Dossier

Polyarthrite rhumatoïde : aspects cliniques

Mis en ligne le 04/02/2018

Auteurs : Cécile Gaujoux-Viala

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  • La durée d'exposition compte plus que l'intensité du tabagisme dans le risque de développer une polyarthrite rhumatoide (PR).
  • Suspendre le méthotrexate 15 jours après la vaccination antigrippale améliore significativement la réponse vaccinale dans la PR, sans effet délétère sur l'activité.
  • Les différentes biothérapies et le tofacitinib présentent des taux similaires d'infections sévères. La corticothérapie (mais non les biomédicaments) augmente le risque d'infections sévères en post­opératoire : il faut donc limiter l'exposition aux corticoïdes en préopératoire !
  • La troponine ultrasensible est associée à la mortalité cardiovasculaire dans la PR indépendamment des facteurs de risque cardiovasculaire traditionnels et des caractéristiques de la PR.

Facteurs associés au développement d'une polyarthrite rhumatoïde

  • L'étude cas-témoin de la cohorte suédoise EIRA (3 655 patients atteints de polyarthrite rhumatoïde [PR] survenant pendant le suivi et 5 883 témoins appariés sur l'âge, le sexe, le lieu de résidence et l'origine familiale, les Scandinaves étant plus souvent porteurs d'un épitope partagé) s'est intéressée au lien entre le tabagisme et le développement d'une polyarthrite rhumatoïde ACPA+ et ACPA− (Alfredsson L, 124). Le tabagisme augmentait le risque de développer une PR, avec un OR de 1,9 (IC95 : 1,7-2,1) pour les PR ACPA+ et de 1,3 (IC95 : 1,2-1,5) pour les PR ACPA−. Il existait un effet cumulatif, avec un possible effet seuil de 2,5 paquets-années pour les PR ACPA+ et de 5 paquets-années pour les PR ACPA−. La durée d'exposition comptait plus que l'intensité du tabagisme. L'intérêt de la prévention et du sevrage tabagique dans le but de diminuer le risque de PR est donc plus que jamais avéré (figure 1).
  • Une autre étude s'est intéressée à la relation entre la dépression et le risque de développer une PR (Vallerand I, 121). En effet, les déprimés ont des concentrations de TNFα supérieures à celles des sujets contrôles. Il existe une relation entre la concentration de TNFα et les récepteurs sérotoninergiques cérébraux. Enfin, une possible augmentation du risque de rhumatisme psoriasique chez les déprimés a été décrite dans la littérature. L'étude a été menée à partir de la base de données de médecine générale anglaise THIN, avec les ­critères d'inclusion suivants : patients âgés de 10 à 90 ans, suivi d'au moins 1 an. La dépression et la PR étaient identifiées par des codages spécifiques. En tout, ont été suivis 403 932 sujets déprimés et 5 339 399 sujets non déprimés, avec un suivi médian de 6,7 ans. Les sujets déprimés étaient significativement plus souvent des femmes, obèses, fumeuses, avec plus de comorbidités et un recours plus fréquent aux antidépresseurs.
  • Le risque de développer une PR chez les déprimés et les non-déprimés a été analysé par modèle de Cox ajusté sur ces différents facteurs. Une augmentation significative de 39 % du risque de PR était observée en cas de dépression : HR ajusté = 1,39 (IC95 : 1,29-1,50). Les antidépresseurs étaient associés à un risque de PR significativement diminué. Il faut donc être vigilant chez les patients déprimés présentant des atteintes articulaires (figure 2).

