Mise au point

Quelles sont les indications du rituximab en rhumatologie, en dehors de la polyarthrite rhumatoïde ?

Mis en ligne le 28/05/2018

Mis à jour le 01/06/2018

Auteurs : C. Houssais, V. Devauchelle-Pensec

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  • Le rituximab (RTX) ne bénéficie à ce jour d'autorisation de mise sur le marché que dans 2 pathologies auto-immunes : la polyarthrite rhumatoïde et les vascularites à ANCA.
  • La place du RTX dans le traitement des vascularites à ANCA est majeure lors de l'induction des formes sévères et dans le maintien de la rémission.
  • La néphrite lupique peut être une indication au traitement par RTX, mais, devant des études aux résultats contrastés, elle nécessite le recours à un avis d'experts.
  • Deux études contrôlées randomisées prospectives n'ont pas pu démontrer l'efficacité du RTX dans le syndrome de Gougerot-Sjögren, et son indication dans cette pathologie est donc limitée.


Le rituximab (RTX) est un anticorps monoclonal chimérique dirigé contre la protéine CD20 se situant à la surface des lymphocytes pré-B et B matures. Son rôle, lors de sa fixation sur le CD20, est d'entraîner la lyse lymphocytaire. Le RTX a aussi un effet sur les lymphocytes T (via la présentation d'antigènes), la production des cytokines pro-­inflammatoires et celle des autoanticorps (1).

Le RTX a été utilisé dans un premier temps en onco-hématologie, dans le cadre des lymphomes et hémopathies B, et ne bénéficie à ce jour d'autorisation de mise sur le marché (AMM) que dans 2 pathologies auto-immunes : la polyarthrite rhumatoïde (PR) [2] et les vascularites à anticorps dirigés contre le cytoplasme des polynucléaires neutrophiles (ANCA) [3]. Cependant, son efficacité a été décrite dans bien d'autres pathologies (1).

Les vascularites à ANCA

Les vascularites à ANCA regroupent la polyangéite avec granulomatose (GPA), la granulo­matose éosino­philique avec polyangéite (EGPA) et la poly­angéite microscopique (PAM).

Leur mécanisme physiopathologique se traduit par une inflammation au niveau des parois vasculaires, qui peut engendrer des complications potentiellement sévères, engageant le pronostic vital.

Durant de nombreuses années, le traitement de référence des vascularites à ANCA a été fondé sur la corticothérapie et les traitements cytotoxiques, qui permettaient un contrôle de la pathologie et l'induction de rémissions, excepté dans un certain nombre de cas où la maladie restait mal contrôlée, évoluant par poussées et nécessitant alors des traitements prolongés et agressifs. Des scores évaluant l'activité de la maladie ont été développés, notamment le score BVAS (Birmingham Vasculitis Activity Score), qui regroupe une liste d'items en lien avec les manifestations actives des vascularites. Ce score présente une certaine corrélation avec les décisions thérapeutiques, et une bonne valeur pronostique.

Depuis une dizaine d'années, des essais ouverts puis randomisés ont montré une efficacité du RTX, en particulier dans l'induction, mais également dans l'entretien de la rémission.

Le traitement d'induction

La polyangéite avec granulomatose et la polyangéite microscopique

Dans la littérature, de nombreux cas de GPA et de PAM réfractaires traités par RTX ont été rapportés. Ils proviennent principalement d'études ouvertes et de séries de cas. Ils ont décrit un taux de rémission de l'ordre de 80 %, avec un bon profil de tolérance et une épargne cortisonique, faisant alors du RTX une alternative possible au cyclophosphamide (CyPP) [4] qui a abouti à la réalisation de 2 essais contrôlés multicentriques :

