argument pour un traitement de l'hyperuricémie asymptomatique. ■

FIGURES

Liens d'interêts

L’auteur déclare avoir des liens d’intérêts avec AbbVie, Biogen, BMS, Janssen, Lilly, Medac, MSD, Nordic, Novartis, Pfizer, Roche Chugai, Sandoz, Sanofi, UCB.

auteur
Pr Thao PHAM
Pr Thao PHAM

Médecin
Rhumatologie
Hôpital Sainte-Marguerite, CHU, Marseille
France
Contributions et liens d'intérêts

centre(s) d’intérêt
Rhumatologie
thématique(s)
Pathologies microcristallines
Mots-clés