PR et risque infectieux

  • Une vaccination antigrippale efficace est indispensable pour diminuer le risque d'infections sévères chez les patients traités par immuno­modulateurs. Cependant, il a été démontré que le méthotrexate (MTX) diminue la réponse vaccinale antigrippale. Un essai randomisé contrôlé a comparé 2 stratégies vaccinales antigrippales chez des patients atteints de PR traités par MTX : d'une part, le maintien du MTX, d'autre part, son arrêt pendant les 15 jours suivant la vaccination (figure 3) [Park JK, 827]. La bonne réponse vaccinale était définie par une multiplication par au moins 4 du titre vaccinal 4 semaines après la vaccination pour au moins 2 des 4 souches du vaccin. Elle était significativement plus élevée dans le groupe arrêt du MTX : 75,5 % contre 54,5 % dans le groupe maintien (p < 0,001). Concernant les poussées de PR au cours de la période postvaccinale, il n'y avait pas de différence significative, avec 5,1 % (n = 8) dans le groupe arrêt du MTX contre 10,6 % (n = 17) dans le groupe maintien du MTX. La poussée était définie par une augmentation du DAS28 > 1,2 ou > 0,6 en cas de DAS28 initial ≥ 3,2. Elle n'a nécessité un traitement que chez 4,5 % des patients dans le groupe arrêt du MTX contre 4,3 % dans le groupe maintien du MTX. Suspendre le MTX 15 jours après la vaccination antigrippale améliore donc significativement la réponse vaccinale dans la PR, sans effet délétère sur l'activité.
  • Plusieurs études se sont intéressées au risque infectieux des différents traitements de la PR. Une première étude a été réalisée à partir d'une banque de données nationale américaine (2001-2016) et a analysé le risque d'infection sévère (nécessitant des antibiotiques i.v. et/ou hospitalisation et/ou entraînant le décès) dans 3 groupes de traitements : traitement de fond synthétique conventionnel (csDMARD), anti-TNF et biothérapies non anti-TNF (Ozen G, 842). En tout, il y avait 11 623 PR incidentes : 2 737 sous csDMARD, 7 210 sous anti-TNF, 1 676 sous biothérapies non anti-TNF. Ont été retrouvées 694 infections sévères pour un suivi de 27 552 patients-années (tableau). Le risque d'infection sévère sous différents traitements a été modélisé par modèle de Cox avec ajustement sur l'âge, un niveau de revenu faible, les comorbidités, notamment le diabète et les atteintes pulmonaires, l'incapacité fonctionnelle, l'activité de la PR et l'expo­sition cumulée aux corticoïdes. Le risque d'infection sévère était significativement augmenté sous anti-TNF par rapport à celui sous csDMARD : HR ajusté de 1,33 (IC95 : 1,05-1,68 ; p = 0,019). Le risque d'infection sévère était significativement augmenté sous biomédicaments non anti-TNF compara­tivement à celui sous csDMARD : HR ajusté de 1,48 (IC95 : 1,02-2,16 ; p = 0,041). Il n'y avait pas de différence entre les anti-TNF et les biomédicaments non anti-TNF concernant le risque d'infection sévère : HR ajusté de 1,13 (IC95 : 0,85-1,5 ; p = 0,395).
  • Le risque d'infection sévère dépend donc des caractéristiques individuelles du patient, de la PR et des traitements (surtout la corticothérapie). Les anti-TNF et les biomédicaments non anti-TNF augmentent le risque d'infection sévère de 33 à 48 % par rapport aux csDMARD (sans différence significative entre les 2).
  • Une étude rétrospective à partir d'une base de données américaine des PR déjà traitées par MTX sur la période 2011-2014 (base de données ­MarketScan : 230 millions de patients depuis 1995) s'est intéressée au risque d'infection sévère, définies par une hospitalisation sous différents traitements (Amaral de Avila Machado M, 2785). Il y avait 4 groupes de traitement : csDMARD (n = 5 399) ; anti-TNF ± csDMARD (n = 13 367) ; biomédicaments non anti-TNF ± csDMARD (n = 2 902) ; tofacitinib ± csDMARD (n = 164). Un modèle de Cox du risque d'infection sévère (avec hospitalisation) a été utilisé. La catégorie de référence était les biomédicaments non anti-TNF. Il n'y avait pas de surrisque significatif d'infection sévère sous tofacitinib par rapport aux biomédicaments non anti-TNF (figure 4).