  • l'essai européen RITUXVAS (5), dans lequel 44 patients présentant une vascularite à ANCA ont été randomisés en ouvert soit dans le bras RTX, soit dans le bras CyPP. Les résultats ont montré l'absence de différence significative (p = 0,68) entre les 2 bras après 12 mois concernant l'objectif primaire (taux de rémission avec BVAS = 0) ;
  • le grand essai multicentrique américain RAVE (3), dans lequel 197 patients ont été randomisés en aveugle dans le groupe RTX (à la dose de 375 ­mg/­m2/semaine pendant 4 semaines) ou dans le groupe CyPP (à la dose de 2 mg/kg/j). L'objectif primaire était le taux de rémission (BVAS = 0) sans corticoïde à 6 mois. Dans le groupe RTX, 64 % des patients ont atteint cet objectif, contre 53 % dans le groupe contrôle, remplissant ainsi le critère de non-­infériorité du RTX face au CyPP (p < 0,001). Cet essai a permis de démontrer également que le RTX est plus efficace que le CyPP dans l'obtention de la rémission chez les patients rechuteurs.

L'essai RAVE a donc permis, en 2013, l'obtention en Europe de l'AMM pour le RTX dans le traitement ­d'induction des vascularites à ANCA sévères et actives (GPA et PAM) [4].

Il est maintenant recommandé d'utiliser le RTX comme traitement de première intention, dans l'induction de la rémission des PAM associées à des facteurs de sévérité et des GPA systémiques ou réfractaires, avec une efficacité et une tolérance comparables à celles du CyPP. De plus, le RTX doit être prescrit en première ligne thérapeutique en cas de rechute après un traitement conventionnel bien conduit, ou en cas de contre-indications et/ou ­d'effets indésirables consécutifs au CyPP (6).

Deux schémas d'administration du RTX semblent avoir une efficacité comparable pour induire une rémission (ils n'ont cependant pas été formellement comparés) : 1 g de RTX à J1 et J15, ou 375 ­mg/­m2/­semaine pendant 4 semaines (4).

La granulomatose éosinophilique avec polyangéite

Dans cette pathologie, le traitement d'induction se fonde actuellement sur la corticothérapie et le CyPP, et sur l'azathioprine dans le cadre du traitement d'entretien. Seuls des cas cliniques et des séries rétrospectives ont montré pour l'instant des résultats en faveur de l'utilisation du RTX.

L'étude REOVAS (Clinical Trial : NCT02807103), étude prospective de phase III, randomisée multicentrique en double aveugle, évalue actuellement l'efficacité du RTX dans l'induction de la rémission des EGPA nouvellement diagnostiquées ou en rechute.

La prescription du RTX dans l'EGPA doit donc, pour l'instant, se limiter aux cas réfractaires et sévères, ou aux cas de contre-indications au traitement conventionnel (4), et faire l'objet d'avis d'experts (hors AMM).

Le traitement d'entretien

L'utilisation du RTX dans ce cadre repose principalement sur les données de l'étude MAINRITSAN (7), essai français ouvert contrôlé et randomisé, qui a évalué l'efficacité du RTX (500 mg à J1, J15, M6, M12 et M18) dans le maintien de la rémission, comparativement au traitement conventionnel par azathioprine, chez 115 patients atteints d'une vascularite (PAM ou GPA) à ANCA anti-PR3 en rémission après un traitement par CyPP. Les résultats ont mis en évidence une diminution significative du taux de rechute (BVAS > 0) après 28 mois dans le groupe RTX par rapport au groupe contrôle (p = 0,002), avec un bon profil de tolérance.

En conséquence, les recommandations internationales placent le RTX en traitement de première intention pour le maintien de la rémission des vascularites à ANCA (GPA et PAM).

Les modalités d'administration du RTX sont à l'étude dans plusieurs essais :

  • l'étude MAINRITSAN 2 (Clinical Trial : NCT01731561) compare un mode d'administration du RTX à la demande (500 mg) et le schéma standardisé, avec pour objectif primaire le nombre de rechutes après 18 mois ;
  • l'essai RITAZAREM (Clinical Trial : NCT01697267) cherche à démontrer l'intérêt d'une perfusion de 1 g de RTX tous les 4 mois, par rapport à un traitement par azathioprine per os pour maintenir la rémission obtenue par RTX chez 160 patients atteints de PAM ou de GPA ;
  • l'étude MAINRITSAN 3 (Clinical Trial : NCT02433522) évalue le bénéfice d'une prolongation du traitement par RTX pour prévenir le nombre de rechutes à long terme.

En l'état actuel de la littérature, le RTX apparaît comme un traitement d'entretien prometteur, dont la durée et le mode optimal d'administration (tous les 6 mois ou lors d'une rechute) sont encore en cours d'évaluation. De plus, le dosage des ANCA et des CD19 pour prédire la rechute reste controversé, et leur intérêt en matière d'adaptation thérapeutique fait encore l'objet d'études.

Ainsi, en 2018, la place du RTX dans le traitement des vascularites à ANCA est majeure, à la fois lors de l'induction des formes sévères et dans le maintien de la rémission.

Le lupus érythémateux disséminé

Un grand nombre d'études non contrôlées ont décrit l'intérêt du RTX, en association avec le traitement de référence, dans le lupus érythémateux disséminé (LED) réfractaire. Elles rapportent une efficacité concernant les atteintes rénales, hémato­logiques, articulaires et cutanées (8), ainsi que sur les événements thrombotiques en association avec le syndrome des antiphospholipides (1), avec un profil de tolérance satisfaisant et une certaine épargne cortisonique. Ces résultats encourageants sont constatés sur le plan tant biologique (dosage du complément, des anticorps anti-ADN) que clinique (score SLEDAI/BILAG). Le score BILAG (British Isles Lupus Assessment Group) évalue l'activité du LED et permet de détecter les poussées par le biais d'items regroupés en 9 domaines d'organes. La lettre “A” correspond au niveau d'activité le plus haut, la lettre “E” au niveau le plus faible dans chaque domaine. Ce score a été élaboré en intention de traiter, et chaque stade correspond à un palier thérapeutique.

Le RTX avait donc bénéficié en 2008 d'un protocole thérapeutique temporaire dans le cadre des LED réfractaires, mais celui-ci n'a pas été reconduit après les résultats négatifs de 2 grands essais randomisés (8) : les études EXPLORER et LUNAR.

Le lupus extrarénal

L'étude EXPLORER (9), essai de phase II/III, multicentrique, portant sur 257 patients atteints d'un LED extrarénal, d'activité modérée à sévère (au moins 1 BILAG A ou 2 BILAG B), randomisés en aveugle dans le groupe RTX (2 perfusions de 1 g) ou placebo, n'a pas démontré de différence significative concernant la réponse clinique majeure et mineure. Par conséquent, hors atteinte rénale, l'utilisation du RTX n'est pas recommandée chez les patients souffrant d'un LED de forme modérée et doit se limiter aux formes réfractaires et sévères après avis d'experts (hors AMM) [8].

Le lupus avec atteinte rénale

L'étude LUNAR (10), étude de phase III, en double aveugle, portant sur 144 patients atteints de LED avec néphrite lupique de stade III ou IV, randomisés dans le groupe traitement conventionnel ou le groupe RTX, n'a pas démontré de différence significative concernant la réponse rénale après 52 semaines.

L'étude RITUXILUP (11) a évalué l'efficacité d'un traitement par RTX, suivi par du mycophénolate mofétil en traitement d'entretien, chez des patients atteints de LN (classes III, IV et V) et a permis l'obtention d'une rémission complète ou partielle dans 90 % des cas à la 37e semaine.

Le RTX peut donc être envisagé hors AMM dans certaines formes de néphrite lupique réfractaire (en association ou en monothérapie), notamment dans le traitement d'induction des néphrites lupiques réfractaires de classe V (12).

L'étude randomisée multicentrique RING (Clinical trial : NCT01673295), actuellement en cours, évalue si l'adjonction de RTX au traitement conventionnel est plus efficace que ce dernier seul pour obtenir une rémission rénale complète dans les cas de néphrite lupique réfractaire, et elle influera sur l'avenir du RTX dans cette indication.