  • Une autre étude a porté sur le risque infectieux sous baricitinib. Ont été regroupées les données des essais de phase I, II, III  et d'extension du baricitinib (Winthrop K, 2787) : 3 492 patients atteints de PR avec un suivi moyen de 5,5 ans. Ont été retrouvées 45 infections opportunistes et d'intérêt : infection non tuberculeuse : 0,51/100 patients-années (n = 34) ; tuberculose : 0,15/100 patients-années (n = 10, dont 6 atteintes extrapulmonaires) ; zona : 4,3/100 patients-années (n = 212), avec 18 atteintes multimétamériques mais aucune atteinte viscérale. Les infections opportunistes étaient donc rares sous baricitinib ; une augmentation du risque de zona (sans atteinte viscérale) était observée, touchant majoritairement 1 ou 2 dermatomes adjacents, et un risque de tuberculose très faible (aucun cas dans les pays à faible prévalence).
  • D'autres études se sont plus spécifiquement intéressées au risque infectieux des biothérapies en cas de chirurgie prothétique. Une première étude rétrospective a été réalisée à partir d'une base de données américaine (Medicare, qui couvre plus de 90 % de la population américaine de 65 ans et plus et comporte également des adultes plus jeunes présentant certaines atteintes avec incapacité : PR, etc.) sur la période 2006-2014 (George M, 2755). Ont été inclus les patients atteints de PR ayant eu une prothèse de genou ou de hanche sous adalimumab, étanercept, infliximab, abatacept ou tocilizumab au maximum 8 semaines avant la chirurgie (et au moins 3 administrations dans l'année) ou sous rituximab pendant au maximum 16 semaines avant la chirurgie (au moins 2 perfusions l'année précédente). Le groupe de référence était les patients atteints de PR sous MTX pendant 8 semaines au plus avant la chirurgie et ayant déjà eu une biothérapie, mais plus de 6 mois avant la chirurgie. Ont été exclus les patients atteints d'une maladie inflammatoire chronique de l'intestin, de spondyloarthrite axiale, de rhumatisme psoriasique, de cancer et de VIH, ou présentant une infection préexistante, ou encore ayant nécessité une chirurgie d'urgence. Il y avait 2 critères d'évaluation : l'infection sévère, c'est-à-dire une infection avec hospitalisation dans les 30 jours suivant l'opération, et l'infection sur prothèse dans l'année qui suivait la pose. En tout, sur 8 694 prothèses de genou ou de hanche chez 7 831 patients atteints de PR, il y a eu 9,7 % d'infections sévères (urinaire, pulmonaire, de la peau ou des tissus mous) dans les 30 jours suivant la chirurgie, sans surrisque après ajustement sur un score de propension entre les différentes biothérapies et le MTX. Il y a eu 174 infections de prothèse, soit 2,6 % d'incidence cumulée sur 1 an, sans différence après ajustement entre les biothérapies. La corticothérapie augmentait significativement le risque d'infection sévère avec un effet-dose. Ce surrisque d'infection était présent même pour des doses ≤ 5 mg/j : une augmentation de 23 % du risque était observée. Le risque d'infection sévère était doublé en cas de dose de corticoïdes supérieure à 10 mg/j. La corticothérapie augmentait également significativement le risque d'infection de prothèse, avec un risque doublé en cas de dose supérieure à 10 mg/j. En conclusion, les différentes biothérapies présentaient des taux similaires d'infections sévères après une chirurgie ; la corticothérapie en augmentait le risque : il faut donc limiter l'exposition aux corticoïdes en préopératoire !
  • La même équipe s'est intéressée à l'influence sur le risque infectieux de la durée d'arrêt de l'abatacept avant une chirurgie prothétique (George M, 2786). À partir de la même base de données ont été retrouvés des patients atteints de PR sous ­abatacept i.v. totalisant 1 374 prothèses de genou ou de hanche : 40 % avaient arrêté l'abatacept moins de 4 semaines avant la chirurgie, 43 % l'avaient arrêté 4 à 8 semaines avant la chirurgie et 18 % l'avaient arrêté au moins 8 semaines avant la chirurgie. En tout, il y a eu 144 infections sévères (10,5 %) au cours des 30 jours suivant la chirurgie (urinaire, de la peau ou des tissus mou, pulmonaire). Il n'y avait pas de différence entre les diverses durées d'arrêt de l'abatacept. Il y a eu 32 infections de prothèse dans l'année qui a suivi l'opération, soit 2,6 % d'incidence cumulée sur 1 an, toujours sans différence entre les diverses durées d'arrêt de l'abatacept. La corticothérapie augmentait significativement le risque d'infection sévère, indépendamment de l'âge, du sexe, du niveau de revenu, de l'origine ethnique, de la durée d'arrêt de l'abatacept, du handicap, du score de comorbidité de Charlson, de la présence d'une maladie rénale chronique, de l'utilisation de MTX et du type de chirurgie. Il ne faut donc pas arrêter l'abatacept trop tôt pour ne pas majorer les corticoïdes en cas de poussée pré- ou postopératoire !