L'utilisation du RTX en association avec le bélimumab dans le LED fait l'objet d'essais en cours : études CALIBRATE (Clinical Trial : NCT02260934) et SYMBIoSe (Clinical Trial : NCT02284984).

Ainsi, en 2018, la place du RTX dans le lupus peut être envisagée uniquement dans les formes rénales, mais 3 essais sont encore en cours pour évaluer son intérêt dans les formes rénales et extrarénales.

Le syndrome de Gougerot-Sjögren

La production d'autoanticorps, la répartition anormale des sous-populations lymphocytaires B sanguines et dans les glandes salivaires où se forment les centres germinatifs, ainsi que les anomalies ­d'expression de la molécule BAFF sont des arguments forts concernant l'implication des lymphocytes B dans le syndrome de Gougerot-Sjögren.

Dans la littérature, de nombreuses études ouvertes, non contrôlées, portant sur un faible échantillon, suggèrent une efficacité du RTX dans le syndrome de Gougerot-Sjögren, notamment sur le flux salivaire non stimulé, la fatigue et l'infiltrat lymphocytaire, mais aussi dans les cas d'atteintes systémiques (hématologiques, pulmonaires, etc.) [1, 8]. Deux essais randomisés contrôlés en double aveugle, mais de faible population, ont renforcé cette idée (8). Cependant, 2 grands essais randomisés en double aveugle, multicentriques, n'ont pas démontré cette efficacité supposée :

  • l'étude française TEARS (13), regroupant 122 patients atteints d'un syndrome de Gougerot-­Sjögren, rando­misés dans le groupe RTX (perfusion de 1 g à J0 et J15) ou le groupe placebo, avait comme critère de jugement principal l'amélioration d'au moins 30 mm de 2 échelles visuelles ­analogiques (EVA) sur 4 entre S0 et S24. Elle n'a pas permis de mettre en évidence de différence significative sur le critère principal (p = 0,9), mais une amélioration concernant les scores de fatigue et du flux salivaire ;
  • l'étude anglaise TRACTISS (14), randomisant 133 patients atteints d'un syndrome de Gougerot-­Sjögren avec ­anti-Ro positif dans le groupe placebo ou dans le groupe RTX (1 g en perfusion à S0, S2, S24 et S26), avait comme objectif principal l'amélioration du score de fatigue et de sécheresse buccale d'au moins 30 %. Cet objectif n'a pas été atteint, et seule une différence significative a été mise en évidence sur le flux salivaire non stimulé (critère secondaire).

Actuellement, le RTX n'est donc pas un traitement de fond du syndrome de Gougerot-Sjögren. Son indication peut être envisagée au cas par cas, dans certaines atteintes systémiques spécifiques telles que les vascularites cryoglobulinémiques (15).

Néanmoins, les données physiopathologiques, ainsi que les premiers résultats des études ouvertes ou randomisées de faible taille, encouragent à poursuivre les recherches sur l'inhibition du ­lymphocyte B dans le syndrome de Gougerot-Sjögren. C'est pourquoi d'autres essais sont en cours, avec des thérapeutiques ciblant, par exemple, la molécule BAFF.

La sclérodermie systémique

Les lymphocytes B jouent un rôle clé dans le processus fibrotique du fait de la production de cytokines pro-inflammatoires, et leur déplétion apparaît donc comme une alternative thérapeutique intéressante.

Dans la littérature, on trouve de nombreuses études non contrôlées et séries de cas, dont une étude rétrospective cas-témoins (16), qui décrivent l'effica­cité du RTX avec une amélioration significative de l'atteinte cutanée et pulmonaire, et avec un bon profil de tolérance (1).

Plus récemment, une étude présentée au congrès national de la Société française de rhumatologie a évalué l'efficacité et la tolérance du RTX chez 248 patients sclérodermiques de la cohorte EUSTAR (17) présentant des formes sévères. Le critère de jugement principal était l'évolution cutanée (score de Rodnan), pulmonaire (capacité vitale forcée [CVF] et capacité de diffusion du monoxyde de carbone [DLCO]), et articulaire (nombre d'articulations douloureuses [NAD] et d'articulations gonflées [NAG]). Les résultats ont montré un profil de tolérance acceptable : 29 % d'effets indésirables, dont 9 % graves, et une efficacité clinique : diminution significative des atteintes cutanées dans 40 % des cas, amélioration de la DLCO et de la CVF chez respectivement 16 % et 24 % des patients, et une diminution significative du NAD et du NAG (p < 0,0001). Les données d'utilisation du RTX dans la pratique courante paraissent donc encourageantes, mais ces résultats sont à modérer en raison du nombre important de syndromes de chevauchement (27 %).

Devant des études hétérogènes, avec des résultats parfois contradictoires, et l'absence de données émanant d'études prospectives randomisées et contrôlées (8), le RTX ne figure pas dans le Protocole national de diagnostic et de soins de 2008 de la scléro­dermie systémique ni dans les recommandations EULAR 2017 (18), et sa prescription hors AMM doit faire l'objet d'avis d'experts dans les cas réfractaires aux traitements conventionnels. Ainsi, en 2018, le RTX n'est pas un traitement de la sclérodermie et ne pourrait être envisagé que de manière très exceptionnelle dans certaines atteintes pulmonaires.

Les myopathies inflammatoires

Des études en ouvert, des études de phase II, des données de registres et des méta-analyses (19) suggèrent l'efficacité du RTX dans différentes formes de myopathies inflammatoires incluant la dermato­myosite, la polymyosite et le syndrome des anti­synthétases. Cependant, aucune étude de phase II ou de phase III n'a à ce jour permis de démontrer l'effica­cité du RTX dans ces indications avec un critère de jugement principal et d'évaluation contre placebo.

Il n'existe qu'un seul essai randomisé concernant les polymyosites, les dermatomyosites et les dermato­myosites juvéniles réfractaires. Celui-ci n'a pas mis en évidence de différence significative, concernant le critère de jugement principal (délai pour obtenir une rémission), entre les 2 groupes (RTX précoce ou tardif). Cependant, il a permis de montrer une réponse clinique de plus de 80 % après traitement par RTX avec une certaine épargne cortisonique (20).

Une étude plus récente, au “design” similaire, a été publiée par la même équipe, avec comme critère de jugement principal l'amélioration de l'atteinte cutanée en lien avec la dermatomyosite. Cette étude a mis en évidence une amélioration significative de l'atteinte cutanée chez l'ensemble des patients ayant reçu le traitement par RTX, sans différence significative entre le groupe RTX précoce et le groupe RTX tardif (21).

Parallèlement, plusieurs marqueurs cliniques et biologiques ont été identifiés comme des facteurs potentiellement prédictifs de la réponse au RTX dans les myopathies inflammatoires, parmi lesquels la présence d'autoanticorps spécifiques, principalement ceux du syndrome des anti­synthétases (en premier lieu les anti-JO1 [22]) et les ­anti-Mi associés aux dermatomyosites. Ces données sont susceptibles d'aider à la sélection des patients dans le cadre de futurs essais thérapeutiques dont ­l'objectif sera de démontrer formellement l'intérêt du RTX dans cette pathologie.

Dans le cas particulier des myopathies nécrosantes auto-immunes, seules des séries de cas suggèrent l'effica­cité du RTX, en particulier dans la sous-­population de patients présentant des anticorps anti-SRP.

Ainsi, en 2018, la place du RTX dans les myopathies inflammatoires doit être limitée aux patients réfractaires au traitement conventionnel, après avis ­d'experts, dans le cadre d'une prescription hors AMM.

Les arthrites juvéniles idiopathiques

Par analogie avec la PR, le traitement par RTX dans l'arthrite juvénile idiopathique se présentait comme une option prometteuse. Seule une étude prospective ouverte, incluant essentiellement des arthrites juvéniles idiopathiques de forme systémique (maladie de Still) réfractaires traitées par RTX, a montré une efficacité modeste sur l'activité de la maladie et les signes systémiques, et a permis la diminution de la dose d'équivalent de prednisone par jour (23). Le RTX n'est donc pas un traitement utilisé actuellement dans l'arthrite juvénile idiopathique et doit faire la preuve formelle de son efficacité au travers d'études randomisées contrôlées. Ainsi, en 2018, l'utilisation du RTX dans le traitement de l'arthrite juvénile idiopathique est très rare et fondée sur une seule étude de faible envergure. Son utilisation pourrait être envisagée au cas par cas dans des formes polyarticulaires (proches de la PR de l'adulte), sévères et réfractaires (24).