PR et risque cardiovasculaire

Deux études menées dans des populations différentes par des équipes également différentes se sont intéressées au lien entre troponine ultrasensible et risque d'événement cardiovasculaire dans la PR.

  • La première étude, PROTECT RA, a suivi 150 patients atteints de PR sans antécédent ni symptôme cardiovasculaire (Karpouzas G, 867). Ont été exclus les autres maladies auto-immunes, sauf la maladie de Gougerot-Sjögren secondaire, un cancer diagnostiqué depuis moins de 5 ans, les infections chroniques, l'insuffisance rénale, un poids supérieur à 147 kg. Les caractéristiques de la population de l'étude étaient les suivantes : âge moyen de 54 ans, 13 % d'hommes, 86 % FR+, 85 % ACPA+, 2/3 d'érosions, DAS28-CRP = 2,3, 1/3 des patients sous corticothérapie, 2/3 des patients exposés aux anti-TNF, 18 % atteints de diabète, 44 % d'hypertension artérielle, 9 % présentant des antécédents cardiovasculaires familiaux, 17 % une dyslipidémie, et l'IMC moyen était de 28 kg/m2. La troponine ultrasensible était détectable chez tous les patients. Elle était plus élevée chez les patients avec plaques coronaires déterminées par angioscanner coronarien. Plus le taux de troponine ultrasensible augmentait, plus les plaques étaient importantes et complexes. En tout sont survenus 11 événements cardiovasculaires pour 150 PR (6,1 %) sur un suivi de 60 ± 26 mois (1,5/100 patients-­années). La ­troponine ultrasensible à l'inclusion était plus élevée chez les patients avec événements cardiovasculaires au cours du suivi. Un seuil de troponine ultrasensible était retrouvé associé au risque d'événement cardiovasculaire : HR de 5,4 (IC95 : ­1,1-25,9 ; p < 0,037), avec ajustement sur l'âge, le sexe, l'hyper­tension artérielle, le diabète, la dyslipidémie, le tabagisme, l'IMC et la prednisone. La troponine ultrasensible ajoutée au modèle de Framingham permettait d'améliorer significativement la prédiction d'événement cardiovasculaire (figure 5).

En conclusion, la troponine ultrasensible était associée à la présence et à la complexité des plaques coronariennes chez des patients atteints de PR sans antécédent cardiovasculaire. La troponine ultra­sensible à l'inclusion était associée à la survenue d'événements cardiovasculaires indépendamment des facteurs de risque cardiovasculaire traditionnels.

  • La deuxième étude a été conduite dans la cohorte anglaise de polyarthrites débutantes (Norfolk Arthritis Register, 2000-2009) [Skeoch S, 868] : 1 022 polyarthrites débutantes ont été incluses (adultes à partir de 16 ans, avec au moins 2 articulations gonflées depuis au moins 1 mois). Les caractéristiques de la population de l'étude étaient les suivantes : âge moyen de 56 ans, 66 % de femmes, durée d'évolution de la PR : 10,6 mois, 50,5 % FR et/ou ACPA+, DAS28 moyen : 2,73, 3,9 % ­d'anté­cédents cardiovasculaires, 7 % de diabète, 20,8 % de fumeurs, 17,6 % avec hypertension artérielle. Pour les analyses statistiques, la troponine ultrasensible a été log-­transformée. Différents modèles statistiques comportant différentes variables d'ajustement ont été réalisés (âge et sexe, facteurs de risque cardiovasculaire, CRP, modèle complet = variables précédentes + ajustement sur l'âge, le sexe, la créatinine, les antécédents cardiovasculaires, le diabète, le HDL-cholestérol, l'hypertension artérielle, le DAS28, la CRP, le Health Assessment Questionnaire, la présence de FR et/ou d'ACPA, la durée des symptômes, l'année d'inclusion dans la cohorte). En tout, il y a eu 158 décès, dont 27 par accident cardiovasculaire pour un suivi médian de 11,2 ans, soit 11 237 patients-­années. La troponine ultra­sensible était significativement associée à une augmentation de la mortalité cardiovasculaire : HR de 1,83 (IC95 : 1,08-3,10) dans cette cohorte de polyarthrites débutantes. Dans la sous-population des patients répondant aux critères ACR-EULAR de PR (n = 628), il y a eu 14 décès par accident cardiovasculaire. La troponine ultrasensible était significativement associée à la mortalité cardiovasculaire, indépendamment des facteurs de risque cardiovasculaire traditionnels et des caractéristiques de la polyarthrite : HR = 2,25 (IC95 : 1,10-4,62). La mortalité cardiovasculaire était significativement augmentée chez les patients atteints de polyarthrite avec les taux les plus élevés de troponine ultra­sensible : HR ajusté = 5,42 (IC95 : 2,48-11,85) [figure 6].

La troponine ultrasensible pourrait être un nouveau facteur de risque de mortalité cardiovasculaire, indépendamment des facteurs de risque cardiovasculaire traditionnels et des caractéristiques de la polyarthrite.■


FIGURES

Liens d'interêts

L’auteur déclare avoir des liens d’intérêts avec AbbVie, BMS, Celgene, Janssen, Medac, MSD, Nordic Pharma, Novartis, Pfizer, Sanofi, Schering, Roche Chugai, UCB (invitations à des congrès, interventions ponctuelles, financement de recherche clinique [Pfizer]).

auteur
Pr Cécile GAUJOUX-VIALA
Pr Cécile GAUJOUX-VIALA

Médecin
Rhumatologie
Hôpital Carémeau, CHU, Nîmes
France
Contributions et liens d'intérêts

centre(s) d’intérêt
Rhumatologie
thématique(s)
Polyarthrite rhumatoïde
Mots-clés