La cryoglobulinémie

Les cryoglobulinémies de type I dues à des maladies hématologiques, telles que le myélome multiple, la maladie de Waldenström ou les processus lymphoprolifératifs (leucémie et lymphome non hodgkinien diffus à grandes cellules B) doivent faire l'objet d'un traitement par chimiothérapie intégrant le RTX, en fonction des cas.

Dans le cas d'une cryoglobulinémie mixte (types II et III), consécutive à une infection par le virus de l'hépatite C, le traitement vise l'éradication du virus. Le RTX peut être utilisé en première ligne, en association aux antiviraux (interféron α pégylé + ribavirine) en cas d'atteinte sévère associée, comme la glomérulonéphrite rapidement progressive, ou en cas d'échec ou de rechute après traitement antiviral seul (25). En cas d'atteinte consécutive à une connectivite, le RTX peut être utilisé en fonction du protocole de la maladie auto-immune impliquée. En effet, des études ont démontré l'efficacité du RTX en monothérapie dans la prise en charge de la vascularite cryoglobulinémique sévère (26). En se fondant sur des études rétrospectives, le RTX est devenu, par exemple, une option thérapeutique importante, dans les cas de manifestations systémiques du syndrome de Gougerot-Sjögren associées à une cryoglobulinémie, même si sa supériorité sur les autres immunosuppresseurs n'a pas été démontrée (15).

Ainsi, en 2018, la place du RTX peut être envisagée dans les cryoglobulinémies de type 1. Elle l'est également systématiquement dans les vascularites cryoglobulinémiques de type 2, en particulier celles associées aux connectivites, après avis d'experts, dans le cadre d'une prescription hors AMM.

Conclusion

Le RTX a des indications clairement définies dans le cadre de la PR et de l'onco-­hématologie. Il a permis des progrès majeurs dans la prise en charge des vascularites à ANCA, lors de l'induction mais aussi de la phase d'entretien, dans laquelle des études sont en cours afin d'affiner son utilisation. Deux études contrôlées randomisées prospectives n'ont pas pu démontrer son efficacité dans le syndrome de Gougerot-Sjögren, et s'agissant du lupus, seule l'atteinte rénale sévère peut être une indication au traitement par RTX. Cependant, dans ces 2 pathologies, les voies ciblant le lymphocyte B présentent des perspectives intéressantes, et des études sont en cours pour évaluer l'efficacité du RTX en association à d'autres molécules inhibitrices de cette voie. Des études complémentaires seraient donc nécessaires pour spécifier la place du RTX dans l'arsenal thérapeutique. La plupart de ses utilisations demeurent pour l'instant hors AMM et reposent sur des avis d'experts.■

Références

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Liens d'interêts

C. Houssais déclare ne pas avoir de liens d’intérêts.

V. Devauchelle-Pensec déclare avoir des liens d’intérêts avec Roche Chugai (subventions de recherche : TENOR en 2014, SEMAPHORE en 2016, PHRC en 2016) ; UCB et Celgene (boards internationaux) ; UCB, Roche, Novartis (boards nationaux) ; BMS, UCB, Pfizer, AbbVie, MSD (interventions ponctuelles).

auteurs
Pr Valérie DEVAUCHELLE-PENSEC

Médecin, Rhumatologie, Service de rhumatologie, centre de compétences de rhumatologie pédiatrique, CHU, Brest, France

Contributions et liens d’intérêts
centre(s) d’intérêt
Rhumatologie,
Pharmacologie
thématique(s)
Maladies auto-immunes et vascularites
Mots-clés